Into the Spotlight

L’elevato rischio di malattia coronarica (CHD) che colpisce i pazienti con diabete di tipo 2 può essere attribuito a una dislipidemia combinata caratterizzata da trigliceridi elevati, colesterolo HDL ridotto, particelle LDL piccole e dense (indipendenti dal livello di colesterolo LDL), lipoproteine residue ricche di trigliceridi (TGRL) elevati e / o livelli elevati di apolipoproteina B (apoB) (1). Tutte queste caratteristiche sono state individualmente implicate come contributori alla CHD. Alcuni rapporti suggeriscono che la dislipidemia combinata può conferire un grado di rischio maggiore rispetto al solo colesterolo LDL elevato (2).

Il ruolo dei trigliceridi come fattore di rischio è stato controverso. Gran parte del suo rischio può essere attribuito al basso livello di colesterolo HDL associato, insieme ai contributi di tutte le altre variabili correlate. Sebbene i trigliceridi sembrino essere un fattore di rischio indipendente (3), probabilmente agiscono solo come marker per queste caratteristiche associate. La misurazione dell’apoB è stata raccomandata come indice alternativo (4). Poiché ogni particella LDL contiene una singola molecola di apoB, il livello di apoB riflette il numero di particelle, quindi non solo tiene conto sia delle particelle residue che delle LDL, ma anche della densità delle particelle quando espressa in relazione al contenuto di colesterolo delle particelle. Nonostante questi vantaggi, anche la standardizzazione globale dei saggi apoB (5) non li ha resi normalmente disponibili al medico. Ciò può essere in parte dovuto a una generale mancanza di familiarità con la sua interpretazione al di fuori del contesto di ricerca e perché le linee guida esistenti non sfruttano le informazioni che fornisce. Anche il suo costo relativo ai suoi potenziali vantaggi per il processo decisionale clinico non è stato adeguatamente esplorato.

Le linee guida esistenti, tuttavia, traggono vantaggio dal colesterolo non-HDL come indice di rischio associato a questa dislipidemia combinata. Il riconoscimento di questo indice non è nuovo; questa frazione di colesterolo lipoproteico “beta” è stata associata ad un aumento della mortalità per malattia coronarica in studi basati sulla popolazione iniziati negli anni ’50 (6). Il colesterolo non-HDL è semplicemente definito come la differenza tra colesterolo totale e HDL e, quindi, rappresenta il colesterolo trasportato su tutte le particelle potenzialmente proaterogeniche contenenti apoB. Molti rapporti confermano una forte correlazione tra colesterolo non-HDL e apoB (7). Nel valutare il valore del colesterolo non-HDL, va ricordato che la nostra determinazione di routine del colesterolo LDL è non una misurazione, ma piuttosto un calcolo basato su una misurazione di trigliceridi, colesterolo totale e colesterolo HDL, utilizzando la formula di Friedewald (8). Il livello di colesterolo LDL calcolato ha dimostrato di essere significativamente diverso da una misurazione diretta del colesterolo LDL da ultracentrifugazione nei pazienti diabetici di tipo 2 (9). Infatti, la sua stessa natura è quella di escludere il colesterolo dei TGRL, che sono proaterogeni. o pazienti diabetici con dislipidemia combinata, il colesterolo LDL calcolato non è un indice adeguato del rischio complessivo associato ai lipidi.

Il Third Adult Treatment Panel (ATP III) del National Cholesterol Education Program (NCEP) ha ha raccomandato l’uso di colesterolo non-HDL come obiettivo secondario di riduzione dei lipidi, dopo aver ottenuto un controllo adeguato del colesterolo LDL e se i trigliceridi sono elevati (≥200 mg / dl) (10). Grazie al suo semplice calcolo, il livello di colesterolo non-HDL è facilmente disponibile per il medico con ogni profilo lipidico ordinato, eliminando così eventuali costi aggiuntivi. Poiché elude la misurazione dei trigliceridi, evita la potenziale limitazione dei trigliceridi come mero marker di rischio di malattia coronarica e riflette invece direttamente il contenuto di colesterolo di tutte le particelle che possono essere proaterogeniche. Inoltre, la sua derivazione non richiede un profilo lipidico a digiuno ed evita la potenziale imprecisione causata dalla variabilità intraindividuale delle misurazioni dei trigliceridi. Un livello di colesterolo LDL calcolato di routine non può aggirare la maggior parte di queste limitazioni. L’equazione di Friedewald richiede un livello di trigliceridi a digiuno < 400 mg / dl per calcolare con precisione il colesterolo LDL. Pertanto, in molti casi di ipertrigliceridemia a digiuno comune nel diabete, il medico non ha una stima affidabile del colesterolo LDL, e quindi nessun indice oggettivo del rischio di malattia coronarica associata ai lipidi, a meno che non venga eseguita l’ultracentrifugazione. Recentemente, una tecnica di immunoseparazione per la determinazione diretta del colesterolo LDL è stata proposta come alternativa al metodo di riferimento dell’ultracentrifugazione ad alta intensità di lavoro. Tuttavia, studi comparativi dimostrano che in alcuni campioni ipertrigliceridemici esiste ancora un bias significativo (di solito una sovrastima) con questo metodo (11,12). Whiting et al.(13) hanno riportato che l’errore di questo metodo in funzione dell’ipertrigliceridemia nei pazienti diabetici è maggiore di quello del calcolo di Friedewald. Al contrario, il livello di colesterolo non-HDL di un paziente ipertrigliceridemico sarebbe ancora disponibile per il medico e potrebbe essere potenzialmente più accurato del livello di colesterolo LDL misurato direttamente o calcolato (14). Il colesterolo non-HDL rappresenta quindi una misura facilmente ottenibile, poco costosa e conveniente del rischio di malattia coronarica che può essere superiore per molti aspetti al colesterolo LDL. Non resta che stabilirne l’affidabilità come predittore del rischio di CHD. L’articolo di Lu et al. (15) in questo numero di Diabetes Care evidenzia il valore predittivo del colesterolo non HDL per CHD e il ruolo che può svolgere nella gestione della dislipidemia diabetica.

Molti studi trasversali e prospettici hanno dimostrato il valore del colesterolo non-HDL come indice di rischio di malattia coronarica in diverse popolazioni, inclusi europei (6,16,17), hawaiani (18) e coorti negli Stati Uniti (19-21). Il colesterolo non-HDL sembra monitorare con molteplici fattori di rischio di CHD nelle minoranze etniche statunitensi che sono sproporzionatamente colpite dal diabete (22-24). Precedenti studi su soggetti diabetici utilizzavano anche indici surrogati come lo spessore intima-media (25,26). Sotto questi aspetti, l’articolo di Lu et al. (15) si aggiunge alla letteratura stabilendo, in uno studio prospettico, il valore predittivo del colesterolo non-HDL per gli endpoint clinici in una popolazione etnica diabetica ad alto rischio. Pochi altri studi hanno esaminato simultaneamente il valore predittivo del colesterolo non HDL e del colesterolo LDL per la CHD. L’Honolulu Heart Program ha rilevato che il rischio relativo multivariato del colesterolo non HDL non è diverso da quello del colesterolo totale o LDL tra gli uomini anziani di origine giapponese (18). Nella coorte dello studio SHEP, il colesterolo LDL era un predittore indipendente di malattia coronarica se i trigliceridi erano < 400 mg / dl, mentre il colesterolo non HDL era un predittore indipendente indipendentemente dal livello di trigliceridi (20 ). Lo studio di follow-up del programma Lipid Research Clinics (LRC) ha rilevato che il quartile più alto di colesterolo non HDL prediceva eventi di malattia coronarica, mentre quello del colesterolo LDL non lo faceva nelle donne. Inoltre, il quartile più alto di colesterolo non-HDL ha predetto la mortalità per tutte le cause, mentre quello del colesterolo LDL non è riuscito a farlo in entrambi i sessi (21). Il rapporto di Lu et al. (15) hanno dimostrato rapporti di rischio più elevati per il terzile più alto del colesterolo non-HDL rispetto a quello del colesterolo LDL, sebbene i rispettivi intervalli di confidenza si sovrapponessero in modo significativo. La differenza tra i risultati di questi ultimi due studi può essere dovuta al maggior numero di partecipanti, a un follow-up più lungo e ai livelli di colesterolo LDL e non-HDL al basale più elevati nello studio LRC. Anche se il colesterolo non HDL e il colesterolo LDL sono equivalenti nel loro potere predittivo, la relativa convenienza e maggiore affidabilità del colesterolo non HDL dovrebbero renderlo l’indice preferito per l’uso nella pratica clinica.

L’incidenza del tipo 2 il diabete sta crescendo a livello globale (27) e la CHD rappresenta la maggior parte della morbilità e mortalità legate al diabete di tipo 2. Dato che il colesterolo non HDL è un indice semplice, affidabile e riproducibile del rischio complessivo di malattia coronarica che può essere equivalente, se non superiore, al colesterolo LDL, dovrebbe essere il nostro obiettivo primario di trattamento lipidico per i pazienti con diabete di tipo 2?

Tale uso del colesterolo non-HDL è stato proposto per i pazienti diabetici (1) così come per la popolazione generale (14,21,28). Tuttavia, Grundy (29) sottolinea che affinché il colesterolo non-HDL sostituisca il colesterolo LDL come target lipidico primario per la popolazione generale, sarà necessaria una forte evidenza della sua superiorità. Al momento, tali prove non sono ancora disponibili. Tuttavia, il NCEP ha chiaramente riconosciuto l’importanza del colesterolo non HDL per i pazienti con ipertrigliceridemia, che possono includere quelli con diabete di tipo 2. I risultati di Lu et al. (15) ora spostano ulteriormente il peso dell’evidenza a favore del primato del colesterolo non HDL specifico per i pazienti con diabete di tipo 2.

Affinché il colesterolo non HDL sia più applicabile alla pratica clinica, ulteriori studi sono necessari in altre popolazioni per verificarne la coerenza come predittore indipendente di CHD. Inoltre, una previsione efficace del rischio è spesso meno significativa se non sono disponibili trattamenti efficaci e, a questo proposito, gli studi di intervento che riportano un abbassamento del colesterolo non-HDL (30-36) devono essere supportati da studi aggiuntivi che esaminano gli end point clinici. L’Helsinki Heart Study (37), ad esempio, ha riportato una significativa riduzione del colesterolo non-HDL insieme a ridotti eventi di malattia coronarica, sebbene i benefici del gemfibrozil in questo studio di riferimento si estendano chiaramente oltre il solo colesterolo non-HDL.È stato anche suggerito che l’uso di colesterolo non HDL non eliminerà completamente la necessità di un livello di trigliceridi a digiuno. Quando un livello elevato di colesterolo non HDL giustifica il trattamento farmacologico, il medico deve determinare se utilizzare come terapia di prima linea un agente che bersaglia il colesterolo LDL (inibitore della HMG-CoA reduttasi o sequestrante degli acidi biliari) o uno che abbia come bersaglio il colesterolo VLDL (acido fibrico derivato o niacina). In questi casi, sarà ancora necessario misurare i trigliceridi a digiuno e calcolare il colesterolo LDL.

Lu et al. (15) riportano anche che il rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL (TC / HDL) era un forte predittore di malattia coronarica, sebbene gli intervalli di confidenza si sovrapponessero nuovamente in modo significativo. Anche una nuova analisi dei dati delle coorti LRC (38) ha riportato risultati simili per TC / HDL. Pertanto, nella ricerca dell’indice di rischio ottimale, è necessario confrontare anche TC / HDL.

Nonostante questi ostacoli, è necessario intraprendere ulteriori studi sul colesterolo non HDL. Se studi futuri su pazienti diabetici potranno confermare la sua superiorità sul colesterolo LDL, forse il NCEP o le sue controparti internazionali raccomanderanno nelle future dichiarazioni di consenso l’uso del colesterolo non-HDL come target lipidico primario per i pazienti con diabete di tipo 2. Per ora, tuttavia, esistono prove sufficienti per dimostrare che il colesterolo non-HDL deve almeno passare direttamente sotto i riflettori ed essere esaminato per la sua potenziale utilità nella gestione della dislipidemia diabetica.