Quasi il 15% di tutte le coppie che cercano di concepire sono affette da infertilità e in quasi la metà di questi casi l’infertilità maschile è l’unico o un fattore che contribuisce. Il declino della fertilità maschile non è una minaccia vuota: l’evidenza indica un calo progressivo e costante della concentrazione di sperma negli ultimi 35 anni. Questi rapporti hanno riacceso l’interesse per il potenziale impatto dei fattori ambientali e dello stile di vita sulla fertilità: al fine di ridurre i costi sociali dell’infertilità maschile e gli oneri che ne derivano per la salute pubblica, identificare i fattori prevenibili è della massima importanza. Il comportamento sedentario e l’obesità sono stati entrambi associati a ridotta fertilità maschile e sono stati spesso affrontati come fattori potenzialmente prevenibili; una rassegna più dettagliata sugli effetti dello sport e dell’attività fisica sulla fertilità maschile è inclusa in questo numero speciale. Il ruolo di altri stili di vita malsani, come il fumo e il consumo di alcol, e i fattori di stress ambientale sulla salute generale è universalmente riconosciuto, ma i loro effetti sulla fertilità maschile sono meno noti. In effetti, la salute riproduttiva maschile può essere un indicatore sensibile dell’inquinamento e dell’esposizione ambientale. Per ragioni etiche, gli studi interventistici sugli effetti dell’uso del tabacco, del fumo passivo, dell’abuso di droghe ricreative e del consumo di alcol non sono generalmente fattibili negli esseri umani. La stragrande maggioranza degli studi su questi argomenti sono quindi retrospettivi. Purtroppo, questo porta a una vasta gamma di fattori di confusione, per i quali il controllo è limitato. Una soluzione parziale viene dagli studi sugli animali; tuttavia, l’esposizione in questi modelli è significativamente più alta che negli esseri umani, e come tali i risultati dovrebbero essere interpretati con cautela.

Al fine di fornire un riferimento aggiornato e affidabile riguardo al possibile ruolo di alcol, tabacco e droghe ricreative sulla fertilità maschile, abbiamo eseguito una revisione approfondita della letteratura esistente e raccolto tutti i dati necessari.

Cause di infertilità maschile

L’infertilità di coppia è definita dall’incapacità di raggiungere una gravidanza dopo almeno 12 mesi di rapporti regolari e non protetti. D’altra parte, fornire una definizione adeguata per l’infertilità maschile è un compito più difficile: la diagnosi si basa tradizionalmente sui risultati dell’analisi del seme, rispetto ai valori di riferimento dell’Organizzazione Mondiale della Sanità.

Il successo della spermatogenesi è il risultato del interazione complessa tra fattori endocrini, paracrini e autocrini. Non sorprende che diverse condizioni acquisite e congenite potrebbero compromettere i meccanismi fini coinvolti nella spermatogenesi (Tabella 1). L’insufficienza testicolare acquisita, come spesso osservato in seguito a torsione testicolare, orchite o somministrazione di un trattamento citotossico, è spesso associata ad azoospermia. Varicocele, trauma testicolare e farmaci possono influire sulla fertilità, sebbene nella maggior parte dei casi la spermatogenesi sia ridotta in misura minore. Anomalie genetiche, come la sindrome di Klinefelter o microdelezioni nella regione AZF (fattore azoospermia) sul cromosoma Y maschile umano, di solito si manifestano con azoospermia; Tuttavia, i polimorfismi a piccoli nucleotidi sono allo studio come possibile causa di oligozoospermia “idiopatica”. Tuttavia, nonostante le recenti scoperte sulla genetica dell’infertilità maschile, ad oggi la maggior parte delle cause di oligozoospermia rimangono sconosciute.

L’età è significativamente associata al declino della qualità dello sperma, presumibilmente come risultato di continue replicazioni da cellule staminali spermatogoniali mutate. Anche la frammentazione del DNA e la condensazione della cromatina potrebbero svolgere un ruolo nella patogenesi dell’infertilità maschile. Tra le cause non genetiche di infertilità maschile, ossidativa lo stress derivante dalla produzione esagerata di specie reattive dell’ossigeno (ROS) è forse il fattore più noto. I ROS sono necessari per la capacità, la reazione acrosomiale e infine la fecondazione; tuttavia, la clearance ridotta e la produzione eccessiva sono entrambi in grado di indurre danni al DNA e integrità della membrana difettosa negli spermatozoi, con conseguente riduzione del potenziale di fertilità. Lo sperma di uomini fertili ha una capacità antiossidante più efficace di quello di uomini infertili; inoltre, le forme teratozoospermiche immature producono relativamente più ROS dello sperma normale e maturo. Processi infiammatori e malattie vascolari, tra cui il varicocele, possono presumibilmente aumentare la produzione di ROS: una valutazione approfondita volta a valutare la presenza di condizioni predisponenti è obbligatoria nella valutazione di qualsiasi maschio infertile.

Fumo di tabacco e fertilità maschile

Oltre il 60% delle malattie non trasmissibili elenca il fumo tra i propri fattori di rischio e ogni anno più di sei milioni di decessi derivano dal consumo di tabacco e dal fumo passivo . Nonostante il crescente numero di prove a sostegno dei suoi effetti deleteri, il fumo è ancora un fenomeno diffuso, come dimostrato da recenti rapporti dell’Organizzazione mondiale della sanità. Più di un terzo di tutti i maschi adulti nel mondo usa il tabacco; allo stesso modo, circa il 30% delle donne in età riproduttiva fuma sigarette. L’Europa è ancora il continente leader per quanto riguarda l’uso del tabacco, mentre i tassi di fumo sono gradualmente diminuiti negli Stati Uniti negli ultimi anni.

Studi clinici

Gli effetti deleteri del fumo sulla fertilità hanno stato descritto dal 1983: Olsen e colleghi hanno identificato l’uso del tabacco come una delle cause di infertilità altrimenti inspiegabile in più di 1000 donne. Ad oggi, più di 4700 sostanze chimiche diverse sono state identificate nel fumo di tabacco, dai metalli pesanti agli idrocarburi policiclici aromatici alle sostanze chimiche mutagene. È stata riportata un’associazione significativa tra i livelli di piombo nel plasma seminale e la stima del fumo nel corso della vita; allo stesso modo, il fumo è considerato la fonte più comune di esposizione al piombo e al cadmio. Alcuni micronutrienti metallici coinvolti nella patogenesi dello stress ossidativo e dell’infertilità maschile, incluso l’arsenico e il cadmio e il piombo sopra menzionati, vengono regolarmente inalati durante la combustione del tabacco o della carta da sigarette. Questi metalli hanno tutti proprietà mutagene e sono similmente associati ad un aumentato rischio di infertilità maschile, nonostante non ci siano differenze significative nel volume, nella concentrazione e nella motilità dello sperma. D’altra parte, negli ultimi decenni sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici in molti studi: nella maggior parte di essi sono state osservate alterazioni della morfologia e diminuzione della concentrazione, della motilità e della vitalità tra i fumatori. Una significativa diminuzione delle concentrazioni di sperma degli attuali fumatori rispetto a coloro che non avevano mai fumato è stata osservata in una meta-analisi di oltre 2500 uomini provenienti da cinque studi separati. Allo stesso modo, Kunzle e colleghi hanno trovato un’associazione significativa tra il fumo e la ridotta concentrazione di sperma in 2100 uomini che si sono presentati per la valutazione della fertilità.

Sono stati studiati i meccanismi che hanno portato a parametri spermatici alterati, ma mancano ancora prove certe. Anomalie ultra-strutturali, che interessano principalmente i microtubuli assonemici e le alterazioni della coda, sono state riportate in forti fumatori; allo stesso modo, il fumo altera la reazione acrosomiale e la capacità, due processi necessari in ultima analisi per la fecondazione. È stato suggerito un aumento dello stress ossidativo come possibile meccanismo con conseguente compromissione delle funzioni spermatiche. L’ipossia derivante dal fumo di sigaretta potrebbe anche essere responsabile di una ridotta spermatogenesi, ancora più drammaticamente nei pazienti con varicocele. L’attività mitocondriale e la struttura della cromatina nello sperma umano potrebbero essere alterate da diverse tossine, influenzando quindi negativamente la capacità di fecondazione sia in vivo che in vitro.

Ipoteticamente, il fumo di sigaretta cronico aumenta il metabolismo epatico del testosterone, mentre allo stesso tempo inducendo disfunzione secretoria delle cellule di Leydig e Sertoli. Tuttavia, non sembra esserci un consenso generale sugli effetti del fumo sulla produzione di FSH e LH: alcuni studi hanno mostrato livelli più bassi di entrambe le gonadotropine tra i fumatori, mentre diversi ricercatori hanno osservato una maggiore concentrazione di LH e / o FSH a seguito del consumo di tabacco. Considerando tutti i possibili fattori di confusione, la concentrazione di testosterone è notevolmente difficile da accertare tra i fumatori: alcuni studi hanno riportato un aumento dei livelli sierici di testosterone e deidroepiandrosterone nei fumatori, mentre altri hanno suggerito che i livelli medi di testosterone non sono significativamente differenti tra fumatori e non fumatori.

L’American Society of Reproductive Medicine nel 2012 ha affermato che “i parametri dello sperma e i risultati dei test di funzionalità spermatica sono del 22% più poveri nei fumatori rispetto ai non fumatori e gli effetti sono dose-dipendenti”. Più recentemente, un meta- uno studio di analisi su un totale di 5865 soggetti ha concluso che i fumatori moderati e pesanti hanno maggiori probabilità di avere una riduzione del numero di spermatozoi e della motilità. Le prove suggeriscono un ruolo significativo del fumo di sigaretta sulla spermatogenesi, ma d’altra parte l’impatto del fumo sulla fertilità maschile deve ancora essere completamente chiarito Un approccio preventivo alla sterilità, suggerendo la cessazione e la riduzione del fumo dovrebbe essere suggerito il fumo passivo sia nelle donne che negli uomini.

Studi sperimentali

Studi sugli animali

Il fumo di sigaretta provoca un accumulo di benzo (a) pirene (BP) e cotinina, portando infine a danni al DNA e citotossicità testicolare nei modelli di roditori.In uno studio recente, Esakky e colleghi hanno riportato una significativa diminuzione dell’espressione del recettore degli idrocarburi arilici (Ahr) e una maggiore espressione delle proteine Fas, FasL, BCL2 e della caspasi-3 attivata nei testicoli esposti al condensato del fumo di sigaretta. La ridotta espressione di Ahr aumenta la suscettibilità delle cellule germinali agli idrocarburi policiclici aromatici, mentre le proteine rimanenti inducono tutte l’apoptosi tramite processi estrinseci (FAS, FASL) o mitocondriali (BCL, caspasi-3). L’uso del tabacco è anche strettamente associato alla ridotta attività antiossidante, peggiorando quindi gli effetti dello stress ossidativo.

L’esposizione al fumo di sigaretta altera anche l’attività della sorbitolo deidrogenasi e della lattato deidrogenasi, riflettendo gli effetti sulla spermatogenesi e sulla maturazione dello sperma ratti. Soprattutto, sono state osservate alterazioni istomorfologiche dei testicoli, anomalie significativamente aumentate negli spermatozoi epididimali e danni al DNA dello sperma nei ratti esposti al fumo di sigaretta. In studi sia in vitro che in vivo, la nicotina è risultata coinvolta nella compromissione diretta della motilità degli spermatozoi e nell’induzione dell’apoptosi nelle cellule di Leydig di ratto. I topi esposti al fumo di sigaretta hanno anche subito alterazioni nelle reti di vie del segnale cellulare, tra cui ERK1 / 2, fattore nucleare-KB e diverse proteine chinasi coinvolte nella spermatogenesi; inoltre, modelli di metilazione del DNA modificati sono stati osservati vicino ai siti di inizio trascrizione per il gene PEBP1. L’espressione di PEBP1 determina la produzione della proteina 1 legante la fosfatidiletanolamina, una proteina che negli esseri umani ha dimostrato di interagire con C-Raf, MAP2K1 e MAPK1.

Dosi elevate di nicotina inducono una significativa diminuzione della conta spermatica e motilità in ratti prepuberali e adulti esposti a concentrazioni di nicotina progressivamente crescenti. La compromissione della funzione testicolare si riflette anche in livelli di testosterone significativamente ridotti, anche se come suggerito in precedenza non è ancora chiaro se questi risultati siano validi sia per gli esseri umani che per i roditori.

La cessazione del fumo, d’altra parte, migliora gli indici sessuali salute per i fumatori maschi a lungo termine e, sulla base dei risultati nei modelli animali, potrebbe migliorare i parametri dello sperma. Tuttavia, ad oggi, non sono state ottenute prove conclusive sui reali miglioramenti della fertilità maschile a seguito della cessazione del fumo.

Studi sull’uomo

Recenti studi sull’intero genoma hanno identificato alterazioni nella il profilo di metilazione di 95 siti nei fumatori. Danni al DNA correlati al fumo e modelli di metilazione sono stati osservati in diversi tessuti umani, anche quelli che non sono direttamente esposti ad esso a causa dell’esposizione sistemica indiretta. Gli addotti del DNA e il danno al DNA sono inversamente associati ai parametri dello sperma, principalmente concentrazione e motilità, ed entrambi vengono trasmessi allo zigote con poche possibilità di riparazione dall’ovulo. La frammentazione del DNA dello sperma è anche collegata con un aumento dei tassi di aborto spontaneo e dovrebbe quindi essere attentamente valutata nei soggetti sottoposti a tecniche di riproduzione assistita. Il danno ossidativo al DNA e livelli di cadmio più elevati derivanti dal consumo di tabacco sono associati in modo simile a una ridotta fertilità, con conseguente maggiore tempo alla gravidanza per le coppie.

Il fumo riduce anche l’attività della creatina chinasi dello sperma, compromettendo quindi la motilità dello sperma e l’omeostasi energetica. Studi in vitro hanno dimostrato come possibili colpevoli la nicotina, la cotinina e il cadmio; in vivo, sia la durata del fumo che la quantità di sigarette fumate al giorno sembrano in grado di ridurre l’attività della creatinchinasi nello sperma.

Consumo di alcol e fertilità maschile

Studi clinici e sperimentali hanno esaminato il consumo di alcol come potenziale fattore di rischio per l’infertilità maschile, esercitando un effetto diretto sia sul metabolismo del testosterone che sulla spermatogenesi.

Studi clinici

Il legame tra alcol e fertilità è stato studiato per la prima volta nel 1985 . L’analisi di campioni di liquido seminale e la valutazione ormonale di 20 uomini con sindrome da dipendenza da alcol ha rivelato una significativa diminuzione dei livelli di testosterone, volume del liquido seminale e concentrazione di sperma negli alcolisti cronici rispetto ai controlli. Successivamente, uno studio prospettico di autopsia ha mostrato che una percentuale significativa di forti bevitori (52,3%) aveva un arresto spermatogeno parziale o completo e che il peso testicolare medio dei forti bevitori era leggermente ma significativamente inferiore rispetto a quello dei controlli. Muthusami et al., Nel 2005, hanno riscontrato negli alcolisti cronici un aumento significativo dei livelli di FSH, LH ed E2, mentre il testosterone era significativamente diminuito. Il volume dello sperma, il numero di spermatozoi, la motilità e il numero di spermatozoi morfologicamente normali erano significativamente ridotti. Nel 2011 una meta-analisi comprendente 57 studi e 29.914 soggetti ha rilevato un’associazione significativa tra alcol, volume del seme, morfologia e motilità degli spermatozoi.

Pertanto, l’assunzione cronica ed eccessiva di alcol sembra avere un effetto dannoso sui maschi ormoni riproduttivi e sulla qualità dello sperma.Al contrario, l’effetto di un consumo moderato di alcol è ancora oggetto di dibattito.

Uno studio trasversale di Jensen et al. su 8344 uomini sani suggeriscono che un consumo moderato di alcol (assunzione settimanale media di 8 unità) non è associato negativamente alla qualità dello sperma negli uomini sani, mentre è associato a livelli sierici più elevati di testosterone. Inoltre, il consumo cronico di alcol sembra influenzare la fertilità più del consumo acuto di alcol. Hansen et al. ha valutato l’associazione tra gli ultimi 5 giorni di assunzione di alcol, la qualità dello sperma e gli ormoni riproduttivi in uno studio trasversale su 347 uomini. L’assunzione di alcol è stata associata alla compromissione della maggior parte delle caratteristiche dello sperma, ma senza un modello coerente dose-risposta. C’era una tendenza verso caratteristiche dello sperma inferiori a una maggiore assunzione di alcol negli ultimi 5 giorni e uno spostamento ormonale verso un rapporto estradiolo / testosterone più elevato. L’importanza della tempistica del consumo di alcol è stata stabilita anche da Condorelli et al. Gli autori hanno valutato retrospettivamente i parametri seminali e ormonali dei consumatori moderati di alcol, confrontando i bevitori occasionali con i bevitori quotidiani. All’interno di ogni gruppo è stato effettuato un ulteriore confronto tra i soggetti fertili (gravidanza negli ultimi 12 mesi) e i pazienti infertili (nessuna evidenza di gravidanza o fecondazione per almeno 12 mesi). I risultati hanno mostrato che i pazienti infertili appartenenti al gruppo dei “bevitori quotidiani” hanno una qualità dello sperma e caratteristiche ormonali significativamente peggiori rispetto agli altri gruppi. Il tempo alla gravidanza è stato significativamente più lungo nelle coppie in cui il partner maschile ha consumato più di 20 unità di alcol su base settimanale, ma la letteratura è gravemente carente riguardo al consumo più moderato di bevande alcoliche.

I meccanismi alla base dei danni dell’alcol sulla fertilità non sono ancora del tutto chiariti. Close e colleghi hanno riferito che gli attuali consumatori pesanti di alcol hanno concentrazioni di leucociti nel liquido seminale significativamente più elevate rispetto ai non utilizzatori. Dopo aver controllato le passate malattie sessualmente trasmissibili e l’esposizione a più sostanze in un modello multivariato, i consumatori di alcol avevano solo una tendenza verso un aumento dei leucociti nel liquido seminale. Alcuni Autori hanno ipotizzato che anche il consumo materno di alcol durante la gravidanza possa influenzare la qualità dello sperma nella prole maschile. Da una coorte di donne incinte danesi fondata nel 1984-1987, 347 giovani figli adulti sono stati selezionati per uno studio di follow-up condotto nel 2005-2006. I risultati di questo studio hanno mostrato che la concentrazione di spermatozoi diminuiva con l’aumentare dell’esposizione prenatale all’alcol. Non è stata trovata alcuna associazione per la motilità degli spermatozoi, la morfologia dello sperma o uno qualsiasi degli ormoni riproduttivi, compreso il testosterone.

Studi sperimentali

Studi sugli animali

Il consumo di alcol è spesso stato associato ad un aumento dei livelli di β-endorfine che potrebbero essere coinvolti nel danno testicolare, inducendo l’apoptosi dello sperma. Nel 1999 Yin e colleghi hanno dimostrato che la morfina induce l’espressione della proteina Fas (nota anche come CD95 o APO-1), un recettore sulla superficie cellulare che innesca il suicidio della cellula per apoptosi quando si lega al suo ligando, FasL. Inoltre, uno studio sperimentale ha dimostrato che il trattamento con naloxone e naltrexone in ratti maschi adulti e puberali potrebbe prevenire l’inibizione del testosterone indotta dall’alcol.

L’apoptosi è uno dei fattori responsabili dei disturbi della cromatina spermatozoica. Diversi studi hanno dimostrato che il consumo di etanolo disturba la maturità nucleare e l’integrità del DNA degli spermatozoi. Talebi e colleghi hanno valutato l’effetto del consumo di etanolo sui parametri dello sperma e sull’integrità della cromatina degli spermatozoi aspirati dalla cauda epididimo dei ratti. I risultati hanno rivelato che la motilità progressiva e non progressiva degli spermatozoi dei ratti che consumano etanolo era significativamente ridotta rispetto agli animali di controllo e un’alterazione della maturità nucleare e dell’integrità del DNA.

Pertanto, le cellule spermatogene subiscono apoptosi quando trattate con etanolo ma il meccanismo rimane poco chiaro. Nello studio di Jana e colleghi, l’iniezione intraperitoneale di etanolo ha indotto la morte cellulare spermatogena apoptotica con una diminuzione del testosterone plasmatico e intra-testicolare nei topi maschi adulti. In questo studio, l’analisi western blot ha rivelato che il trattamento ripetuto con etanolo riduceva l’espressione della proteina regolatoria acuta steroidogenica (StAR), 3b-idrossisteroide deidrogenasi (3b-HSD) e 17b-idrossisteroide deidrogenasi (17b-HSD); ha aumentato l’espressione di caspasi-3, p53, Fas e Fas-L attivi; e ha portato alla sovraregolazione del rapporto Bax / Bcl-2 e alla traslocazione del citocromo c dai mitocondri al citosol nei testicoli.Inoltre, il trattamento ripetuto con etanolo ha portato alla sovraregolazione delle trascrizioni di caspasi-3, p53, Fas e Fas-L; aumento delle attività di caspase-3 e caspase-8; diminuzione delle attività 3b-HSD, 17b-HSD e GPx; diminuzione del potenziale della membrana mitocondriale insieme alla generazione di ROS e all’esaurimento del pool di glutatione nel tessuto testicolare.

Studi sull’uomo

Gli idrocarburi policiclici aromatici (IPA) sono inquinanti ubiquitari nell’ambiente, che sono in grado di formare addotti al DNA quando vengono attivati su metaboliti reattivi del DNA. La misurazione degli addotti al DNA è un marcatore ampiamente utilizzato del danno al DNA indotto da inquinanti ambientali. Gaspari e colleghi hanno valutato i dati sugli addotti (PAH) -DNA in 182 uomini con anomalie morfologiche nello sperma, trovando una significativa associazione negativa tra il consumo quotidiano di alcol e gli addotti PAH-DNA nello sperma; Allo stesso modo, Rossi e colleghi hanno riferito che l’aumento del consumo di alcol era associato a una mancata fecondazione e una riduzione dei tassi di natalità, con un calo del 21% nelle coppie in cui entrambi i partner bevevano più di 4 unità a settimana. Al contrario, nello studio di Horak et al., Non è stata trovata alcuna correlazione tra alcol e addotti del DNA spermatico. Infine, Loft ha valutato il livello di danno ossidativo al DNA in termini di 7-idro-8-osso-20-deossiguanosina (8-oxodG) nel DNA spermatico tra 225 pianificatori della prima gravidanza e il livello di 8-oxodG non era significativamente associato al consumo di alcol.

Infine, il background genetico può modulare l’impatto dell’alcol sulla spermatogenesi. Il genotipo glutatione S-transferasi (GST) -M1 può essere associato a una maggiore suscettibilità a sviluppare, tramite meccanismo diretto a livello testicolare, disturbi della spermatogenesi indotta dall’alcol. Uno studio autoptico su 271 soggetti ha mostrato che tra 50 uomini che bevono moderatamente, il 48% ha avuto un arresto spermatogeno parziale e il 10% completo. Tra i 21 uomini con spermatogenesi normale, il 42,9% aveva il genotipo GST M1 con una frequenza simile a quella riscontrata negli uomini con arresto spermatogenico parziale o completo (44,8%). Tra i 212 uomini che bevono pesantemente, il 21,2% dei soggetti aveva una normale spermatogenesi, il 36,3% ha avuto un arresto spermatogenico parziale, il 38,2% ha mostrato un arresto spermatogenico completo e il 4,2% ha mostrato la sindrome delle sole cellule di Sertoli. È interessante notare che 27 dei 45 forti bevitori con normale spermatogenesi (60%) uomini avevano il genotipo GST M1. La scoperta che > il 20% dei forti bevitori aveva una normale spermatogenesi suggerisce che il genotipo GST M1 esercita un effetto protettivo sui disturbi della spermatogenesi indotta dall’alcol.

Dipendenza da droghe e fertilità maschile

Fino a quasi un uomo su quattro di età inferiore ai 35 anni fa uso di droghe ricreative. Diversi studi hanno suggerito che questi farmaci potrebbero avere effetti negativi sulla riproduzione umana. È stato dimostrato che il fumo di cannabis ha un impatto negativo sulla fertilità maschile, con un effetto sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, sulla spermatogenesi e sulla funzione degli spermatozoi, poiché i recettori dei cannabinoidi sono espressi nell’ipofisi anteriore, nelle cellule di Leydig, nelle cellule di Sertoli e nei tessuti testicolari. Allo stesso modo, sono stati riportati effetti negativi sulla fertilità maschile in soggetti che usano cocaina, MDMA (ecstasy) e oppioidi. Il consumo di cocaina è stato associato ad altri comportamenti ad alto rischio, come il fumo di tabacco e le malattie a trasmissione sessuale, e potrebbe portare all’apoptosi delle cellule testicolari; gli oppioidi agiscono sull’asse HPG, provocando forse un ipogonadismo ipogonadico; Danno al DNA e degenerazione tubulare sono stati descritti nei ratti trattati con MDMA. La prevenzione dell’infertilità maschile può essere ottenuta identificando e affrontando le conseguenze dell ‘”epidemia di droghe illecite”.

Studi clinici

In letteratura, i dati umani sui livelli ormonali a seguito dell’esposizione alla marijuana sono contrastanti . Facendo riferimento a studi su animali potrebbe essere possibile che il consumo di cannabis diminuisca i livelli sierici di ormone luteinizzante e testosterone, ma negli studi clinici manca un’interpretazione univoca.

Uno studio di Kolodny et al. Su 20 uomini che hanno usato marijuana cronicamente hanno mostrato livelli di testosterone plasmatico significativamente più bassi in questo gruppo rispetto a quelli del gruppo di controllo. La diminuzione del testosterone era correlata alla dose. L’astensione dall’uso di marijuana o la stimolazione con gonadotropina corionica umana durante l’uso continuato di marijuana ha prodotto un marcato aumento del testosterone. Questi risultati sono stati successivi contraddetto. In 66 maschi né l’assunzione cronica né acuta di marijuana ha avuto un effetto significativo sui livelli plasmatici di testosterone, ma anche soggetti che beveva cannabis come tè erano inclusi. In uno studio su 27 uomini, non sono state osservate variazioni statisticamente significative nei livelli di testosterone plasmatico durante e dopo il periodo di fumo rispetto ai livelli di base pre-fumo. In quattro soggetti maschi sani, il fumo di cannabis ha ridotto significativamente l’LH plasmatico, mentre il cortisolo è aumentato in modo significativo. Al contrario, nello studio di Gundersen et al.su 1215 giovani uomini sani danesi, dei quali il 45% aveva fumato marijuana negli ultimi 3 mesi, l’uso di marijuana era associato a un aumento del testosterone sierico allo stesso livello del fumo di sigaretta.

Al contrario, per quanto riguarda l’effetto della cannabis sulla spermatogenesi, gli studi clinici hanno mostrato un effetto su volume, morfologia del numero, motilità e capacità di fecondazione.

Nello studio di Gundersen et al. l’uso regolare di marijuana è risultato associato a una riduzione della qualità dello sperma, mentre l’uso irregolare sembra essere irrilevante. Uno studio di Hembree et al. ha mostrato un’associazione tra uso di marijuana e diminuzione del numero di spermatozoi, che persisteva nel successivo periodo di recupero di 4 settimane. Questi dati sono stati confermati anche da un caso di studio su un multidipendente, in cui sono state rilevate anomalie dello sperma prima e 2 anni dopo la cessazione dell’abuso. In un recente studio referente caso senza eguali con 1700 partecipanti, è stato chiaramente riportato che l’esposizione alla cannabis è un fattore di rischio per la scarsa morfologia dello sperma. Solo uno studio su 159 uomini che frequentano una clinica per l’infertilità ha dimostrato una correlazione positiva tra l’uso di marijuana e la percentuale di sperma mobile.

Non ci sono studi sull’effetto della cannabis sugli organi riproduttivi degli uomini. Solo Kolodny et al. non ha riportato alcun cambiamento nelle dimensioni e nella consistenza dei testicoli nei consumatori cronici di marijuana. I diversi risultati di questi rapporti possono essere in parte dovuti al disegno dello studio, all’ingestione di altri agenti farmacologici, come narcotici, alcol e fumo di sigaretta.

L’assunzione di cocaina durante la gravidanza influisce gravemente sullo sviluppo fetale; tuttavia, poco si sa riguardo ai suoi effetti sulla fertilità maschile. Lo stesso vale per l’MDMA (Ecstasy): i modelli animali potrebbero aiutare a comprendere gli effetti specifici di entrambe le sostanze sulla fertilità maschile. Bracken et al. riferito aumento dell’uso di cocaina tra soggetti con conta spermatica e motilità inferiori; Samplaski et al. più recentemente hanno suggerito che i tassi più elevati di abuso concomitante di sostanze, consumo di tabacco e infezioni tra i consumatori di cocaina potrebbero portare a risultati distorti.

Gli oppioidi agiscono sull’asse ipotalamo-ipofisario inibendo la pulsatilità della secrezione di GnRH: la risultante la soppressione del rilascio di FSH e LH porta di conseguenza ad una ridotta spermatogenesi e ridotte concentrazioni di testosterone. Vuong et al. ha eseguito una lunga revisione degli effetti degli oppioidi sui parametri endocrini e ha concluso che le informazioni sugli effetti a lungo termine degli oppioidi sulla fertilità sono ancora insufficienti nonostante prove concrete di ipogonadismo indotto da oppioidi. Rapporti recenti suggeriscono che sia la concentrazione che la qualità degli spermatozoi sono compromesse nei consumatori di oppioidi: sono stati osservati un aumento dei tassi di frammentazione del DNA e una ridotta espressione di attività simile alla catalasi e alla superossido dismutasi negli uomini tossicodipendenti rispetto ai volontari sani della stessa età.

Studi sperimentali

Studi su animali

I trattamenti acuti con cannabinoidi possono diminuire la capacità fertilizzante dello sperma di riccio di mare. Negli studi sui roditori, alte dosi di THC hanno causato un modesto aumento degli spermatozoi formati in modo anomalo. Inoltre, l’esposizione a lungo termine ai cannabinoidi nei topi maschi ha interrotto la spermatogenesi e ha indotto aberrazioni nella morfologia dello sperma.

Wenger e colleghi hanno dimostrato che il THC altera il rilascio di LH ipofisario inibendo il rilascio di LHRH, iniettando THC nel terzo ventricolo cerebrale di ratti maschi. Smith et al. hanno riscontrato una significativa diminuzione della concentrazione sierica di testosterone a seguito di dosi acute di THC nelle scimmie rhesus. Uno studio su topi maschi adulti ha mostrato cambiamenti regressivi nei testicoli e riduzione del numero di spermatozoi, vitalità e motilità, causati dall’assunzione cronica di bhang. L’assunzione di Bhang ha anche causato un calo significativo del livello di testosterone circolante a causa del declino dell’attività dell’enzima HSD 3b testicolare, una variazione significativa nei recettori CB1 e CB2 e nei livelli di proteina FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) nei testicoli di topi esposti al bhang. Infine, la somministrazione sottocutanea ripetuta di estratto di cannabis e delta-9-tetraidrocannabinolo ha ridotto significativamente il contenuto di fruttosio e acido citrico degli organi riproduttivi maschili di ratti albini prepuberali e adulti in modo dose-dipendente nel testicolo, nella prostata e nell’epididimo .

Gli effetti della cocaina e dell’MDMA sulla fertilità sono stati valutati in modelli animali: nei roditori, la cocaina è in grado di indurre una vasocostrizione prolungata dei vasi sanguigni testicolari, con conseguenti lesioni ischemiche e da riperfusione. Nel 1996, George et al. hanno riferito che nei ratti l’esposizione a lungo termine alla cocaina ha comportato una riduzione del diametro dei tubuli seminiferi e, in modo simile, una diminuzione del numero di cellule germinali totali. Più recentemente, è stato osservato un aumento dello stress ossidativo nei topi a seguito della somministrazione cronica di cocaina, suggerendo un possibile meccanismo di danno testicolare. Risultati simili sono stati riportati per l’ecstasy e gli oppioidi: Barenys et al.hanno descritto una significativa riduzione della concentrazione e della motilità degli spermatozoi, insieme a un aumento dei tassi di danno al DNA e degenerazione tubulare, nei ratti trattati con dosaggi variabili di MDMA e risultati simili sono stati descritti nei topi trattati con tramadolo o morfina.

Studi sull’uomo

Whan et al. ha studiato gli effetti del delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) sulla funzione dello sperma umano in vitro. Sia i livelli terapeutici che ricreativi di THC hanno determinato una riduzione dose-dipendente della motilità degli spermatozoi e delle reazioni acrosomiali spontanee. Studi successivi hanno confermato questi risultati, ma il meccanismo non è ancora completamente compreso. Morgan et al. ha studiato gli effetti di WIN 55,212-2, un agonista del recettore dei cannabinoidi CB1, e D9-tetrahydracannabinol (D9-THC) sui livelli di ATP e sulla motilità dello sperma murino in vitro. Alte concentrazioni di WIN 55,212-2 o D9-THC inibiscono la produzione di ATP nello sperma; questo effetto di WIN 55,212-2 dipende dal recettore CB1 mentre quello di D9-THC non lo è.