FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

XARELTO è un inibitore selettivo di FXa. Non richiede un cofattore (come l’antitrombina III) per l’attività. Rivaroxaban inibisce l’attività dell’FXa libero e della protrombinasi. Rivaroxaban non ha alcun effetto diretto sull’aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l’aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Inibendo FXa, rivaroxaban riduce la generazione di trombina.

Farmacodinamica

Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività di FXa. Anche il tempo di protrombina (PT) di Neoplastin®, il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e HepTest® sono prolungati in modo dose-dipendente. L’attività anti-fattore Xa è anche influenzata da rivaroxaban.

Popolazioni specifiche

Compromissione renale

La relazione tra l’esposizione sistemica e l’attività farmacodinamica di rivaroxaban è risultata alterata nei soggetti con compromissione renale rispetto a soggetti sani di controllo.

Tabella 9: Aumento percentuale delle misure PK e PD di Rivaroxaban in soggetti con compromissione renale rispetto a soggetti sani da studi di farmacologia clinica

Misura	Parametro	Clearance della creatinina (mL / min)
		50-79	30-49	15-29	ESRD (in dialisi) *	ESRD (post-dialisi) *
Esposizione	AUC	44	52	64	47	56
Inibizione FXa	AUEC	50	86	100	49	33
Prolungamento PT	AUEC	33	116	144	112	158
* Studio autonomo separato. PT = tempo di protrombina; FXa = Fattore di coagulazione Xa; AUC = Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo; AUEC = Area sotto la curva effetto-tempo

Compromissione epatica

L’attività anti-fattore Xa era simile nei soggetti con funzione epatica normale e con insufficienza epatica lieve (classe Child-Pugh A). Non vi è una chiara comprensione dell’impatto della compromissione epatica oltre questo grado sulla cascata della coagulazione e del suo rapporto con l’efficacia e la sicurezza.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il la biodisponibilità assoluta di rivaroxaban è dose dipendente. Per la dose da 2,5 mg e 10 mg, si stima che sia compresa tra l’80% e il 100% e non sia influenzata dal cibo. Le compresse di XARELTO 2,5 mg e 10 mg possono essere assunte con o senza cibo. Per la dose da 20 mg a digiuno, la biodisponibilità assoluta è di circa il 66%. La somministrazione concomitante di XARELTO con il cibo aumenta la biodisponibilità della dose da 20 mg (AUC e Cmax medie aumentano rispettivamente del 39% e del 76% con il cibo). Le compresse di XARELTO da 15 mg e 20 mg devono essere assunte con il cibo.

Le concentrazioni massime (Cmax) di rivaroxaban compaiono 2-4 ore dopo l’assunzione della compressa. La farmacocinetica di rivaroxaban non è stata influenzata dai farmaci che alterano il pH gastrico. Co-somministrazione di XARELTO (dose singola da 30 mg) con l’antagonista dei recettori H2 ranitidina (150 mg due volte al giorno), l’antiacido idrossido di alluminio / idrossido di magnesio (10 ml) o XARELTO (dose singola da 20 mg) con PPI omeprazolo (40 mg una volta giornalmente) non ha mostrato un effetto sulla biodisponibilità e sull’esposizione di rivaroxaban (vedere Figura 4).

L’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del farmaco nel tratto gastrointestinale. Quando rivaroxaban granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale, è stata riportata una diminuzione del 29% e del 56% dell’AUC e della Cmax rispetto alla compressa. L’esposizione è ulteriormente ridotta quando il farmaco viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Evitare la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco che può comportare un ridotto assorbimento e la relativa esposizione al farmaco.

In uno studio con 44 soggetti sani, entrambi i valori medi di AUC e Cmax per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come compressa frantumata mescolati in salsa di mele erano paragonabili a quelli dopo l’intera compressa. Tuttavia, per la compressa frantumata sospesa in acqua e somministrata tramite un tubo NG seguito da un pasto liquido, solo l’AUC media era paragonabile a quella dopo l’intera compressa e la Cmax era inferiore del 18%.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche di rivaroxaban nel plasma umano è compreso tra circa il 92% e il 95%, con l’albumina che è il principale componente di legame. Il volume di distribuzione allo stato stazionario in soggetti sani è di circa 50 L.

Metabolismo

Circa il 51% di una dose di -rivaroxaban somministrata per via orale è stato recuperato come metaboliti inattivi nelle urine (30% ) e feci (21%).La degradazione ossidativa catalizzata da CYP3A4 / 5 e CYP2J2 e l’idrolisi sono i principali siti di biotrasformazione. Rivaroxaban immodificato era la frazione predominante nel plasma senza metaboliti circolanti principali o attivi.

Escrezione

In uno studio di Fase 1, a seguito della somministrazione di -rivaroxaban, circa un terzo (36 %) è stato recuperato come farmaco immodificato nelle urine e il 7% è stato recuperato come farmaco immodificato nelle feci. Il farmaco immodificato viene escreto nelle urine, principalmente tramite secrezione tubulare attiva e in misura minore tramite filtrazione glomerulare (rapporto approssimativo 5: 1). Rivaroxaban è un substrato delle proteine trasportatrici di efflusso P-gp e ABCG2 (anche abbreviato Bcrp). L’affinità di Rivaroxaban per le proteine trasportatrici di afflusso è sconosciuta.

Rivaroxaban è un farmaco a bassa clearance, con una clearance sistemica di circa 10 L / ora in volontari sani dopo somministrazione endovenosa. L’emivita di eliminazione terminale di rivaroxaban è compresa tra 5 e 9 ore in soggetti sani di età compresa tra 20 e 45 anni.

Popolazioni specifiche

Gli effetti del livello di compromissione renale, età, peso corporeo e il livello di insufficienza epatica sulla farmacocinetica di rivaroxaban sono riassunti nella Figura 3.

Figura 3: Effetto di popolazioni specifiche sulla farmacocinetica di Rivaroxaban

Sesso

Il sesso non ha influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di XARELTO.

Razza

È stato riscontrato che i soggetti giapponesi sani hanno un’esposizione media del 20-40% più alta rispetto ad altre etnie, incluso il cinese . Tuttavia, queste differenze di esposizione si riducono quando i valori vengono corretti per il peso corporeo.

Anziani

L’emivita di eliminazione terminale è di 11-13 ore nei soggetti anziani di età compresa tra 60 e 76 anni. anni.

Compromissione renale

La sicurezza e la farmacocinetica di XARELTO monodose (10 mg) sono state valutate in uno studio su soggetti sani e in soggetti con vari gradi di compromissione renale (vedere Figura 3). Rispetto ai soggetti sani con clearance della creatinina normale, l’esposizione a rivaroxaban è aumentata nei soggetti con insufficienza renale. Sono stati anche osservati aumenti degli effetti farmacodinamici.

Emodialisi in soggetti ESRD

Esposizione sistemica a rivaroxaban somministrato come dose singola da 15 mg in soggetti ESRD trattati 3 ore dopo il completamento di un 4- la seduta di emodialisi (post-dialisi) è del 56% più alta rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere Tabella 9). L’esposizione sistemica a rivaroxaban somministrato 2 ore prima di una sessione di emodialisi di 4 ore con una velocità di flusso di dializzato di 600 ml / min e una velocità di flusso sanguigno nell’intervallo da 320 a 400 ml / min è del 47% superiore rispetto a quelle normali funzione renale. L’entità dell’aumento è simile all’aumento nei pazienti con CrCl da 15 a 50 ml / min che assumono XARELTO 15 mg. L’emodialisi non ha avuto un impatto significativo sull’esposizione a rivaroxaban. Il legame alle proteine era simile (dall’86% all’89%) nei controlli sani e nei soggetti ESRD in questo studio.

Compromissione epatica

La sicurezza e la farmacocinetica di XARELTO monodose (10 mg) sono stati valutati in uno studio su soggetti sani (n = 16) e soggetti con vari gradi di compromissione epatica (vedere Figura 3). Non sono stati studiati pazienti con grave insufficienza epatica (Child-Pugh C). Rispetto a soggetti sani con funzionalità epatica normale, sono stati osservati aumenti significativi dell’esposizione a rivaroxaban in soggetti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B) (vedere Figura 3). Sono stati osservati anche aumenti degli effetti farmacodinamici.

Interazioni farmacologiche

Studi in vitro indicano che rivaroxaban non inibisce né i principali enzimi del citocromo P450 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 e 3A né induce CYP1A2, 2B6, 2C19 o 3A. I dati in vitro indicano anche un basso potenziale inibitorio di rivaroxaban per i trasportatori P-gp e ABCG2.

Gli effetti dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica dell’esposizione a rivaroxaban sono riassunti nella Figura 4.

Figura 4: Effetto dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica di Rivaroxaban

Anticoagulanti

In uno studio di interazione farmacologica, sono state somministrate dosi singole di enoxaparina (40 mg sottocutanea) e XARELTO (10 mg) ha provocato contemporaneamente un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa. In un altro studio, dosi singole di warfarin (15 mg) e XARELTO (5 mg) hanno prodotto un effetto additivo sull’inibizione del fattore Xa e sul PT. Né enoxaparina né warfarin hanno influenzato la farmacocinetica di rivaroxaban (vedere Figura 4).

FANS / Aspirina

In ROCKET AF, l’uso concomitante di aspirina (quasi esclusivamente a una dose di 100 mg o meno ) durante la fase in doppio cieco è stato identificato come un fattore di rischio indipendente per sanguinamento maggiore.È noto che i FANS aumentano il sanguinamento e il rischio di sanguinamento può aumentare quando i FANS sono usati in concomitanza con XARELTO. Né naprossene né aspirina hanno influenzato la farmacocinetica di rivaroxaban (vedere Figura 4).

Clopidogrel

In due studi di interazione farmacologica in cui clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da dose di mantenimento giornaliera di 75 mg) e XARELTO (15 mg in dose singola) sono stati somministrati contemporaneamente in soggetti sani, un aumento del tempo di sanguinamento a 45 minuti è stato osservato rispettivamente in circa il 45% e il 30% dei soggetti in questi studi. La variazione del tempo di sanguinamento era circa il doppio dell’aumento massimo osservato con entrambi i farmaci da soli. Non si è verificato alcun cambiamento nella farmacocinetica di nessuno dei due farmaci.

Interazioni farmaco-malattia con farmaci che inibiscono gli enzimi del citocromo P450 3A e i sistemi di trasporto dei farmaci

In uno studio di farmacocinetica, XARELTO è stato somministrato come una singola dose in soggetti con insufficienza renale lieve (CrCl = da 50 a 79 ml / min) o moderata (CrCl = da 30 a 49 ml / min) che ricevono dosi multiple di eritromicina (un inibitore combinato della P-gp e del CYP3A moderato). Rispetto a XARELTO somministrato da solo in soggetti con funzionalità renale normale (CrCl > 80 mL / min), i soggetti con insufficienza renale lieve e moderata che ricevevano contemporaneamente eritromicina hanno riportato un aumento del 76% e del 99% AUCinf e un aumento del 56% e del 64% della Cmax, rispettivamente. Sono state osservate tendenze simili negli effetti farmacodinamici.

Prolungamento del QT / QTc

In uno studio approfondito sul QT in uomini e donne sani di età pari o superiore a 50 anni, non sono stati osservati effetti di prolungamento del QTc per XARELTO (15 mg e 45 mg, monodose).

Studi clinici

Prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale non valvolare

L’evidenza per l’efficacia e la sicurezza di XARELTO è stato derivato da Rivaroxaban Inibizione orale diretta del fattore Xa una volta al giorno Rispetto all’antagonista della vitamina K per la prevenzione dell’ictus e Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF), uno studio multinazionale in doppio cieco che confronta XARELTO (a una dose di 20 mg una volta al giorno con il pasto serale in pazienti con CrCl > 50 mL / min e 15 mg una volta al giorno con pasto serale in pazienti con CrCl da 30 a 50 mL / min) a warfarin (titolato a INR da 2.0 a 3.0) per ridurre il rischio di ictus ed embolia sistemica del sistema nervoso non centrale (SNC) in pazienti con fibrillazione rialzista (FA). I pazienti dovevano avere uno o più dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi per l’ictus:

• un precedente ictus (di tipo ischemico o sconosciuto), attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica non del SNC, o
• 2 o più dei seguenti fattori di rischio:
  • età ≥75 anni,
  • ipertensione,
  • insufficienza cardiaca o frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤35%, o
  • diabete mellito

ROCKET AF era uno studio di non inferiorità progettato per dimostrare che XARELTO ne ha conservati più di 50 % dell’effetto del warfarin sull’ictus e sull’embolia sistemica non del SNC come stabilito da precedenti studi controllati con placebo sul warfarin nella fibrillazione atriale.

Un totale di 14264 pazienti sono stati randomizzati e seguiti nel trattamento in studio per una mediana di 590 giorni. L’età media era di 71 anni e il punteggio CHADS2 medio era 3,5. La popolazione era 60% maschi, 83% caucasici, 13% asiatici e 1,3% neri. C’era una storia di ictus, TIA o embolia sistemica non del SNC nel 55% dei pazienti e il 38% dei pazienti non aveva assunto un antagonista della vitamina K (AVK) entro 6 settimane al momento dello screening. Le malattie concomitanti dei pazienti in questo studio includevano ipertensione 91%, diabete 40%, insufficienza cardiaca congestizia 63% e precedente infarto miocardico 17%. Al basale, il 37% dei pazienti assumeva aspirina (quasi esclusivamente a una dose di 100 mg o meno) e pochi pazienti assumevano clopidogrel. I pazienti sono stati arruolati in Europa orientale (39%); Nord America (19%); Asia, Australia e Nuova Zelanda (15%); Europa occidentale (15%); e America Latina (13%). I pazienti randomizzati a warfarin avevano una percentuale media di tempo nell’intervallo target INR da 2,0 a 3,0 del 55%, inferiore durante i primi mesi dello studio.

In ROCKET AF, XARELTO si è dimostrato non inferiore a warfarin per l’endpoint composito primario del tempo alla prima comparsa di ictus (qualsiasi tipo) o embolia sistemica non del SNC, ma la superiorità al warfarin non è stata dimostrata. Non c’è esperienza sufficiente per determinare il confronto tra XARELTO e warfarin quando la terapia con warfarin è ben controllata.

La Tabella 10 mostra i risultati complessivi per l’endpoint composito primario e i suoi componenti.

: Risultati dell’endpoint composito primario nello studio ROCKET AF (popolazione Intent-to-Treat)

La Figura 5 è un grafico del tempo dalla randomizzazione al verificarsi del primo evento dell’endpoint primario nei due trattamenti braccia.

Figura 5: tempo alla prima occorrenza di ictus (qualsiasi tipo) o embolia sistemica non CNS per gruppo di trattamento (popolazione intent-to-treat)

La Figura 6 mostra rischio di ictus o embolia sistemica non CNS nei principali sottogruppi.

Figura 6: rischio di ictus o embolia sistemica non CNS in base alle caratteristiche basali nella FA ROCKET * (Popolazione Intent-to-Treat)

* I dati sono mostrati per tutti pazienti randomizzati seguiti alla notifica del sito che lo studio sarebbe terminato. Nota: la figura sopra presenta gli effetti in vari sottogruppi che sono tutte caratteristiche di base e tutte pre-specificate (lo stato diabetico non era pre-specificato nel sottogruppo, ma era un criterio per il punteggio CHADS2). I limiti di confidenza del 95% mostrati non tengono conto del numero di confronti
effettuati, né riflettono l’effetto di un particolare fattore dopo l’adeguamento per tutti gli altri fattori. L’apparente omogeneità o eterogeneità tra i gruppi non deve essere sovrainterpretata.

L’efficacia di XARELTO è stata generalmente coerente nei principali sottogruppi.

Il protocollo per ROCKET AF non prevedeva l’anticoagulazione dopo l’interruzione del farmaco in studio, ma i pazienti con warfarin che hanno completato lo studio sono stati generalmente mantenuti in terapia con warfarin. I pazienti con XARELTO sono stati generalmente passati al warfarin senza un periodo di co-somministrazione di warfarin e XARELTO, in modo che non fossero adeguatamente anticoagulati dopo l’interruzione di XARELTO fino al raggiungimento di un INR terapeutico. Durante i 28 giorni successivi alla fine dello studio, ci sono stati 22 ictus nei 4637 pazienti che assumevano XARELTO contro 6 nei 4691 pazienti che assumevano warfarin.

Pochi pazienti in ROCKET AF sono stati sottoposti a cardioversione elettrica per fibrillazione atriale. L’utilità di XARELTO per prevenire l’ictus post-cardioversione e l’embolia sistemica è sconosciuta.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e / o dell’embolia polmonare (EP)

EINSTEIN Trombosi venosa profonda E studi EINSTEIN sull’embolia polmonare

XARELTO per il trattamento della TVP e / o EP è stato studiato in EINSTEIN TVP e EINSTEIN PE, studi multinazionali, in aperto, di non inferiorità che confrontano XARELTO (a una dose iniziale di 15 mg due volte al giorno con il cibo per le prime tre settimane, seguito da XARELTO 20 mg una volta al giorno con il cibo) a enoxaparina 1 mg / kg due volte al giorno per almeno cinque giorni con VKA e poi continuato con VKA solo dopo l’INR target (2,0 -3.0) è stato raggiunto. I pazienti che hanno richiesto la trombectomia, l’inserimento di un filtro cavale o l’uso di un agente fibrinolitico e i pazienti con clearance della creatinina < 30 ml / min, malattia epatica significativa o sanguinamento attivo sono stati esclusi dal studi. La durata del trattamento prevista era di 3, 6 o 12 mesi in base alla valutazione dello sperimentatore prima della randomizzazione.

Un totale di 8281 pazienti (3449 in EINSTEIN TVP e 4832 in EINSTEIN PE) sono stati randomizzati e seguiti trattamento in studio per una media di 208 giorni nel gruppo XARELTO e 204 giorni nel gruppo enoxaparina / VKA. L’età media era di circa 57 anni. La popolazione era 55% maschi, 70% caucasici, 9% asiatici e circa 3% neri. Circa il 73% e il 92% dei pazienti trattati con XARELTO negli studi EINSTEIN DVT ed EINSTEIN PE, rispettivamente, hanno ricevuto un trattamento anticoagulante parenterale iniziale per una durata mediana di 2 giorni. trattamento anticoagulante parenterale iniziale per una durata mediana di 8 giorni. L’aspirina è stata assunta come trattamento concomitante con farmaci antitrombotici da circa il 12% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento. I pazienti randomizzati per AVK avevano una percentuale media di tempo non aggiustata nel I Intervallo target NR compreso tra 2,0 e 3,0 del 58% nello studio EINSTEIN DVT e del 60% nello studio EINSTEIN PE, con i valori più bassi che si verificano durante il primo mese dello studio.

Negli studi EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE , XARELTO ha dimostrato di essere non inferiore a enoxaparina / AVK per l’endpoint composito primario del tempo alla prima comparsa di TVP ricorrente o EP non fatale o fatale. In ogni studio la conclusione di non inferiorità era basata sul limite superiore dell’intervallo di confidenza del 95% per il rapporto di rischio inferiore a 2,0.

La Tabella 11 mostra i risultati complessivi per l’endpoint composito primario e il suo componenti per gli studi EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE.

Tabella 11: Risultati dell’endpoint composito primario * negli studi EINSTEIN TVP e EINSTEIN PE – Popolazione intent-to-treat

Figure 7 e 8 sono i grafici del tempo dalla randomizzazione al verificarsi del primo evento dell’endpoint primario di efficacia nei due gruppi di trattamento negli studi EINSTEIN DVT e EINSTEIN PE, rispettivamente.

Figura 7: Tempo alla prima occorrenza del composito di TVP ricorrente o EP non fatale o fatale per gruppo di trattamento (popolazione intent-to-treat) – Studio EINSTEIN DVT

Figura 8: Tempo alla prima occorrenza del composito di TVP ricorrente o EP non fatale o fatale per gruppo di trattamento (popolazione intent-to-Treat) – Studio EINSTEIN sull’EP

Riduzione del rischio di Ricorrenza di TVP e / o EP

Studio EINSTEIN CHOICE

XARELTO per la riduzione del rischio di recidiva di TVP e EP è stato valutato nello studio EINSTEIN CHOICE, uno studio multinazionale, studio di superiorità in doppio cieco che confronta XARELTO (10 o 20 mg una volta al giorno con il cibo) con 100 mg di acido acetilsalicilico (aspirina) una volta al giorno in pazienti che avevano completato da 6 a 12 mesi di trattamento anticoagulante per TVP e / o EP f dopo l’evento acuto. La durata del trattamento prevista nello studio era fino a 12 mesi. Sono stati esclusi i pazienti con un’indicazione per la continuazione della dose terapeutica anticoagulante.

Poiché la valutazione del rapporto rischio-beneficio ha favorito la dose di 10 mg rispetto all’aspirina rispetto alla dose di 20 mg rispetto all’aspirina, solo i dati relativi alla dose di 10 mg è discusso di seguito.

Nello studio EINSTEIN CHOICE, XARELTO 10 mg ha dimostrato di essere superiore all’aspirina 100 mg per l’endpoint composito primario del tempo alla prima comparsa di TVP ricorrente o EP non fatale o fatale.

La Tabella 12 mostra i risultati complessivi per l’endpoint composito primario e i suoi componenti.

Tabella 12: Risultati dell’endpoint composito primario e dei suoi componenti * nello studio EINSTEIN CHOICE – Set di analisi completo

La Figura 9 è un grafico del tempo dalla randomizzazione al verificarsi del primo evento dell’endpoint primario di efficacia nei due gruppi di trattamento.

Figura 9: Tempo alla prima occorrenza del composito di TVP ricorrente o EP non fatale o fatale per gruppo di trattamento (set completo di analisi) – EINSTEIN Studio CHOICE

Profilassi della trombosi venosa profonda a seguito di intervento chirurgico di sostituzione dell’anca o del ginocchio

XARELTO è stato studiato in 9011 pazienti (4487 trattati con XARELTO, 4524 pazienti trattati con enoxaparina) nella REgulation di coagulazione in chirurgia ortopedica per prevenire TVP ed EP, studio controllato, in doppio cieco, randomizzato di BAY 59-7939 nella prevenzione estesa di TEV in pazienti sottoposti a studi di sostituzione elettiva totale dell’anca o del ginocchio (RECORD 1, 2 e 3).

I due studi clinici randomizzati, in doppio cieco (RECORD 1 e 2) in pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione totale elettiva dell’anca hanno confrontato XARELTO 10 mg una volta al giorno a partire da almeno 6-8 ore (circa il 90% dei pazienti somministrato da 6 a 10 ore) dopo la chiusura della ferita rispetto a enoxaparina 40 mg una volta al giorno iniziato 12 ore prima dell’intervento. In RECORD 1 e 2, un totale di 6727 pazienti sono stati randomizzati e 6579 hanno ricevuto il farmaco in studio. L’età media era di 63 ± 12,2 (intervallo da 18 a 93) anni con il 49% dei pazienti di età ≥65 anni e il 55% dei pazienti era di sesso femminile. Più dell’82% dei pazienti era bianco, il 7% asiatico e meno del 2% era nero. Gli studi hanno escluso pazienti sottoposti a protesi totale d’anca bilaterale in fasi, pazienti con grave insufficienza renale definita come clearance della creatinina stimata < 30 ml / min o pazienti con malattia epatica significativa (epatite o cirrosi) . In RECORD 1, la durata media dell’esposizione (± DS) a XARELTO attivo ed enoxaparina è stata rispettivamente di 33,3 ± 7,0 e 33,6 ± 8,3 giorni. In RECORD 2, la durata media dell’esposizione a XARELTO attivo ed enoxaparina è stata rispettivamente di 33,5 ± 6,9 e 12,4 ± 2,9 giorni. Dopo il giorno 13, il placebo orale è stato continuato nel gruppo enoxaparina per il resto della durata dello studio in doppio cieco. I dati di efficacia per RECORD 1 e 2 sono forniti nella Tabella 13.

Tabella 13: Riepilogo dei risultati chiave dell’analisi di efficacia per i pazienti sottoposti a intervento di sostituzione totale dell’anca – Popolazione intent-to-Treat modificata

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco (RECORD 3) in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale del ginocchio ha confrontato XARELTO 10 mg una volta al giorno iniziato da almeno 6 a 8 ore (circa il 90% dei pazienti ha somministrato da 6 a 10 ore ) dopo la chiusura della ferita rispetto a enoxaparina. In RECORD 3, il regime di enoxaparina era di 40 mg una volta al giorno iniziato 12 ore prima dell’intervento. L’età media (± DS) dei pazienti nello studio era di 68 ± 9,0 (intervallo da 28 a 91) anni con il 66% dei pazienti di età ≥65 anni. Il 68% (68%) dei pazienti era di sesso femminile. L’ottantuno percento (81%) dei pazienti era bianco, meno del 7% era asiatico e meno del 2% era nero. Lo studio ha escluso pazienti con grave insufficienza renale definita come clearance della creatinina stimata < 30 ml / min o pazienti con malattia epatica significativa (epatite o cirrosi).La durata media dell’esposizione (± DS) a XARELTO attivo ed enoxaparina è stata rispettivamente di 11,9 ± 2,3 e 12,5 ± 3,0 giorni. I dati di efficacia sono forniti nella Tabella 14.

Tabella 14: Riepilogo dei principali risultati dell’analisi di efficacia per i pazienti sottoposti a intervento di sostituzione totale del ginocchio – Popolazione intent-to-Treat modificata

Riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con CAD o PAD cronica

L’evidenza dell’efficacia e della sicurezza di XARELTO per la riduzione del rischio di ictus, infarto miocardico o morte cardiovascolare in pazienti con arteria coronaria malattia (CAD) o malattia delle arterie periferiche (PAD) è stata derivata dallo studio in doppio cieco Cardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS (COMPASS). Un totale di 27.395 pazienti sono stati equamente randomizzati a rivaroxaban 2,5 mg per via orale due volte al giorno più aspirina 100 mg una volta al giorno, rivaroxaban 5 mg per via orale due volte al giorno da solo o aspirina 100 mg una volta al giorno da solo. Poiché la dose da 5 mg da sola non era superiore alla sola aspirina, di seguito vengono discussi solo i dati relativi alla dose da 2,5 mg più aspirina.

I pazienti con CAD o PAD accertata erano eleggibili. I pazienti con CAD di età inferiore ai 65 anni dovevano anche avere la documentazione dell’aterosclerosi che interessava almeno due letti vascolari o avere almeno due fattori di rischio cardiovascolare aggiuntivi (fumo corrente, diabete mellito, velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 mL al minuto, insufficienza cardiaca o ictus ischemico non lacunare ≥1 mese prima). I pazienti con PAD erano sintomatici con indice caviglia brachiale < 0,90 o avevano una stenosi dell’arteria carotide asintomatica ≥50%, una precedente procedura di rivascolarizzazione carotidea o una malattia ischemica accertata di uno o entrambi gli arti inferiori. I pazienti sono stati esclusi per l’uso di duplice terapia antipiastrinica, altre terapie antipiastriniche non aspirina o anticoagulanti orali, ictus ischemico, non lacunare entro 1 mese, ictus emorragico o lacunare in qualsiasi momento o eGFR < 15 mL / min. .

L’età media era di 68 anni e il 21% della popolazione dei soggetti era ≥75 anni. Dei pazienti inclusi, il 91% aveva CAD, il 27% aveva PAD e il 18% aveva CAD e PAD. Dei pazienti con CAD, il 69% aveva precedente IM, il 60% aveva precedente angioplastica coronarica percutanea transluminale (PTCA) / aterectomia / intervento coronarico percutaneo (PCI) e il 26% aveva una storia di bypass aorto-coronarico (CABG) prima dello studio. Dei pazienti con PAD, il 49% aveva claudicatio intermittente, il 27% aveva un intervento chirurgico di bypass arterioso periferico o un’angioplastica transluminale percutanea periferica, il 26% aveva una stenosi dell’arteria carotide asintomatica >, 50% e 4% ha subito l’amputazione di un arto o del piede per malattia vascolare arteriosa.

La durata media del follow-up è stata di 23 mesi. Rispetto alla sola aspirina, XARELTO più aspirina ha ridotto il tasso di esito composito primario di ictus, infarto miocardico o morte cardiovascolare. Il beneficio è stato osservato precocemente con un effetto del trattamento costante durante l’intero periodo di trattamento (vedere Tabella 15 e Figura 11).

È stata eseguita un’analisi del rapporto rischio-beneficio dei dati di COMPASS confrontando il numero di eventi CV (Morti cardiovascolari, infarti miocardici e ictus non emorragici) prevenivano il numero di eventi emorragici fatali o potenzialmente letali (sanguinamenti fatali + sanguinamenti non fatali sintomatici in un organo critico) nel gruppo XARELTO più aspirina rispetto al gruppo aspirina. Rispetto alla sola aspirina, durante 10.000 anni-paziente di trattamento, ci si aspetta che XARELTO più aspirina provochi 70 eventi CV in meno e 12 ulteriori sanguinamenti potenzialmente letali, indicando un equilibrio favorevole di rischi e benefici.

I risultati nei pazienti con PAD, CAD e CAD e PAD erano coerenti con i risultati complessivi di efficacia e sicurezza (vedere la Figura 10).

La Figura 10 mostra il rischio di esito di efficacia primaria nei principali sottogruppi.

Figura 10: Rischio di risultati di efficacia primaria in base alle caratteristiche al basale in COMPASS (popolazione Intent-to-Treat)

Tabella 15: risultati di efficacia dello studio COMPASS

Figura 11: Tempo alla prima occorrenza dell’outcome primario di efficacia (ictus, infarto miocardico, morte cardiovascolare) in COMPASS

CI: intervallo di confidenza