高血圧症は非常に蔓延している疾患であり、主要な関連疾患があります。心血管（CV）の罹患率と死亡率のリスク。高血圧症の患者の大多数は、ガイドライン推奨の血圧（BP）目標を達成および維持するために、複数の降圧薬を必要とします。個々の危険因子と併存疾患に基づいて各患者に最も適切な併用療法を特定することは、リスク管理にとって重要です。補完的な作用機序を持つ2つ以上の降圧薬を含む単一ピルの組み合わせ（SPC）がますます利用可能になっています。これらは、治療計画の簡素化、より便利な薬剤投与、医療費の削減など、潜在的な利点を提供します。メタアナリシスからの証拠は、対応する遊離薬物の組み合わせと比較して降圧SPCの使用が、薬物療法の順守率が大幅に高く、BPの改善と副作用の点で潜在的な利点があることを示しています。 2剤SPCにおけるアンジオテンシンII受容体遮断薬（ARB）とカルシウムチャネル遮断薬（CCB）の大規模な遡及的データベース研究でも、対応するフリーピルARB / CCBレジメンと比較してより高いレベルのアドヒアランスが示されています。治療順守は高血圧などの慢性疾患にとって重要な問題であり、順守の改善により、CVの低下や腎の罹患率/死亡率など、より良い長期的な臨床転帰が期待されます。このレビューでは、2剤SPCを使用した併用療法の薬剤の選択と、高血圧および腎機能障害のある患者に特定の併用療法を使用する理由を検討します。

なぜ早期の併用療法を検討する必要があるのですか？

世界的なガイドラインでは、少数の患者のみがBPの目標を達成および維持することを示す証拠があるため、単剤療法では制御されない可能性が高い高血圧の第一選択治療オプションとして併用療法を推奨しています（例：目標BPより20/10 mmHg上）。単剤療法について。最近のヨーロッパのガイドラインの再評価でも、アドヒアランスを改善するためにSPCを優先的に使用することが推奨されました。

高血圧症の患者に早期併用療法を使用する必要がある理由はいくつかあります（表1）。単剤療法による有効性の欠如、より優れたBP制御、および単剤療法治療に関連する副作用の軽減を含みます。さらに、腎疾患などの併存疾患を伴う高血圧患者は、血圧低下に関連するもの以外に、複数の降圧薬の追加効果の恩恵を受ける可能性があります。

併用療法に適した薬剤クラスは何ですか？

主に2剤の降圧SPCの範囲が利用可能です。併用療法に適した薬剤クラスは、ARBやアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、CCB、利尿薬などのレニン-アンジオテンシン系（RAS）を対象とし、選択は追加のCV危険因子や併存疾患などの個々の患者因子に依存します。たとえば、糖尿病と高正常血圧または顕性高血圧の患者では、腎障害のリスクが高くなるため、RASブロッカーとの併用療法が好ましい。これらの薬剤は腎症の発症と進行に対して優れた保護効果をもたらすからである。腎疾患の患者では、降圧療法は、血清クレアチニン、尿中アルブミン：クレアチニン比、微量アルブミン尿、タンパク尿など、腎（およびCV）リスクのマーカーの範囲をターゲットにすることを目的とし、通常はRAS遮断によって、末期腎疾患（ESRD）およびCVイベントへの進行を遅らせる。特に微量アルブミン尿症は、世界的なCVリスクのマーカーであり、高血圧症の患者に非常によく見られます。いくつかの見解では、RAS遮断薬を含む併用療法も推奨されています。 American Society of Hypertensionは、利尿薬またはCCBのいずれかと組み合わせたRAS遮断薬を好み、利便性が他のすべての考慮事項よりも重要な場合は、個別の薬剤ではなくSPCを好むことを示しました。さらに、国際黒人高血圧学会（IHSB）は、目標目標を15 / 10mmHg上回るBP >の患者に、RASブロッカーと利尿薬またはCCBの組み合わせを推奨しています。IHSBガイダンスは、困難な臨床転帰に対する優位性のために、必要に応じて（浮腫および/または体液量過剰状態がない場合）利尿薬よりもCCBとの併用を推奨することにまで及びます。

RASのCVおよび腎保護効果のため阻害剤、二重RAS遮断、すなわちACE阻害剤、ARBの組み合わせ、および直接腎阻害剤（DRI）の組み合わせが現在調査中です。しかし、高リスク患者における二重RAS遮断の研究は、さまざまな結果を提供しており、現在の証拠は、したがって、この治療アプローチをサポートしていません。

ARBを含むSPCは、ACE阻害剤を含むSPCよりも好ましい場合があります。 ARBは、ブラジキニンの分解を阻害するACE阻害薬よりも優れた忍容性を示し、乾性咳嗽や血管浮腫などの副作用を引き起こします。いくつかの研究は、ARBによる治療がACE阻害薬と比較して咳と血管浮腫の発生率が有意に低いことに関連していることを示しています。さらに、ARB（特にテルミサルタン）は、ACE阻害薬に不耐性の患者でも十分に許容されます。それらの優れた忍容性のために、ARBはACE阻害剤よりも高い付着率と関連している可能性があります。イタリアの大規模な患者コホートでは、最初の単一降圧薬治療の中止率は、ACE阻害薬と比較してARBの方が低かった（ハザード比、0.92; 95％信頼区間、0.90-0.94）。

チアジドとCCBのBP低下効果を高めることに加えて、RAS阻害薬を追加すると、チアジド単剤療法とCCB誘発性末梢浮腫の好ましくない代謝副作用を軽減するのに役立つ可能性があります。ジヒドロピリジンカルシウム拮抗薬で発生する可能性が最も高いCCB誘発性末梢浮腫は、毛細血管圧と血流の増加によって引き起こされ、透過性と体液過剰濾過の増加につながり、毛細血管後の拡張とRASによって誘発される静水圧の正常化によって抑制されるようです。ブロッカー。 CCB誘発性浮腫の減弱は、ACE阻害薬で見られるほど大きくはないかもしれませんが、ARBは、ACE阻害薬よりも優れた忍容性を提供することに加えて、優れた忍容性のため、RAS阻害薬の好ましい選択である可能性があります。

、臨床試験では、ARB、特にテルミサルタンが、早朝だけでなく、24時間、朝、昼間、夜間にACE阻害薬よりも優れたBP低下をもたらすことも示されています。

高脂血症は、高血圧患者によく見られるもう1つの症状です。臨床データは、ARBが脂質代謝に影響を及ぼさないため、高脂血症の患者に安全に使用できることを示しており、幅広い患者集団に対する併用療法での選択をサポートしています。安全性に関連して、ある分析では、ARBが肺がんの適度なリスクと関連している可能性があることが示唆されました。しかし、現在のデータのより完全な分析はこの声明に反論しています。

最後に、糖尿病患者におけるARBの使用を支持する豊富なデータがあり、この薬物クラスを併用治療に選択する理由を追加しています。腎機能障害のある糖尿病患者。 ARBとACE阻害薬は、微量アルブミン尿を伴うII型糖尿病（T2DM）の患者では同等と見なされます。ただし、タンパク尿および/または腎不全を伴う2型糖尿病患者では、ランダム化比較試験でARBがこれらの患者の腎症の進行を遅らせることが示されているため、ARBが推奨されます。さらに、臨床データは、ARBがリスクのある患者の糖尿病の発症を遅らせ、したがってリスクの高い患者のCVイベントを予防する可能性があることを示唆しています。

考慮すべき他のRAS遮断薬は、直接レニン阻害剤であるアリスキレンです。 CCBまたは利尿剤を含むアリスキレンを含むSPCも利用できます。データは、DRIと従来のRAS阻害剤が同様のレベルの血圧コントロールを発揮することを示唆しています。ただし、ACE阻害薬やARBとは異なり、アリスキレンがCVおよび腎転帰に及ぼす影響に関するデータは現在非常に限られています。 2型糖尿病における2型糖尿病のALiskiren試験carDio-renalEndpoints（ALTITUDE）研究は、T2DM患者のCVrおよび腎イベントの減少におけるアリスキレンの有効性を評価することを目的としましたが、有効性の欠如および副作用の増加などのために早期に中止されました。致命的ではない脳卒中、腎合併症、高カリウム血症、低血圧など。進行中の研究は、うまくいけば、これらの切望されているデータを提供するでしょう。現在、この患者集団でのDRIの使用を支持する証拠はほとんどないため、このレビューではこれ以上検討しません。

ARBベースの組み合わせの好ましいパートナーは何ですか、またテルミサルタンが好ましい理由ARBの選択？

ヨーロッパで現在利用可能なARBベースのSPCのほとんどは、ARBをチアジド系利尿薬であるヒドロクロロチアジド（HCTZ）、またはCCBであるアムロジピンと組み合わせています（表2）。多くの臨床試験で、単剤療法と比較して、ARB / HCTZの組み合わせおよびARB / CCBの組み合わせの優れた降圧効果が実証されています。

現在、高血圧症用に販売されているARBは、アジルサルタン、カンデサルタンの8つです。 、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン。それらの分子の違いのために、これらの薬剤は、それらの薬物動態学的および薬力学的特性にかなりの変動を示し、これらは臨床的有効性に影響を与える可能性が高い。これらの違いは、親油性、分布容積、バイオアベイラビリティ、生体内変化、血漿半減期、受容体親和性、滞留時間、および排泄に関連しています。他のARBと比較したテルミサルタンの長期にわたる降圧効果は、この薬剤が約24時間の最長の血漿排出半減期（表3）、およびAT1受容体に対する最高の親和性を有するためである可能性があります。 ARBの中で最も親油性であるテルミサルタンは、分布容積が最も大きく、組織/臓器への浸透を促進します（表3）。さらに、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマの部分アゴニストとして、テルミサルタンは、高血圧だけでなく、インスリン抵抗性および耐糖能障害の患者に利点を提供する可能性があります。テルミサルタンのこれらのユニークな特徴は、長期的なBP制御やCV保護など、多くの臨床的利点に現れます。その結果、テルミサルタンはゴールドスタンダード治療として特定され、好ましいARB治療オプションとして推奨されています。さらに、テルミサルタンは、CVと腎予防の最適化における2型糖尿病患者の重要な治療選択肢として認識されています。これらの承認により、テルミサルタンが併用療法で推奨されるARBの選択肢として指定されています。

いくつかの研究により、特に早朝の24時間のBP低下効果に関して、他のARBと比較してテルミサルタンの優位性が実証されています。滑らかさ指数を使用していくつかの薬剤の24時間降圧効果を評価した場合、テルミサルタン80 mgは、ARBのロサルタンとバルサルタンおよびACE阻害薬のラミプリルよりも有意に高い滑らかさ指数を示し、アムロジピンと同等でした。テルミサルタンは、単独で、またはHCTZまたはアムロジピンと組み合わせて使用すると、血圧を効果的に低下させます。テルミサルタン/ HCTZは、本態性高血圧症の患者において、投与間隔の最後の6時間の血圧低下効果を含む24時間の自由行動下血圧の点でロサルタン/ HCTZよりも優れていることを示しています。高血圧を伴う肥満/過体重II型糖尿病患者に関するMicardis®の研究（SMOOTH®）では、テルミサルタン/ HCTZは、バルサルタン/と比較して、24時間の投与間隔全体および過去6時間の平均自由行動下血圧の大幅な低下を示しました。 HCTZ。 2つの大規模なプラセボ対照試験で、テルミサルタン/ HCTZは、ステージ1および2の高血圧症の患者において、バルサルタン/ HCTZに対する降圧薬の優位性も示しました。

腎機能障害のある患者では、テルミサルタン/ HCTZとプラセボ、テルミサルタン単剤療法または他のARBベースの組み合わせとの比較。テルミサルタンとエナラプリルに曝露された糖尿病患者（DETAIL®）の研究では、登録された患者の80％以上が微量アルブミン尿症であり、利尿薬と組み合わせたテルミサルタンの有効性が確認されました。制御不良の高血圧と軽度から中等度の慢性腎臓病の患者を高用量ARBからテルミサルタン40mg / HCTZ 12.5 mgに切り替えると、追加のBP低下と尿中タンパク質排泄の低下がもたらされ、この組み合わせがこの患者集団で効果的であることが示唆されました。テルミサルタン/ HCTZも優れた忍容性を示しています。テルミサルタンを単剤療法またはHCTZと組み合わせて評価した50件の研究の遡及的安全性分析により、HCTZの追加がテルミサルタンの優れた忍容性プロファイルに悪影響を及ぼさないことが確認されました。これはプラセボに匹敵します。他のARB / HCTZの組み合わせについても、同様の忍容性プロファイルが報告されています。

研究により、高血圧患者のBP目標の達成と維持において、テルミサルタンとアムロジピンの併用療法と単剤療法の治療上の利点も確認されています。中等度から重度の高血圧症の患者を対象に実施された試験のサブグループ分析では、テルミサルタン/アムロジピンの組み合わせにより、軽度の腎患者で平均着座トラフ収縮期血圧（SBP）/拡張期血圧が最大-25.7 / -19.5mmHg低下することが示されました。障害（推定糸球体濾過率≥60ml/分/ 1。73 m2）および中等度から重度の腎機能障害のある患者では-26.5 / -20.8 mmHg（推定GFR < 60 ml / min / 1.73 m2）。 < 140/90 mmHgの血圧目標は、軽度の腎機能障害のある患者の最大76.6％、中等度から重度の腎機能障害のある患者の最大75.0％で達成されました。 T2DMおよびステージ1または2の高血圧症（SBP > 150 mmHg）の患者を対象とした別の8週間のランダム化二重盲検試験では、テルミサルタン/アムロジピンの組み合わせが初期として優れていましたアムロジピン10mgと比較した治療。 140/90 mmHgのBP目標は、テルミサルタン/アムロジピンSPCで治療された患者の71.4％によって達成されましたが、アムロジピン10 mgのみで治療された患者の53.8％でした。 130/80 mmHg以下のより厳しいBP目標の場合、これらの率はテルミサルタン/アムロジピンおよびアムロジピン10 mgグループでそれぞれ36.4％および17.9％でした。

BPの有益な結果に加えて、テルミサルタンの添加は、アムロジピンによって誘発される末梢浮腫の発生率を低下させることが示されています。この効果は、CCB誘発性腎過濾過およびタンパク尿の減少によって媒介されると考えられています-最近の臨床研究では、尿中アルブミン対クレアチニン比（UACR）の70％の減少が、テルミサルタンとアムロジピンの組み合わせとアムロジピン単剤療法の比較（図1）。

腎機能障害のある患者に推奨される併用療法は何ですか？

RASブロッカーは、腎機能障害のある患者に推奨される治療法です。腎障害の証拠がある高血圧患者に直面した場合、医師は、忍容性の理由から、ARBベースのSPCの使用を検討する必要があります。選択肢は多数ありますが、多くの場合、選択肢になります。 ARB / CCBとARB / HCTZの間であるため、腎機能障害のある患者におけるこれら2つの併用療法の証拠を検討することが賢明です。

尿中アルブミン排泄を比較した無作為化オープンラベル試験では、コムロジピンでのARB、オルメサルタンによる治療中の207人の高血圧患者HCTZまたはCCB、アゼルニジピン、ARB / HCTZのいずれかを投与すると、UACRが大幅に減少しました。これは明らかに夜間のSBPの大幅な低下と関連しており、腎への影響の違いはBP低下の違いによるものであることを示唆しています。 11,506人の患者を対象とした収縮性高血圧症の患者を対象とした併用療法による心血管イベントの回避（ACCOMPLISH）試験では、ACE阻害薬であるベナゼプリルとアムロジピンの併用療法が腎疾患進行およびCV疾患の有意なリスク低下と関連していたCVイベントのリスクが高い高血圧患者におけるベナゼプリル/ HCTZと比較したイベント。実際、患者の2.0％がベナゼプリル/アムロジピン群で慢性腎臓病の進行を経験したのに対し、ベナゼプリル/ HCTZ群では3.7％でした（HR、0.52; 95％CI、0.41-0.65; p < 0.0001）。 ACCOMPLISH試験に登録された患者の約18％の推定GFRは< 60 ml / min / 1.73 m2であり、腎疾患を示唆しており、6.1％は腎疾患があると定義されました。血清クレアチニンレベルまたはマクロアルブミン尿症の存在。 2つの組み合わせの腎保護効果の違いは、24時間の自由行動下血圧測定が2つの治療群で同等であったため、血圧測定のレベルの違いによる可能性は低いです。 HCTZではなくアムロジピンと組み合わせたRASブロッカーによって提供される有意に大きな腎保護効果は、特定の組み合わせの代謝または血行力学的特性による可能性が高いです。

チアジド系利尿薬はGFRを低下させ、有効性が低いという見解腎障害はまた、併用療法の有効性と腎保護の結果に影響を与える可能性があります。したがって、ESRD /タンパク尿症の患者には、チアジド系利尿薬ではなくループ利尿薬が特に推奨されます。これは、GFRが低いほど利尿薬が増加しやすいためです。

これらの所見は、RASブロッカーをHCTZではなくCCBと組み合わせたものであることを示唆しています。安定したアンギナを伴うまたは伴わない冠状動脈疾患を有する患者、代謝リスクプロファイル（例えば、糖尿病、肥満または代謝症候群）を有する患者、および特に腎疾患を有する患者などの高CVリスク高血圧患者のための選択の組み合わせであり得る。 。さらに、いくつかのデータは、チアジド系利尿薬がグルコース恒常性を損なう可能性があること、および治療が他の降圧薬と比較して糖尿病の発生率が高いことを示唆していることに注意する必要があります。さらに、オルメサルタン/ HCTZと比較して、オルメサルタン/アムロジピン治療は、メタボリックシンドロームの非糖尿病患者において、有益な代謝および炎症効果と、新たに発症する糖尿病のリスクの低下に関連していました。これらのデータは、ARB / CCBの組み合わせが、特に糖尿病などの代謝障害を併発している患者において、好ましい治療の組み合わせである可能性があるという示唆を裏付けています。

ARBとACE阻害薬の腎保護効果は、 RASアクティビティをブロックします。これにより、RASブロッカーは糖尿病性腎症およびタンパク尿を伴う非糖尿病性腎症の患者に最適な治療法になります。 ARBの場合、ガイドラインの推奨事項の証拠は、ARBが血圧低下効果とは無関係に腎保護的であることを示した多くの臨床試験（主に慢性腎臓病の患者）から得られました（表4）。たとえば、II型糖尿病および微量アルブミン尿症（IRMA2）研究の患者におけるイルベサルタンは、他の降圧薬に追加されたイルベサルタンが、2型糖尿病および持続性微量アルブミン尿症の高血圧患者における糖尿病性腎症の発症を予防できることを示しました。また、T2DMの患者において、糖尿病性腎症試験（IDNT）のイルベサルタンは、イルベサルタンがプラセボおよびアムロジピンと比較して、血清クレアチニン、ESRD、または死亡の倍増という複合的な主要エンドポイントのリスクを有意に低減することを示しました。ロサルタンはまた、アンジオテンシンII拮抗薬ロサルタン（RENAAL）の研究で腎保護効果を示しました。さらに、バルサルタンによるマイクロアルブミン尿の減少（MARVAL）研究では、同じBPの減少について、アムロジピンよりもバルサルタンによる尿中アルブミン排泄率の大幅な減少が示されました。

高血圧患者において、テルミサルタンは腎保護効果を示しました。 DETAIL®研究では、テルミサルタンは、T2DM患者のGFRの変化によって測定されるように、長期的な腎保護を提供するという点で、ACE阻害剤であるエナラプリルより劣っていませんでした。顕性腎症を伴う高血圧性II型糖尿病患者におけるテルミサルタン対バルサルタンの有効性の調査（VIVALDI®）研究は、24時間の尿タンパク質排泄の変化によって測定されるように、テルミサルタンとバルサルタンが顕性腎症を伴うT2DM患者において同様のレベルの腎保護を提供することを示した率、24時間の尿中アルブミン排泄率および推定GFR。対照的に、テルミサルタンは、顕性腎症の高血圧性2型糖尿病患者で同様のBP低下にもかかわらず、ロサルタンと比較してタンパク尿の低下に優れた効果を示しました。

テルミサルタンは非高血圧患者でも効果を示しました。進行中のテルミサルタン単独およびラミプリルグローバルエンドポイント試験（ONTARGET®）の結果に基づいて、血管疾患または末端器官障害を伴う糖尿病の患者25,620人をランダム化し、テルミサルタンまたは参照標準ACE阻害薬であるラミプリルのいずれかを投与しました。または2つの薬剤の組み合わせであるテルミサルタンは、腎疾患などの末端器官障害が確立している糖尿病患者を含む、BPとは独立したCV予防の適応がある唯一のARBです。 ONTARGET®は、2つの薬剤が、心不全によるCV死亡、心筋梗塞、脳卒中、または入院の主要な複合転帰を軽減するのに同等に効果的であることを示しました（相対リスク、1.01; 95％CI、0.94-1.09）が、テルミサルタンの方が優れていましたラミプリルよりも許容されます。以前、ラミプリルは心臓転帰予防評価（HOPE）研究でCV予防特性を示していました。 ONTARGET®およびACE-I心血管疾患のiNtolerant被験者におけるテルミサルタン無作為化評価研究（TRANSCEND®）試験からの証拠も、テルミサルタンの腎保護効果のサポートを提供します。

ガイドラインはACEなどのRASブロッカーを推奨しています腎機能障害のある患者に最適な治療法としての阻害剤とARB。血圧が管理されていない場合は、他の降圧薬が追加されることがあります。さらに、忍容性と有害事象の問題、特にACE阻害薬誘発性の咳の発生は、腎機能障害のある患者の併用療法におけるACE阻害薬ではなくARBの使用を支持しています。