Preferovaná počáteční léčba anémie chronických onemocnění onemocnění ledvin (CKD) je použití látek stimulujících erytropoézu (ESA). Mezi ESA dostupné ve Spojených státech patří epoetin alfa a darbepoetin alfa (Aranesp).

Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) radí klinickým lékařům, aby zvážili zahájení léčby pomocí ESA u pacientů s CKD když je hladina hemoglobinu nižší než 10 g / dl, ale nedefinuje, jak hluboko pod 10 g / dl by byla vhodná prahová hodnota pro zahájení léčby ESA u jednotlivého pacienta. Onemocnění ledvin: Pokyny ke zlepšení globálních výsledků (KDOGI) navrhují, aby se rozhodnutí, zda zahájit léčbu ESA u pacientů s CKD nezávislých na dialýze s koncentrací hemoglobinu < 10,0 g / dL, zakládat na následujících :

• Míra poklesu koncentrace hemoglobinu
• Předchozí reakce na terapii železem
• Riziko potřeby transfuze
• Rizika spojená s terapií ESA
• Přítomnost příznaků způsobených anémií

Aby bylo možné vyhodnotit reakci na léčbu ESA, doporučují pokyny KDIGO během počáteční fáze měření hemoglobinu alespoň jednou za měsíc. Během udržovací fáze se doporučuje měření nejméně každé 3 měsíce u pacientů s nedialyzovanými pacienty s CKD a nejméně jednou za měsíc u pacientů s CKD 5D.

U pacientů s CKD léčených pomocí ESA může zvýšení hladiny hemoglobinu na normální úroveň zhoršit kardiovaskulární výsledky. Optimální úroveň korekce hemoglobinu při léčbě ESA u pacientů s anémií CKD byla řešena ve dvou významných studiích publikovaných v roce 2006: studie Kardiovaskulární riziko snížení včasné anemické léčby epoetinem beta (CREATE) a Korekce hemoglobinu a výsledky při renální nedostatečnosti (CHOIR) studie. Oba poskytly důkazy proti úplné korekci koncentrace hemoglobinu (tj. Alespoň na 13 g / dl).

Na základě studií CREATE a CHOIR v březnu 2007 FDA přidal upozornění na černou krabičku na označení epoetinu alfa a darbepoetinu alfa, aby zdůraznil, že použití těchto ESA může zvýšit riziko závažných kardiovaskulárních příhod a úmrtí, pokud jsou dávkovány k dosažení cílového hemoglobinu vyššího než 12 g / dL. V listopadu 2007 FDA uvedl, že „ESA by se měly používat k udržení hladiny hemoglobinu mezi 10 g / dl až 12 g / dl. Udržování vyšších hladin hemoglobinu u pacientů s chronickým selháním ledvin zvyšuje riziko úmrtí a závažných kardiovaskulárních reakcí, jako je jako mrtvice, infarkt nebo srdeční selhání. “

V roce 2011 FDA opustila koncept cílového rozmezí pro hladinu hemoglobinu v léčbě ESA. Místo toho doporučila FDA použít nejnižší dávku ESA dostatečnou ke snížení potřeby transfuzí červených krvinek u každého pacienta a případně upravit dávku.

Pokyny KDIGO z roku 2012 doporučují, aby hladina hemoglobinu u dospělých pacientů s CKD obecně nebyla udržována nad 11,5 g / dL; někteří pacienti mohou mít zlepšení kvality života při koncentracích hemoglobinu nad 11,5 g / dL (115 g / l) a budou připraveni přijmout rizika, ale hemoglobin by neměl překročit 13 g / dL. Tyto cíle jsou spojeny s nižší úmrtností a méně častým výskytem hospitalizací.

U pediatrických pacientů s CKD léčených ESA doporučují pokyny KDIGO koncentraci hemoglobinu v rozmezí 11,0 až 12,0 g / dL. Komentář k doporučením National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) k doporučením však doporučuje rozmezí 11-13 g / dL, aby se předešlo nutnosti opakovaných úprav dávkování.

Post-hoc analýza studie CHOIR ukázala, že vysoký cíl hemoglobinu může být spojen s vyšším rizikem progrese CKD, což je zjevně zvýšeno současným kouřením. Pokus o snížení kardiovaskulárních příhod pomocí terapie Aranesp® (TREAT) vyústil ve dvě zprávy, které vzbudily obavy ohledně použití strategií zaměřených na cíl při léčbě anémie chronického onemocnění ledvin. První zpráva, provedená u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, CKD a středně těžkou anémií, naznačila zvýšené riziko cévní mozkové příhody a žádné snížení rizika úmrtí nebo kardiovaskulárních nebo renálních příhod u darbepoetinu alfa.

Druhá zpráva uvádí, že když byly dávky darbepoetinu alfa zvýšeny tak, aby byly splněny cílové hladiny hemoglobinu u pacientů se špatnou počáteční hematopoetickou odpovědí, vzrostlo následné riziko úmrtí nebo kardiovaskulárních příhod. (Viz Kardiovaskulární onemocnění v části Komplikace anémie chronických nemocí a CKD.)

Systematický přehled a metaanalýza publikovaná v roce 2016 zjistila, že léčba anémie metodou ESA k dosažení vyšších cílů hemoglobinu nevedla k významným rozdílům v kvalitě života související se zdravím pacienti s CKD.

Prospektivní randomizovaná kontrolovaná otevřená studie NEPHRODIAB2 srovnávající účinek dvou hladin hemoglobinu, která byla provedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a CKD ve stadiu 3-4, zjistila, že zvyšování hemoglobin na normální rozmezí (13-14 g / dl) při léčbě ESA byl bezpečný, ale významně nezpomalil pokles funkce ledvin a zvýšené náklady na léčbu.

Methoxypolyethylenglykol-epoetin beta (Mircera) je beta generace pegylovaného epoetinu (PEG-EPO) třetí generace v rámci nové kategorie kontinuálního aktivátoru receptoru erytropoetinu (CERA) který byl schválen FDA v roce 2007 pro léčbu anémie CKD. Ve studiích fáze 3 byl methoxypolyethylenglykol-epoetin beta podáván každé 2 nebo 4 týdny, přičemž oba režimy dosahovaly cílů hemoglobinu. Nevýhody tohoto přípravku zahrnují obavy z možnosti čisté aplázie červených krvinek (PRCA). V roce 2009 FDA dále potvrdila soudní zákaz z roku 2008 proti uvádění methoxypolyethylenglykol-epoetinu beta ze strany Roche z důvodu porušení několika patentů společnosti Amgen.

V MIRcerA CLinical Důkazy o přežití ledvin u pacientů s CKD s anémií (MIRACLE-CKD), multicentrická prospektivní observační studie u 2851 japonských pacientů nezávislých na dialýze léčených CERA, výsledek ledvin byl lepší u pacientů, kteří dosáhli koncentrace hemoglobinu ≥ 11 g / dL do 12. týdne léčby. Míra přežití ledvin u pacientů ve skupině ≥ 11 g / dL byla 51,47%, významně vyšší než 37,57% ve skupině < 11 g / dL (P < 0,0001).

Peginesatid (Hematid) je pegylovaný, peptidový ESA (také nazývaný mimetikum erytropoetinu), který se váže na erytropoetinový receptor, čímž aktivuje intracelulární signální dráhy. Tento lék byl schválen ve Spojených státech v březnu 2012 pro léčbu anémie CKD, ale byl vysazen v únoru 2013 po postmarketingových zprávách o závažné přecitlivělosti, včetně úmrtí.

U příjemců transplantovaných ledvin zjistila korekce anémie a progrese selhání ledvin u pacientů po transplantaci, že korekce hodnot hemoglobinu na 13 g / dL nebo vyšší snižuje progresi chronické aloštěpové nefropatie . Nebylo zaznamenáno žádné zvýšení kardiovaskulárních příhod.

Po studiích použití ESA při anémii CKD a FDA následovala změna v klinické praxi. V letech 2006 až 2015 byla u pacientů s CKD v USA stále méně pravděpodobné, že budou léčeni pomocí ESA, a byla u nich vyšší pravděpodobnost nitrožilního doplňování železa a transfuzí krve.

Nežádoucí účinky ESA

Dlouhodobá léčba ESA byla spojena se zvýšeným systémovým krevním tlakem a výskytem záchvatů; hypertenze byla dokumentována jako častý vedlejší účinek intravenózního použití ESA. Z tohoto důvodu by měl být u pacientů užívajících tyto látky vždy pečlivě sledován krevní tlak. Předpokládá se, že postulovaný mechanismus je nerovnováha mezi endotelinem a proendotelinem, která vede k hyperreaktivitě na účinky norepinefrinu (vazokonstrikce) a hyporeaktivitě na účinky oxidu dusnatého (vazodilatace).

Zprávy o neutralizaci „anti-epoetinových protilátek“ byly spojeny s neobvyklým výskytem PRCA v evropských kohortách, ale toto zjištění bylo přičítáno rozdílu v imunogenicitě ESA uváděných na trh mezi USA a Evropou.

Odpor ESA

Pracovní definicí odporu ESA je požadavek na více než 150 jednotek / kg ESA nejméně 3krát týdně nebo refraktornost náhlé odezvy na předchozí stabilní udržovací dávka, takže hladiny hemoglobinu klesnou pod cílové hladiny.

Nejběžnější příčinou rezistence vůči ESA je nedostatek železa. Proto je nezbytně nutné, aby zásoby železa byly během léčby ESA přiměřené. Druhou nejčastější příčinou rezistence na ESA je chronická infekce / zánětlivý stav a tato rezistence se připisuje zánětlivým cytokinům (např. IL-1).

Další méně časté příčiny rezistence vůči ESA zahrnuje hyperparatyreózu (mechanismus se zdá být spojen s fibrózou kostní dřeně) a také těžkou podvýživu.

Role železa

Jak již bylo uvedeno výše je nedostatek železa nejčastější identifikovatelnou příčinou rezistence ESA. 2 nejdůležitější testy k posouzení nedostatku železa jsou saturace transferinu (TSAT) a feritin v séru.

Význam těchto testů spočívá ve skutečnosti, že diagnóza anémie z nedostatku železa není skutečně přímá, protože možné etiologie zahrnují jak nedostatečné zásoby železa (absolutní nedostatek železa), tak nedostatečné uvolňování uloženého železa retikuloendoteliálními tkáněmi, takže je k dispozici příliš málo železa pro erytropoézu (funkční nedostatek železa).

Anémie CKD má tendenci primárně zahrnovat funkční nedostatek železa. Toto je tradičně charakterizováno TSAT méně než 20% a hladinou feritinu méně než 100 ng / ml; existují však důkazy, že tyto mezní hodnoty nemusí být citlivé k detekci nedostatku železa. Ve studii Stancu et al u 100 pacientů s CKD (stadia 3–5) tyto indexy identifikovaly 17% pacientů s nedostatkem železa, ale barvení železa v kostní dřeni ukázalo, že 48% mělo nedostatek železa. Proto by měla být léčba železem zvažována u pacientů s CKD, jejichž TSAT je ≤30%, protože terapie železem má potenciál zvýšit koncentraci hemoglobinu nebo umožnit snížení dávky ESA.

Lékaři si také musí být vědomi toho, že ačkoliv má nízká hladina feritinu vysokou specificitu pro absolutní nedostatek železa, feritin je reaktant v akutní fázi, který může být zvýšen ve stavech chronické infekce nebo zánět. Zvýšený feritin proto nemusí nutně znamenat přiměřenost nebo přetížení zásob železa. Pokyny KDIGO doporučují u pacientů s CKD s TSAT ≤ 30% pokus o replikaci železa, pokud je sérový feritin ≤ 500 ng / ml. Současné pokyny doporučují nepoužívat železné produkty, pokud je feritin 500 ng / ml nebo vyšší.

V současné době se vyvíjejí různé nové potenciální markery stavu železa a probíhají experimenty identifikovat všechny složky, které se mohou podílet na mobilizaci železa v těle. Jedním z těchto markerů je endogenní antimikrobiální peptid, hepcidin. Možná ústřední role hepcidinu v patogenezi anémie chronických onemocnění byla předmětem řady publikací.

Existují některé novější látky, které mají velký příslib v léčbě anémie u chronických onemocnění nebo CKD. Některé z nich byly schváleny FDA, zatímco jiné procházejí klinickými zkouškami.

V lednu 2015 schválila FDA pyrofosforečnan železitý (Triferic), substituční léčba rozpustným železem, který se přidává do roztoku hemodialyzátu. Schválení bylo založeno na studii PRIME, která prokázala, že rozpustný pyrofosforečnan železitý šetří ESA. Pacienti (n = 103) byli randomizováni k léčbě pyrofosforečnanem železitým v dialyzátu nebo standardním dialyzátu. Vědci zjistili, že pyrofosforečnan železitý byl schopen udržovat hemoglobin a nezvyšovat feritin, zatímco ve srovnání s běžným dialyzátem významně snížil použití ESA o 37,1%.

Triferic je dialyzát určený k podávání s tekutým hydrogenuhličitanem. Triferic AVNU (pyrofosforečnan železitý) je určen k přímé intravenózní (IV) infuzi. V březnu 2020 schválila FDA tuto IV formulaci pro náhradu železa k udržení hemoglobinu u dospělých s CKD závislou na hemodialýze (HDD-CKD).

Účinnost pyrofosforečnanu železitého u pacientů s HDD -CKD byla stanovena ve dvou randomizovaných, slepých, placebem kontrolovaných klinických studiích (CRUISE 1 a 2). V obou studiích byla koncentrace hemoglobinu udržována od výchozí hodnoty do konce léčby ve skupině s FPC, ale ve skupině s placebem se snížila o 0,4 g / dl. Léčba placebem vedla k významně většímu průměrnému snížení obsahu hemoglobinu retikulocytů oproti výchozí hodnotě (0,9 pg oproti -0,4 pg), sérového feritinu (-133,1 ug / l versus -69,7 ug / l) než při léčbě FPC.

U pacientů s CKD, kteří vyžadují suplementaci železem, se obecně doporučuje i.v. železo, protože i.v. železo trvale dosahuje vyšších hodnot TSAT a feritinu než orální železo. Mezi příklady IV náhradních terapií železa patří:

• komplex železa a dextranu (Dexferrum, INFeD)
• železo sacharóza (Venofer)
• železitá karboxymaltóza (Injectafer)
• glukonát železitý (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

Vznikající alternativy k ESA

Alternativou k podávání exogenních ESA je použití látek stimulujících produkci endogenního erytropoetinu v ledvinných a nerenálních tkáních. Jedna třída vyvíjených vyšetřovacích látek pracuje na stabilizaci hypoxií indukovatelného faktoru (HIF) inhibicí enzymů prolylhydroxylázy (PH). HIF je klíčovým regulátorem exprese erytropoetických genů, absorpce železa, energetického metabolismu, pH a angiogeneze; jak jeho název napovídá, HIF je indukován hypoxií.

Inhibitory HIF-PH zlepšují mobilizaci železa do kostní dřeně a indukují podstatně nižší, ale konzistentnější hladiny erytropoetinu v krvi než ESA.Rovněž podporují produkci erythroferronu erytroblasty, což snižuje interferenci hepcidinu, což umožňuje větší využití železa. Výhodou těchto látek je také to, že se podávají orálně.

V současné době se vyvíjejí čtyři inhibitory HIF-PH: roxadustat, vadadustat, daprodustat a molidustat. Všichni vstoupili do zkoušek fáze III. Studie fáze II zjistila, že roxadustat byl dobře snášen a účinný při udržování cílových hladin hemoglobinu u pacientů s CKD na peritoneální dialýze, a to jak u těch, kteří byli dříve léčeni ESA, tak u pacientů, kteří již žádnou předchozí léčbu ESA neměli. Ve studii fáze 2a vadadustat zvýšil hladiny hemoglobinu a zlepšil biomarkery mobilizace a využití železa u pacientů s anémií sekundárně po 3. nebo 4. stupni CKD. Ve fázi 3 probíhají studie s vadadustatem u nedialyzovaných pacientů.

V roce 2019 byly vydány 4 fáze DIALOGUE 1,2 & 4 pokusy s molidustatem. DIALOG 1 a 2 ukázal, že po dobu 16 týdnů došlo ke zvýšení hemoglobinu u pacientů, kteří dostávali molidustat, ve srovnání s těmi, kteří dostávali darbepoetin nebo placebo. Dialog 4 nevykazoval významné zlepšení oproti epoetinu, ale kohorta byla malá a hladiny hemoglobinu byly udržovány v rámci cílů léčby. Další studie fáze 3 jsou plánovány s většími kohortami.

Perorální přípravky obsahující železo

Perorální přípravky obsahující železo mohou být také užitečné při léčbě anémie s nedostatkem železa u pacientů s CKD, kteří nejsou na dialýze. Síran železnatý je levný, ale jsou k dispozici také jiné produkty železa orálně (např. Karbonylové železo, citrát železitý). Citrát železitý je orální fosfátové pojivo pro kontrolu sérových hladin fosforu u pacientů s CKD na dialýze. Je také schválen FDA pro dospělé s anémií z nedostatku železa, kteří mají CKD a nejsou na dialýze.