KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A XARELTO az FXa szelektív inhibitora. Az aktivitáshoz nincs szükség kofaktorra (például Anti-thrombin III). A rivaroxaban gátolja a szabad FXa és protrombináz aktivitást. A rivaroxabannak nincs közvetlen hatása a thrombocyta-aggregációra, de közvetett módon gátolja a thrombin által kiváltott thrombocyta-aggregációt. Az FXa gátlásával a rivaroxaban csökkenti a trombin képződését.

Farmakodinamika

Az FXa aktivitás dózisfüggő gátlását figyelték meg embereknél. A Neoplastin® protrombin idő (PT), az aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT) és a HepTest® szintén meghosszabbodnak dózisfüggően. Az anti-faktor Xa aktivitást a rivaroxaban is befolyásolja.

Specifikus populációk

Veseelégtelenség

A rivaroxaban szisztémás expozíciója és farmakodinamikai aktivitása közötti kapcsolat megváltozott vesekárosodás esetén az egészséges kontroll alanyokhoz viszonyítva.

9. táblázat: A Rivaroxaban PK és PD-értékek százalékos növekedése vesekárosodásban szenvedő alanyokban az egészséges alanyokhoz viszonyítva a klinikai farmakológiai vizsgálatokból

Intézkedés	Paraméter	Kreatinin-clearance (ml / perc)
		50-79	30-49	15-29	ESRD (dialízis esetén) *	ESRD (post-dialízis) *
Expozíció	AUC	44	52	64	47	56
FXa gátlás	AUEC	50	86	100	49	33
PT meghosszabbítás	AUEC	33	116	144	112	158
* Külön önálló tanulmány. PT = protrombin idő; FXa = Xa koagulációs faktor; AUC = a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület; AUEC = Az effekt-idő görbe alatti terület

Májkárosodás

Az anti-faktor Xa aktivitás hasonló volt normális májműködésű és enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A osztály). Nincs egyértelmű megértés a májkárosodásnak ezen a fokon túli hatásáról a koagulációs kaszkádra, valamint annak hatásossággal és biztonsággal való kapcsolatáról.

Farmakokinetika

Felszívódás

a rivaroxaban abszolút biohasznosulása dózisfüggő. A 2,5 mg-os és a 10 mg-os adag esetében a becslések szerint 80% -tól 100% -ig terjed, és az élelmiszer nem befolyásolja. A XARELTO 2,5 mg és 10 mg tabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A 20 mg-os adag éheztetés esetén az abszolút biohasznosulása körülbelül 66%. A XARELTO egyidejű alkalmazása étellel növeli a 20 mg-os adag biohasznosulását (az átlagos AUC és Cmax étellel 39, illetve 76% -kal nő). A XARELTO 15 mg és 20 mg tablettákat étkezés közben kell bevenni.

A rivaroxaban maximális koncentrációja (Cmax) 2–4 órával a tabletta bevétele után jelenik meg. A gyomor pH-ját megváltoztató gyógyszerek nem befolyásolták a rivaroxaban farmakokinetikáját. XARELTO (30 mg egyszeri adag) együttadása a H2-receptor antagonista ranitidinnel (naponta kétszer 150 mg), az antacid alumínium-hidroxid / magnézium-hidroxid (10 ml) vagy a XARELTO (20 mg egyszeri adag) és a PPI omeprazol (egyszer 40 mg) naponta) nem mutattak hatást a rivaroxaban biohasznosulására és expozíciójára (lásd 4. ábra).

A rivaroxaban felszívódása függ a gyógyszer felszabadulásának helyétől a GI traktusban. A rivaroxaban granulátum felszabadulásakor a proximális vékonybélben 29% -kal és 56% -kal csökkentek az AUC és a Cmax a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a gyógyszer felszabadul a distalis vékonybélben vagy az emelkedő vastagbélben. Kerülje a rivaroxaban disztribúcióját a gyomorba, ami csökkent felszívódást és az ezzel összefüggő gyógyszer-expozíciót eredményezheti.

Egy 44 egészséges alanydal végzett vizsgálatban mind a 20 mg rivaroxaban, mind az orális, zúzott tablettaként adott AUC és Cmax értékek almaszószba keverve összehasonlíthatók voltak az egész tabletta után. A vízben szuszpendált és NG csövön keresztül folyékony étkezés után beadott zúzott tabletta esetében azonban csak az átlagos AUC volt összehasonlítható az egész tabletta után mért értékkel, a Cmax pedig 18% -kal alacsonyabb volt.

Eloszlás

A rivaroxaban plazmafehérjéhez való kötődése az emberi plazmában megközelítőleg 92% – 95%, az albumin a fő kötő komponens. Az egyensúlyi állapotú megoszlási térfogat egészséges egyéneknél körülbelül 50 liter.

Metabolizmus

Az orálisan beadott -rivaroxaban dózisának körülbelül 51% -a inaktív metabolitként került fel a vizeletbe (30% ) és széklet (21%).A biotranszformáció fő helyszíne a CYP3A4 / 5 és a CYP2J2 által katalizált oxidatív lebomlás és a hidrolízis. A változatlan rivaroxaban volt a domináns rész a plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok nélkül.

Kiválasztás

Az 1. fázisú vizsgálatban a -rivaroxaban beadását követően körülbelül egyharmada (36 %) változatlan gyógyszerként került elő a vizeletben, 7% pedig változatlan gyógyszerként a székletben. A változatlan gyógyszer kiválasztódik a vizeletbe, főleg aktív tubuláris szekrécióval és kisebb mértékben glomeruláris szűréssel (kb. 5: 1 arány). A rivaroxaban a P-gp és az ABCG2 (más néven Bcrp) kiáramló transzporter fehérjék szubsztrátja. A Rivaroxaban affinitása a beáramló transzporterfehérjék iránt nem ismert.

A Rivaroxaban alacsony clearance-ű gyógyszer, egészséges önkénteseknél az intravénás beadást követően a szisztémás clearance kb. 10 L / óra. A rivaroxaban terminális eliminációs felezési ideje 5–9 óra 20–45 éves egészséges egyéneknél.

Specifikus populációk

A vesekárosodás szintjének, életkorának, testtömegének hatásai és a májkárosodás szintjét a rivaroxaban farmakokinetikáján a 3. ábra foglalja össze.

3. ábra: Specifikus populációk hatása a Rivaroxaban farmakokinetikájára

Nem

A nem nem befolyásolta a XARELTO farmakokinetikáját vagy farmakodinamikáját.

Faj

Egészséges japán alanyok esetében átlagosan 20–40% -kal volt magasabb a kitettség más etnikumokhoz, köztük a kínaiakhoz képest. . Ezek az expozíciós különbségek azonban csökkennek, ha az értékeket testtömegre korrigálják.

Idősek

A végső eliminációs felezési idő 11–13 óra 60–76 éves idős egyéneknél. év.

Veseelégtelenség

Az egyszeri dózisú XARELTO (10 mg) biztonságosságát és farmakokinetikáját egészséges egyénekben és különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő alanyokban vizsgálták (lásd: 3. ábra). A normál kreatinin-clearance-szel rendelkező egészséges alanyokhoz képest a rivaroxaban expozíció vesekárosodásban szenvedő alanyokban nőtt. A farmakodinámiás hatások növekedését is megfigyelték. órás hemodialízis (postdialízis) 56% -kal magasabb, mint a normál vesefunkciójú alanyoké (lásd 9. táblázat). A rivaroxaban szisztémás expozíciója 2 órával a 4 órás hemodialízis előtt 600–200 ml / perc dializátum-áramlási sebességgel és a 320–400 ml / perc közötti véráramlási sebességgel 47% -kal magasabb a normálistól vesefunkció. A növekedés mértéke hasonló a CrCl 15-ben szenvedő betegeknél az 50 mg / perc-es XARELTO 15 mg-ot szedő betegek növekedéséhez. A hemodialízisnek nincs szignifikáns hatása a rivaroxaban expozícióra. A fehérjéhez való kötődés hasonló volt (86% és 89%) az egészséges kontrolloknál és az ESRD alanyoknál ebben a vizsgálatban.

Májkárosodás

Az egyszeri dózisú XARELTO (10 mg) biztonságossága és farmakokinetikája egészséges alanyok (n = 16) és különböző mértékű májkárosodásban szenvedő alanyok vizsgálatában értékelték (lásd 3. ábra). Nem vizsgáltak súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh C). Egészséges, normál májfunkciójú egyénekhez képest a rivaroxaban expozíció szignifikáns növekedését figyelték meg közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B) (lásd 3. ábra). Megfigyelték a farmakodinamikai hatások növekedését is. Sem a CYP1A2, 2B6, 2C19 vagy 3A. Az in vitro adatok azt is jelzik, hogy a P-gp és az ABCG2 transzporterek alacsony rivaroxaban-gátló képességet mutatnak.

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatásait a rivaroxaban expozíció farmakokinetikájára a 4. ábra foglalja össze.

ábra 4: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása a Rivaroxaban farmakokinetikájára

Antikoagulánsok

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban egyszeri adag enoxaparint (40 mg szubkután) és XARELTO (10 mg) adtak be egyidejűleg additív hatást eredményezett az anti-Xa faktor aktivitására. Egy másik vizsgálatban a warfarin (15 mg) és a XARELTO (5 mg) egyszeri adagjai additív hatást eredményeztek a Xa faktor gátlására és a PT-re. Sem az enoxaparin, sem a warfarin nem befolyásolta a rivaroxaban farmakokinetikáját (lásd 4. ábra). ) a kettős-vak fázis során a súlyos vérzés független kockázati tényezőjeként azonosították.A nem szteroid gyulladáscsökkentőkről ismert, hogy fokozzák a vérzést, és a vérzés kockázata megnőhet, ha az NSAID-kat XARELTO-val együtt alkalmazzák. Sem a naproxen, sem az aszpirin nem befolyásolta a rivaroxaban farmakokinetikáját (lásd 4. ábra).

Clopidogrel

Két gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban, ahol a klopidogrel (300 mg telítő adag, majd 75 mg napi fenntartó adag) XARELTO-t (15 mg egyszeri dózis) együtt adtak egészséges egyéneknek, a vérzési idő 45 percre való növekedését figyelték meg ezekben a vizsgálatokban az alanyok körülbelül 45% -ánál, illetve 30% -ánál. A vérzési idő változása megközelítőleg kétszerese volt a maximális növekedésnek, amelyet mindkét gyógyszer önmagában észlelt. Egyik gyógyszer farmakokinetikájában sem volt változás.

Kábítószer-betegség kölcsönhatások olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják a citokróm P450 3A enzimeket és a gyógyszerszállító rendszereket

Egy farmakokinetikai vizsgálatban a XARELTO-t egyszeri adag enyhe (CrCl = 50-79 ml / perc) vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl = 30-49 ml / perc) szenvedő betegeknél, akik több adag eritromicint (kombinált P-gp és mérsékelt CYP3A inhibitor) kaptak. Normál vesefunkciójú (CrCl > 80 ml / perc) egyénekben önmagában alkalmazott XARELTO-val összehasonlítva az enyhe és közepes vesekárosodásban szenvedő egyidejűleg eritromicint kapó betegek 76% -os és 99% -os növekedést jelentettek Az AUCinf, illetve a Cmax 56, illetve 64% -os növekedése. Hasonló tendenciákat figyeltek meg a farmakodinamikai hatásokban is.

QT / QTc megnyúlás

Egy alapos QT vizsgálatban 50 éves és idősebb egészséges férfiak és nők körében nem figyeltek meg QTc-megnyúlást. XARELTO (15 mg és 45 mg, egyszeri adag).

Klinikai vizsgálatok

Stroke megelőzés nonvalvularis pitvarfibrillációban

A A XARELTO-t a Rivaroxaban-ból származták, naponta egyszer szájon át történő közvetlen Xa faktor-gátlás Összehasonlítva a K-vitamin-antagonistával a stroke és az pitvarfibrillációban végzett embólia-vizsgálat (ROCKET AF) megelőzésében, egy multinacionális, kettős-vak vizsgálat, amely összehasonlította a XARELTO-t 20 mg naponta egyszer, esti étkezéskor CrCl > 50 ml / perc betegeknél és 15 mg naponta egyszer esti étkezéskor 30-50 ml / perc CrCl-s betegeknél) warfarin (INR 2.0-ról 3.0-ra titrálva) a stroke és a nem központi idegrendszeri (CNS) szisztémás embólia kockázatának csökkentése érdekében nonvalvularis betegeknél riális fibrilláció (AF). A pácienseknek a következő kiegészítő kockázati tényezők közül a sztrók egyikének vagy többének kellett lennie:

• korábbi stroke (ischaemiás vagy ismeretlen típusú), tranziens ischaemiás roham (TIA) vagy nem központi idegrendszeri szisztémás embólia,
• 2 vagy több az alábbi kockázati tényezők közül:
  • életkor ≥75 év,
  • magas vérnyomás,
  • szívelégtelenség vagy a bal kamrai ejekciós frakció ≤35%, vagy
  • diabetes mellitus

A ROCKET AF nem kisebbrendűségi vizsgálat, amelynek célja annak bizonyítása, hogy a XARELTO több mint 50 A warfarin pitvarfibrillációval végzett, korábbi, placebo-kontrollos vizsgálatai alapján a warfarin a stroke-ra és a nem központi idegrendszeri szisztémás embóliára gyakorolt hatásának% -a.

Összesen 14264 beteget randomizáltak és követtek a vizsgálati kezelés során 590-es mediánnal. napok. Az átlagéletkor 71 év volt, az átlagos CHADS2 pontszám 3,5. A populáció 60% férfi, 83% kaukázusi, 13% ázsiai és 1,3% fekete volt. A betegek 55% -ánál kórtörténet volt stroke, TIA vagy nem központi idegrendszeri szisztémás embólia, és a betegek 38% -a a szűrés idején 6 héten belül nem szedett K-vitamin antagonistát (VKA). A betegek egyidejű betegségei ebben a vizsgálatban a magas vérnyomást (91%), a cukorbetegséget (40%), a pangásos szívelégtelenséget (63%) és a korábbi szívizominfarktust (17%) jelentették. A kiinduláskor a betegek 37% -a szedett aszpirint (szinte kizárólag 100 mg vagy annál kevesebb dózissal), és kevés beteg kapott klopidogrélt. A betegeket Kelet-Európába írták be (39%); Észak-Amerika (19%); Ázsia, Ausztrália és Új-Zéland (15%); Nyugat-Európa (15%); és Latin-Amerika (13%). A warfarinra randomizált betegek átlagos időaránya az INR céltartományban 2,0–3,0, 55% volt, alacsonyabb a vizsgálat első hónapjaiban.

A ROCKET AF-ben a XARELTO nem alacsonyabb rendűnek bizonyult. a warfarinnak a stroke (bármilyen típusú) vagy nem központi idegrendszeri szisztémás embólia első előfordulásáig eltelt idő elsődleges összetett végpontjaként, de a warfarinnal szembeni felsőbbrendűség nem bizonyított. Nincs elegendő tapasztalat annak meghatározásához, hogy a XARELTO és a warfarin hogyan viszonyul jól a warfarin terápiához.

A 10. táblázat mutatja az elsődleges összetett végpont és annak összetevőinek összesített eredményeit.

10. táblázat : Elsődleges összetett végpont eredmények a ROCKET AF vizsgálatban (kezelésre szánt populáció)

Az 5. ábra a randomizálástól az elsődleges végpont esemény bekövetkezéséig eltelt idő diagramja a két kezelésben fegyver.

5. ábra: A stroke (bármilyen típusú) vagy a nem központi idegrendszeri szisztémás embólia első előfordulásának ideje kezelési csoportonként (kezelésre szánt populáció)

A 6. ábrán látható A stroke vagy a nem központi idegrendszeri szisztémás embólia kockázata a fő alcsoportokban.

6. ábra: A stroke vagy a nem központi idegrendszeri szisztémás embólia kockázata az alapjellemzők alapján a ROCKET AF * -ben (szándékosan kezelhető populáció)

* Az összes adat megjelenik randomizált betegek követték a helyszínen történő értesítést, hogy a vizsgálat befejeződik. Megjegyzés: A fenti ábra különböző alcsoportokban mutatja be a hatásokat, amelyek mindegyike kiindulási jellemző, és amelyek mindegyike előre meg volt határozva (a diabétesz státusza nem volt előre meghatározva az alcsoportban, de a CHADS2 pontszám kritériuma volt). A bemutatott 95% -os megbízhatósági határértékek nem veszik figyelembe az összehasonlítások számát, és nem tükrözik egy adott tényező hatását az összes többi tényezőre történő kiigazítás után. A csoportok közötti látszólagos homogenitást vagy heterogenitást nem szabad túlértelmezni.

A XARELTO hatékonysága általában következetes volt a fő alcsoportokban.

A ROCKET AF protokollja nem írta elő a véralvadásgátlást a vizsgált gyógyszer abbahagyása után, de a vizsgálatot befejező warfarinnal rendelkező betegek általában warfarintartottak. A XARELTO-betegeket általában warfarinra váltották, anélkül, hogy a warfarint és a XARELTO-t együtt adták volna, így a XARELTO abbahagyása után a terápiás INR eléréséig nem voltak megfelelően antikoaguláltak. A vizsgálat végét követő 28 nap alatt 22 stroke volt a XARELTO-t szedő 4637 betegnél, míg a 4691 warfarint szedő betegnél 6 volt.

Kevés ROCKET AF-ben szenvedő beteg ment át elektromos kardioverzióban pitvarfibrilláció miatt. A XARELTO haszna a cardioverziós stroke és a szisztémás embolia megelőzésében nem ismert.

Mélyvénás trombózis (DVT) és / vagy tüdőembólia (PE) kezelése

EINSTEIN mélyvénás trombózis És az EINSTEIN tüdőembólia tanulmányait

A DVT és / vagy PE kezelésére szolgáló XARELTO-t EINSTEIN DVT és EINSTEIN PE-ben tanulmányozták, multinacionális, nyílt, nem alacsonyabbrendűségi vizsgálatokban, összehasonlítva a XARELTO-t (kezdeti dózisban) 15 mg-ot naponta kétszer étkezéssel az első három héten, majd XARELTO 20 mg-ot naponta egyszer étellel) 1 mg / kg enoxaparinnal naponta kétszer legalább öt napig VKA-val, majd a VKA-val csak a cél INR után (2,0 -3,0) elérte. Azokat a betegeket, akiknek trombektómiára, caval szűrő behelyezésére vagy fibrinolitikus szer alkalmazására volt szükségük, valamint azokat a betegeket, akiknél a kreatinin clearance < 30 ml / perc, jelentős májbetegség vagy aktív vérzés volt szükséges, kizárták a tanulmányok. A tervezett kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt a randomizációt megelőző kutató értékelése alapján.

Összesen 8281 (3449 EINSTEIN DVT és 4832 EINSTEIN PE) beteget randomizáltak és követtek. tanulmányozott kezelést átlagosan 208 napig a XARELTO csoportban és 204 napot az enoxaparin / VKA csoportban.Az átlagos életkor körülbelül 57 év volt. A populáció 55% férfi, 70% kaukázusi, 9% ázsiai és körülbelül 3% fekete volt. Az EINSTEIN DVT és az EINSTEIN PE vizsgálatokban a XARELTO-val kezelt betegek körülbelül 73% -a és 92% -a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelést kapott 2 napos medián időtartam alatt. Enoxaparin / VKA-val kezelt betegek kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés, medián időtartama 8 nap. Az aszpirint egyidejű antitrombotikus gyógyszeres kezelésként mindkét betegcsoport kb. 12% -a vette be. A VKA-ba randomizált betegeknél az I Az NR céltartománya 2,0–3,0, 58% az EINSTEIN DVT vizsgálatban és 60% az EINSTEIN PE vizsgálatban, az alacsonyabb értékek a vizsgálat első hónapjában jelentkeztek.

Az EINSTEIN DVT és az EINSTEIN PE vizsgálatokban Kimutatták, hogy a XARELTO nem alacsonyabb rendű, mint az enoxaparin / VKA az elsődleges összetett végpontban, a recidiváló DVT vagy a nem fatális vagy fatális PE első előfordulásáig eltelt idő szempontjából. Minden vizsgálatban az alacsonyabbrendűség megállapításának alapja a 95% -os konfidencia-intervallum felső határa volt, a kockázati arány kisebb, mint 2,0.

A 11. táblázat az elsődleges összetett végpont és annak összesített eredményeit mutatja be. komponensek az EINSTEIN DVT és az EINSTEIN PE vizsgálatokhoz.

11. táblázat: Elsődleges összetett végpont eredmények * az EINSTEIN DVT és az EINSTEIN PE vizsgálatokban – kezelésre szánt népesség

7. ábra és 8 az EINSTEIN DVT és az EINSTEIN PE vizsgálatokban a randomizálástól az elsődleges hatékonysági végpont esemény bekövetkezéséig eltelt idő grafikonjai a két kezelési csoportban.

7. ábra: A visszatérő DVT vagy a nem halálos vagy halálos kimenetelű PE kombinációjának első előfordulásáig eltelt idő kezelési csoportonként (kezelésre szánt populáció) – EINSTEIN DVT tanulmány

8. ábra: A visszatérő DVT vagy a nem halálos vagy halálos kimenetelű PE kombinációjának első előfordulásáig eltelt idő kezelési csoportonként (kezelésre szánt populáció) – EINSTEIN PE-tanulmány

Csökkentés a kockázatban A DVT és / vagy a PE megismétlődése

EINSTEIN CHOICE tanulmány

A XARELTO-t a DVT és a PE megismétlődésének kockázatának csökkentésére egy EINSTEIN CHOICE tanulmányban értékelték, egy multinacionális, kettős-vak, felsőbbrendűségi vizsgálat, amelyben összehasonlították a XARELTO-t (napi 10 vagy 20 mg étellel együtt) 100 mg acetilszalicilsavval (aszpirinnel) naponta egyszer olyan betegeknél, akik 6-12 hónapos antikoaguláns kezelést végeztek DVT és / vagy PE f Az akut esemény következtében. A vizsgálat tervezett kezelési időtartama legfeljebb 12 hónap volt. A folyamatos terápiás dózisú antikoaguláció indikációjú betegeket kizárták.

Mivel az előny-kockázat értékelés a 10 mg-os dózist részesítette előnyben az aszpirinnal szemben a 20 mg-os dózis és az aszpirin között, csak a 10 mg-os dózisra vonatkozó adatok

Az EINSTEIN CHOICE vizsgálatban kimutatták, hogy a XARELTO 10 mg magasabb, mint a 100 mg aszpirin, a primer összetett végpontban, a visszatérő DVT vagy a nem fatális vagy fatális PE első előfordulásáig.

A 12. táblázat az elsődleges összetett végpont és összetevőinek összesített eredményeit mutatja.

12. táblázat: Elsődleges összetett végpont és összetevői eredményei * az EINSTEIN CHOICE tanulmányban – Teljes elemzési készlet

A 9. ábra a randomizálástól az elsődleges hatékonysági végpont esemény bekövetkezéséig eltelt idő ábrázolása a két kezelési csoportban.

9. ábra: A kompozíció első előfordulásáig eltelt idő Ismétlődő DVT vagy nem halálos vagy halálos PE kezelési csoportonként (teljes elemzési készlet) – EINSTEIN VÁLASZTÁS tanulmány

A csípő- vagy térdprotézist követő mélyvénás trombózis megelőzése

A XARELTO-t 9011 betegnél (4487 XARELTO-val kezelt, 4524 enoxaparinnal kezelt beteget) vizsgálták koaguláció az ortopédiai műtétben a DVT és a PE megelőzése érdekében, a BAY 59-7939 kontrollált, kettős-vak, randomizált vizsgálata a VTE kiterjesztett megelőzésében választható csípő- vagy térdprotektív betegeknél (RECORD 1, 2 és 3).

A két randomizált, kettős-vak, klinikai vizsgálat (1. és 2. RECORD) elektív teljes csípőprotézis műtéten átesett betegekkel összehasonlítva a napi egyszeri XARELTO 10 mg-ot legalább 6-8 óráig kezdte (a betegek kb. 90% -a) adagolva 6-10 órával) a seb lezárása után, a napi egyszeri 40 mg enoxaparinnal szemben, operáció előtt 12 órával kezdődött. Az 1. és 2. RECORD-ban összesen 6727 beteget randomizáltak, és 6579 kapott vizsgálati gyógyszert. Az átlagéletkor 63 ± 12,2 (18 és 93 közötti) év volt, a betegek 49% -a ≥65 év, a betegek 55% -a nő volt. A betegek több mint 82% -a fehér volt, 7% ázsiai és kevesebb mint 2% -a fekete volt. A vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiken átesett kétoldalú teljes csípőprotézis volt, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket, amelyek kreatinin-clearance < 30 ml / perc értéket képviselnek, vagy jelentős májbetegségben (hepatitis vagy cirrhosis) szenvedő betegeket. . Az 1. RECORD-ban az aktív XARELTO és az enoxaparin átlagos expozíciós időtartama (± SD) 33,3 ± 7,0, illetve 33,6 ± 8,3 nap volt. A 2. rekordban az aktív XARELTO és az enoxaparin átlagos expozíciós ideje 33,5 ± 6,9, illetve 12,4 ± 2,9 nap volt. A 13. nap után az orális placebót folytatták az enoxaparin csoportban a kettős-vak vizsgálat hátralévő részében. A RECORD 1 és 2 hatékonysági adatait a 13. táblázat tartalmazza.

13. táblázat: A teljes csípőprotézis műtéten átesett betegek legfontosabb hatékonysági elemzési eredményeinek összefoglalása – Módosított szándékosan kezelhető populáció

Egy randomizált, kettős-vak, klinikai vizsgálat (RECORD 3) elektív teljes térdprotézis műtéten átesett betegekkel összehasonlítva a napi egyszeri 10 mg XARELTO-val legalább 6-8 órát kezdett (a betegek körülbelül 90% -a 6-10 órát adagolt ) a seb bezáródása után, szemben az enoxaparinnal. A RECORD 3-ban az enoxaparin adag 40 mg volt naponta egyszer, 12 órával a műtét előtt. A vizsgálatban a betegek átlagéletkora (± SD) 68 ± 9,0 (28 és 91 közötti) év volt, a betegek 66% -a ≥65 év. A betegek 68 százaléka (68%) nő volt. A betegek 81 százaléka (81%) fehér volt, kevesebb, mint 7% ázsiai, és kevesebb mint 2% -a fekete volt. A vizsgálatból kizárták azokat a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket, akiket a becsült kreatinin-clearance < 30 ml / perc vagy jelentős májbetegségben (hepatitis vagy cirrhosis) definiáltak.Az activeXARELTO és az enoxaparin átlagos expozíciójának időtartama (± SD) 11,9 ± 2,3, illetve 12,5 ± 3,0 nap volt. A hatékonyságra vonatkozó adatokat a 14. táblázat tartalmazza.

14. táblázat: A teljes térdprotézis műtéten átesett betegek legfontosabb hatékonysági elemzési eredményeinek összefoglalása – Módosított szándékosan kezelhető populáció

A súlyos kardiovaszkuláris események kockázatának csökkentése krónikus CAD-ban vagy PAD-ban szenvedő betegeknél

Bizonyíték a XARELTO hatékonyságára és biztonságosságára a szívinfarktus, a szívinfarktus vagy a kardiovaszkuláris halál kockázatának csökkentésére koszorúérben szenvedő betegeknél betegség (CAD) vagy perifériás artéria betegség (PAD) a kettős-vak kardiovaszkuláris OutcoMes-ből származik az emberek számára az antikoagulációs stratégiát használó emberek számára (COMPASS). Összesen 27 395 beteget osztottak egyenletesen randomizáltan 2,5 mg rivaroxabanra, szájon át naponta kétszer, plusz 100 mg aszpirinre, naponta egyszer 100 mg-ra, 5 mg rivaroxabanra, szájon át, naponta kétszer, vagy napi egyszer, 100 mg aszpirinre. Mivel az 5 mg-os dózis önmagában nem volt jobb, mint a pusztán az aszpirin, az alábbiakban csak a 2,5 mg-os dózis és az aszpirin adatait tárgyaljuk. 65 évesnél fiatalabb CAD-ben szenvedő betegeknél dokumentációval kellett rendelkezniük legalább két vaszkuláris ágyat érintő ateroszklerózisról, vagy legalább két további kardiovaszkuláris rizikótényezővel (jelenlegi dohányzás, diabetes mellitus, becsült glomeruláris filtrációs ráta < 60 ml / perc, szívelégtelenség vagy ≥1 hónappal korábban nem lacunáris iszkémiás stroke). A PAD-ben szenvedő betegek vagy tüneti tünetekkel jártak, a boka brachialis indexe < 0,90, vagy tünetmentes carotis artéria szűkülete ≥50% volt, korábbi carotis revaszkularizációs eljárás, vagy az egyik vagy mindkét alsó végtag ischaemiás megbetegedése volt. A betegeket kizárták kettős antitrombocita, más nem aszpirin antiagregáns vagy orális antikoaguláns terápia, iszkémiás, nem lacunáris stroke 1 hónapon belül, bármikor vérzéses vagy lacunar stroke vagy eGFR < 15 ml / perc. .

Az átlagos életkor 68 év volt, és az alanyok populációjának 21% -a ≥75 éves volt. Az érintett betegek 91% -ánál volt CAD, 27% -ánál PAD, 18% -uknál pedig CAD és PAD is volt. A CAD-ban szenvedő betegek 69% -ának volt korábbi MI-je, 60% -ának volt korábbi perkután transzluminális koszorúér-angioplasztikája (PTCA) / atherectomia / perkután koszorúér-beavatkozás (PCI), és 26% -uknak volt kórelőzmény bypass-átültetése (CABG) a vizsgálat előtt. A PAD-ben szenvedő betegek 49% -ánál volt intermittáló claudikáció, 27% -nál perifériás artéria bypass műtét vagy perifériás perkután transzluminális angioplasztika, 26% -nál tünetmentes carotis arteria stenosis > 50% és 4% volt artériás érrendszeri betegség esetén végtag- vagy lábamputációja volt.

A követés átlagos időtartama 23 hónap volt. A pusztán az aszpirinhez viszonyítva a XARELTO és az aszpirin csökkentette a stroke, a szívinfarktus vagy a kardiovaszkuláris halál elsődleges összetett kimenetelének arányát. Az előnyöket korán figyelték meg, állandó kezelési hatással a teljes kezelési időszak alatt (lásd a 15. táblázatot és a 11. ábrát).

A COMPASS adatainak haszon-kockázat elemzését végeztük a CV események számának összehasonlításával. (CV-halálozások, szívizominfarktusok és nem vérzéses stroke) megakadályozták a halálos vagy életveszélyes vérzéses események (halálos vérzés + tüneti, nem kritikus szervbe történő nem halálos vérzések) számát a XARELTO plus aszpirin csoportban az aszpirin csoporthoz viszonyítva. Csak az aszpirinnel összehasonlítva 10 000 betegévi kezelés alatt a XARELTO és az aszpirin várhatóan 70-vel kevesebb CV-eseményt és 12 további életveszélyes vérzést eredményez, ami az előnyök és a kockázatok kedvező egyensúlyát jelzi.

A PAD-ban, CAD-ben, valamint CAD-ben és PAD-ban szenvedő betegek eredményei összhangban voltak az általános hatékonysági és biztonsági eredményekkel (lásd 10. ábra).

A 10. ábra a fő alcsoportok elsődleges hatékonysági eredményének kockázatát mutatja.

10. ábra: Az elsődleges hatékonyság kockázata az alapjellemzők szerint a COMPASS-ban (kezelésre szánt populáció)

15. táblázat: A COMPASS vizsgálat eredményességi eredményei

11. ábra: Az elsődleges hatékonysági eredmény (stroke, miokardiális infarktus, kardiovaszkuláris halál) első előfordulásának ideje a COMPASS-ban

CI: megbízhatósági intervallum