Le traitement initial préféré pour l’anémie chronique la maladie rénale (MRC) est l’utilisation d’agents stimulant l’érythropoïèse (ASE). Les ASE disponibles aux États-Unis comprennent l’époétine alfa et la darbepoetin alfa (Aranesp).

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis conseille aux cliniciens d’envisager de commencer un traitement ESA pour les patients atteints d’IRC. lorsque le taux d’hémoglobine est inférieur à 10 g / dL, mais ne définit pas jusqu’à quel point en dessous de 10 g / dL serait un seuil approprié pour initier un traitement ESA chez un patient individuel. Maladie rénale: les lignes directrices pour l’amélioration des résultats globaux (KDOGI) suggèrent de baser la décision d’instaurer ou non un traitement par ESA chez les patients atteints d’IRC non dialysés avec une concentration d’hémoglobine < 10,0 g / dL sur les éléments suivants :

• Taux de baisse de la concentration d’hémoglobine
• Réponse préalable au traitement par le fer
• Risque de nécessiter une transfusion
• Risques liés au traitement ASE
• Présence de symptômes attribuables à l’anémie

Pour évaluer la réponse au traitement ESA, les directives de KDIGO recommandent de mesurer l’hémoglobine au moins une fois par mois pendant la phase d’initiation. Pendant la phase d’entretien, la mesure est recommandée au moins tous les 3 mois chez les patients atteints d’IRC non dialysés et au moins une fois par mois chez les patients atteints d’IRC 5D.

Chez les patients atteints d’IRC qui reçoivent un traitement par ESA, l’élévation des taux d’hémoglobine à la normale peut aggraver les résultats cardiovasculaires. Le niveau optimal de correction de l’hémoglobine avec un traitement par ESA chez les patients souffrant d’anémie de l’IRC a été abordé dans deux essais marquants publiés en 2006: l’étude de réduction du risque cardiovasculaire par traitement précoce de l’anémie avec l’époétine bêta (CREATE) et la correction de l’hémoglobine et des résultats de l’insuffisance rénale (CHOIR) étude. Les deux ont fourni des preuves contre une correction complète de la concentration d’hémoglobine (c’est-à-dire à au moins 13 g / dL).

À la suite des études CREATE et CHOIR, en mars 2007, la FDA a ajouté une boîte noire d’avertissement à l’étiquetage de l’époétine alfa et de la darbépoétine alfa pour souligner que l’utilisation de ces ASE peut augmenter le risque d’événements cardiovasculaires graves et de décès lorsqu’ils sont dosés pour atteindre un taux d’hémoglobine cible supérieur à 12 g / dL. En novembre 2007, la FDA a déclaré que «les ASE devraient être utilisés pour maintenir un taux d’hémoglobine entre 10 g / dL et 12 g / dL. Le maintien de taux d’hémoglobine plus élevés chez les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique augmente le risque de décès et de réactions cardiovasculaires graves telles que comme accident vasculaire cérébral, crise cardiaque ou insuffisance cardiaque.  »

En 2011, la FDA a abandonné le concept d’une plage cible pour le niveau d’hémoglobine dans le traitement ESA. Au lieu de cela, la FDA a recommandé d’utiliser la dose la plus faible d’ESA suffisante pour réduire le besoin de transfusions de globules rouges pour chaque patient et d’ajuster la dose le cas échéant.

Les directives KDIGO 2012 recommandent qu’en général, le taux d’hémoglobine chez les patients adultes atteints d’IRC ne soit pas maintenu au-dessus de 11,5 g / dL; certains patients peuvent avoir une amélioration de la qualité de vie à des concentrations d’hémoglobine supérieures à 11,5 g / dL (115 g / l) et seront prêts à accepter les risques, mais l’hémoglobine ne doit pas dépasser 13 g / dL. Ces objectifs sont associés à une mortalité plus faible et à des taux d’hospitalisation moins fréquents.

Chez les patients pédiatriques atteints d’IRC recevant un traitement ESA, les recommandations KDIGO suggèrent une concentration d’hémoglobine comprise entre 11,0 et 12,0 g / dL. Cependant, les commentaires de la National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) sur les lignes directrices recommandent une plage de 11 à 13 g / dL, afin d’éviter la nécessité d’ajuster plusieurs doses.

Une analyse post-hoc de l’étude CHOIR a montré qu’une cible d’hémoglobine élevée peut être associée à un risque plus élevé de progression de l’IRC, qui est apparemment augmenté par le tabagisme concomitant. L’essai visant à réduire les événements cardiovasculaires avec la thérapie Aranesp® (TREAT) a donné lieu à deux rapports soulevant des inquiétudes quant à l’utilisation de stratégies ciblées dans la gestion de l’anémie de l’insuffisance rénale chronique. Le rapport initial, réalisé chez des patients atteints de diabète de type 2, d’IRC et d’anémie modérée, a indiqué un risque accru d’accident vasculaire cérébral et aucune réduction du risque de décès ou d’événement cardiovasculaire ou rénal avec la darbepoetin alfa.

Le deuxième rapport a noté que lorsque les doses de darbepoetin alfa étaient augmentées pour atteindre les taux d’hémoglobine cibles chez les patients ayant une mauvaise réponse hématopoïétique initiale, le risque ultérieur de décès ou d’événements cardiovasculaires augmentait. (Voir Maladie cardiovasculaire sous Complications de l’anémie des maladies chroniques et de l’IRC.)

Une revue systématique et une méta-analyse publiées en 2016 ont révélé que le traitement de l’anémie par l’ESA pour obtenir des objectifs d’hémoglobine plus élevés n’entraînait pas de différences importantes dans la qualité de vie liée à la santé patients atteints d’IRC.

L’essai prospectif randomisé contrôlé randomisé en ouvert NEPHRODIAB2 comparant l’effet de deux taux d’hémoglobine, qui a été mené chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de stade 3-4 CKD, a constaté que l’augmentation l’hémoglobine à la plage normale (13-14 g / dL) avec le traitement ASE était sûr mais n’a pas significativement ralenti le déclin de la fonction rénale et augmenté le coût du traitement.

Le méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta (Mircera) est une époétine pégylée (PEG-EPO) beta de troisième génération dans la nouvelle catégorie d’activateur continu des récepteurs de l’érythropoïétine (CERA) qui a été approuvé par la FDA en 2007 pour le traitement de l’anémie de l’IRC. Dans les essais de phase 3, du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta a été administré toutes les 2 ou 4 semaines, les deux schémas atteignant les objectifs d’hémoglobine. Les inconvénients de cet agent comprennent des inquiétudes quant à la possibilité d’une aplasie pure des globules rouges (PRCA). En outre, en 2009, la FDA a confirmé une injonction de 2008 contre la commercialisation du méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta par Roche en raison de la violation de plusieurs brevets Amgen.

Dans la clinique MIRcerA Étude MIRACLE-CKD, étude observationnelle prospective multicentrique menée auprès de 2851 patients japonais non dialysés traités par CERA, les résultats rénaux étaient supérieurs chez les patients ayant atteint une concentration d’hémoglobine ≥ 11 g / dL à la semaine 12 de traitement. Le taux de survie rénale chez les patients du groupe ≥ 11 g / dL était de 51,47%, significativement plus élevé que le taux de 37,57% dans le groupe < 11 g / dL (P < 0,0001).

Le peginesatide (hématide) est un ESA peptidique pégylé (également appelé mimétique de l’érythropoïétine) qui se lie au récepteur de l’érythropoïétine, activant ainsi les voies de signalisation intracellulaires. Cet agent a été approuvé aux États-Unis en mars 2012 pour le traitement de l’anémie de l’IRC, mais a été arrêté en février 2013 suite à des rapports post-commercialisation d’hypersensibilité sévère, y compris des décès.

Chez les receveurs d’une transplantation rénale, la correction de l’anémie et la progression de l’insuffisance rénale chez les patients transplantés a révélé que la correction des valeurs d’hémoglobine à 13 g / dL ou plus réduit la progression de la néphropathie allogreffe chronique . Aucune augmentation des événements cardiovasculaires n’a été notée.

Les études sur l’utilisation de l’ESA dans l’anémie de l’IRC et les actions de la FDA ont été suivies d’un changement dans la pratique clinique. Entre 2006 et 2015, les patients atteints d’IRC aux États-Unis étaient de moins en moins susceptibles d’être traités par ASE et plus susceptibles de recevoir une supplémentation en fer par voie intraveineuse et des transfusions sanguines.

Effets indésirables des ASE

Le traitement à long terme par les ASE a été associé à une augmentation de la pression artérielle systémique et à la survenue de convulsions; l’hypertension a été documentée comme étant un effet secondaire courant de l’utilisation intraveineuse des ASE. Pour cette raison, la pression artérielle doit toujours être étroitement surveillée chez les patients recevant de tels agents. On pense que le mécanisme postulé est un déséquilibre entre l’endothéline et la proendothéline qui conduit à une hyperréactivité aux effets de la norépinéphrine (vasoconstriction) et une hyporéactivité aux effets de l’oxyde nitrique (vasodilatation).

Des rapports faisant état d’anticorps neutralisants «anti-époétine» ont été liés à la survenue inhabituelle de PRCA dans les cohortes européennes, mais ce résultat a été attribué à la différence d’immunogénicité des ASE commercialisés entre les États-Unis et l’Europe.

Résistance ESA

La définition de travail de la résistance ESA est l’exigence de plus de 150 unités / kg d’ESA au moins 3 fois par semaine ou la réfractarité de la réponse soudaine à une stabilité précédente dose d’entretien, de sorte que les taux d’hémoglobine tombent en dessous des niveaux cibles.

La cause la plus fréquente de résistance à l’ESA est la carence en fer. Par conséquent, il est impératif que les réserves de fer soient adéquates pendant le traitement ESA. La deuxième cause la plus courante de résistance à l’ESA est une infection chronique / un état inflammatoire, et une telle résistance est attribuée aux cytokines inflammatoires (par exemple, IL-1).

Autres causes moins fréquentes de la résistance à l’ESA comprennent l’hyperparathyroïdie (le mécanisme semble être lié à la fibrose médullaire), ainsi que la malnutrition sévère.

Rôle du fer

Comme indiqué ci-dessus, la carence en fer est la cause identifiable la plus courante de résistance à l’ESA. Les 2 tests les plus importants à commander pour évaluer la carence en fer sont la saturation en transferrine (TSAT) et la ferritine sérique.

L’importance de ces tests réside dans le fait que le diagnostic de l’anémie ferriprive n’est pas vraiment simple, car les étiologies possibles incluent à la fois des réserves de fer insuffisantes (carence en fer absolue) et libération insuffisante de fer stocké par les tissus réticulo-endothéliaux, de sorte que trop peu de fer est disponible pour l’érythropoïèse (carence en fer fonctionnelle).

L’anémie de l’IRC a tendance à impliquer principalement une carence fonctionnelle en fer. Traditionnellement, cela se caractérise par un TSAT inférieur à 20% et un taux de ferritine inférieur à 100 ng / mL; cependant, il est prouvé que ces seuils peuvent ne pas être sensibles pour détecter une carence en fer. Dans une étude de Stancu et al chez 100 patients atteints d’IRC (stades 3 à 5), ces indices ont identifié 17% des patients comme carencés en fer, mais une coloration en fer de la moelle osseuse a montré que 48% étaient déficients en fer. Par conséquent, un traitement par le fer doit être envisagé chez les patients atteints d’IRC dont le TSAT est ≤ 30%, car le traitement par le fer peut augmenter la concentration d’hémoglobine ou permettre une diminution de la dose d’ESA.

Les cliniciens doivent également être conscients que même si un faible taux de ferritine a une forte spécificité pour une carence en fer absolue, la ferritine est un réactif de phase aiguë qui peut être élevé dans les états d’infection chronique ou inflammation. Par conséquent, une ferritine élevée n’implique pas nécessairement une adéquation ou une surcharge de la réserve de fer. Les lignes directrices de KDIGO recommandent un essai de réplétion en fer si la ferritine sérique est ≤ 500 ng / ml, chez les patients atteints d’IRC avec un TSAT ≤ 30%. Les directives actuelles recommandent de ne pas utiliser de produits à base de fer lorsque la ferritine est de 500 ng / mL ou plus.

À l’heure actuelle, divers nouveaux marqueurs potentiels de l’état du fer sont en cours de développement et des expériences sont en cours pour identifier chaque composant qui peut être impliqué dans la mobilisation du fer dans tout le corps. L’un de ces marqueurs est un peptide antimicrobien endogène, l’hepcidine. Le rôle central éventuel de l’hepcidine dans la pathogenèse de l’anémie des maladies chroniques a fait l’objet de nombreuses publications.

Il existe de nouveaux agents très prometteurs dans le traitement de l’anémie dans les maladies chroniques ou CKD. Certains d’entre eux ont été approuvés par la FDA, tandis que d’autres sont en cours d’essais cliniques.

En janvier 2015, la FDA a approuvé le pyrophosphate ferrique (Triferic), une thérapie de remplacement du fer soluble, qui est ajouté à la solution d’hémodialysat. L’approbation était basée sur l’étude PRIME qui a montré que le pyrophosphate ferrique soluble était épargnant l’ESA. Les patients (n = 103) ont été randomisés pour recevoir du pyrophosphate ferrique en dialysat ou dialysat standard. Les chercheurs ont découvert que le pyrophosphate ferrique était capable de maintenir l’hémoglobine et de ne pas augmenter la ferritine, tout en réduisant de manière significative l’utilisation des ASE de 37,1% par rapport au dialysat ordinaire.

Triferic est un dialysat conçu pour être administré avec du bicarbonate liquide. Triferic AVNU (citrate de pyrophosphate ferrique) est conçu pour une perfusion intraveineuse directe (IV). En mars 2020, la FDA a approuvé cette formulation IV pour le remplacement du fer afin de maintenir l’hémoglobine chez les adultes atteints d’IRC hémodialysée (HDD-CKD).

Efficacité du pyrophosphate ferrique chez les patients atteints de HDD -CKD a été établi dans deux essais cliniques randomisés, en simple aveugle, contrôlés par placebo (CRUISE 1 et 2). Dans les deux essais, la concentration d’hémoglobine a été maintenue de l’inclusion à la fin du traitement dans le groupe FPC mais a diminué de 0,4 g / dL dans le groupe placebo. Le traitement par placebo a entraîné des diminutions moyennes significativement plus importantes par rapport aux valeurs initiales de la teneur en hémoglobine des réticulocytes (0,9 pg contre -0,4 pg), de la ferritine sérique (-133,1 µg / L contre -69,7 µg / L) que le traitement FPC.

Pour les patients atteints d’IRC qui nécessitent une supplémentation en fer, le fer IV est généralement recommandé, car le fer IV atteint systématiquement des valeurs de TSAT et de ferritine plus élevées que le fer oral. Voici des exemples de thérapies de remplacement du fer par voie intraveineuse:

• Complexe de fer dextrane (Dexferrum, INFeD)
• Fer-saccharose (Venofer)
• Carboxymaltose ferrique (injecteur)
• Gluconate ferrique (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

Alternatives émergentes aux ASE

Une alternative à l’administration d’ESE exogènes est l’utilisation d’agents qui stimulent la production endogène d’érythropoïétine dans les tissus rénaux et non rénaux. Une classe d’agents expérimentaux en cours de développement vise à stabiliser le facteur inductible par l’hypoxie (HIF) en inhibant les enzymes prolyl hydroxylase (PH). HIF est un régulateur clé de l’expression des gènes érythropoïétiques, de l’absorption du fer, du métabolisme énergétique, du pH et de l’angiogenèse; comme son nom l’indique, le HIF est induit par l’hypoxie.

Les inhibiteurs de HIF-PH améliorent la mobilisation du fer vers la moelle osseuse et induisent des niveaux d’érythropoïétine sanguine considérablement plus faibles mais plus cohérents que les ASE.Ils favorisent également la production d’érythroferrone par les érythroblastes, ce qui réduit l’interférence de l’hepcidine, permettant une plus grande utilisation du fer. De plus, ces agents ont l’avantage d’être administrés par voie orale.

Quatre inhibiteurs de HIF-PH sont actuellement en cours de développement: le roxadustat, le vadadustat, le daprodustat et le molidustat. Tous sont entrés dans des essais de phase III. Un essai de phase II a montré que le roxadustat était bien toléré et efficace pour maintenir les taux d’hémoglobine cibles chez les patients atteints d’IRC sous dialyse péritonéale, à la fois ceux qui avaient été précédemment traités avec un ASE et ceux qui n’avaient pas de traitement antérieur à l’ASE. Dans un essai de phase 2a, le vadadustat a augmenté les taux d’hémoglobine et amélioré les biomarqueurs de la mobilisation et de l’utilisation du fer chez les patients atteints d’anémie secondaire au stade 3 ou 4 de l’IRC. Des essais de phase 3 sur le vadadustat chez des patients non dialysés sont en cours.

En 2019, la phase 2 DIALOGUE 1,2 & 4 essais de molidustat a été publiée. DIALOGUE 1 et 2 ont montré que sur une période de 16 semaines, l’hémoglobine augmentait chez les patients ayant reçu du molidustat par rapport à ceux ayant reçu de la darbepoetin ou un placebo. DIALOGUE 4 n’a pas montré d’amélioration significative par rapport à l’époétine, mais la cohorte était petite et les taux d’hémoglobine ont été maintenus dans les objectifs du traitement. D’autres essais de phase 3 sont prévus avec des cohortes plus importantes.

Produits de fer oraux

Les produits de fer oraux peuvent également être utiles pour la gestion de l’anémie ferriprive chez les patients atteints d’IRC qui ne sont pas sous dialyse. Le sulfate ferreux est peu coûteux, mais d’autres produits de fer par voie orale sont également disponibles (par exemple, fer carbonyle, citrate ferrique). Le citrate ferrique est un liant phosphate oral pour le contrôle des taux sériques de phosphore chez les patients atteints de MRC sous dialyse. Il a également été approuvé par la FDA pour les adultes souffrant d’anémie ferriprive qui souffrent d’IRC et ne sont pas sous dialyse.