A krónikus vérszegénység előnyös kezdeti terápiája a vesebetegség (CKD) az eritropoézist stimuláló szerek (ESA) alkalmazása. Az Egyesült Államokban elérhető ESA-k közé tartozik az alfa-epoetin és az alfa darbepoetin (Aranesp).

Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) azt tanácsolja a klinikusoknak, hogy fontolják meg az ESA-kezelés megkezdését CKD-s betegeknél. ha a hemoglobinszint kevesebb, mint 10 g / dL, de nem határozza meg, hogy 10 g / dL alatt mennyi lenne a megfelelő küszöbérték az ESA-kezelés megkezdéséhez az egyes betegeknél. Vesebetegség: A globális eredmények javításáról (KDOGI) szóló irányelvek azt javasolják, hogy az ESA-terápia megkezdését nem dialízis-függő CKD-s betegeknél, akiknek hemoglobin-koncentrációja < 10,0 g / dL, a következőkre alapozzuk: :

• A hemoglobin-koncentráció csökkenési sebessége
• Korábbi válasz a vasterápiára
• Transzfúzió szükségessége
• Az ESA terápiával kapcsolatos kockázatok
• vérszegénységnek tulajdonítható tünetek jelenléte

Az ESA kezelésre adott válasz értékeléséhez a KDIGO irányelvek javasolják a hemoglobin mérését legalább havonta a kezdő szakaszban. A fenntartó szakaszban a mérést legalább 3 havonta ajánljuk nem dialízis-függő CKD-s betegeknél, és legalább havonta 5K-os 5K-s betegeknél.

CKD-s betegeknél, akik ESA-kezelést kapnak, a hemoglobinszint normálisra emelése ronthatja a kardiovaszkuláris kimeneteleket. A CKD vérszegénységben szenvedő betegeknél az ESA-terápiával végzett hemoglobin-korrekció optimális szintjét két, 2006-ban közzétett mérföldkőnek számító vizsgálatban vizsgálták: a kardiovaszkuláris kockázat csökkentését korai vérszegénység kezelésével Epoetin Beta (CREATE) tanulmányban, valamint a hemoglobin és a veseelégtelenség kimenetelének korrekcióját. (KÓRUS) tanulmány. Mindkettő bizonyítékot szolgáltatott a hemoglobin-koncentráció teljes korrekciója ellen (azaz legalább 13 g / dl-re).

A CREATE és a CHOIR vizsgálatok eredményeként, 2007 márciusában, az FDA fekete dobozos figyelmeztetést adott az alfa-epoetin és az alfa darbepoetin címkézésére, hangsúlyozva, hogy ezeknek az ESA-knak a használata növelheti a súlyos kardiovaszkuláris események és halál kockázatát, ha azokat 12 g / dl-nél nagyobb hemoglobin célérték elérése érdekében adagolják. 2007 novemberében az FDA kijelentette, hogy “ESA-kat kell használni a hemoglobinszint 10 g / dl és 12 g / dl közötti fenntartására. Magasabb hemoglobinszint fenntartása krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél növeli a halálozás és a súlyos kardiovaszkuláris reakciók, például az mint stroke, szívroham vagy szívelégtelenség. ”

2011-ben az FDA felhagyott a hemoglobinszint céltartományának koncepciójával az ESA-kezelés során. Ehelyett az FDA javasolta az ESA legalacsonyabb dózisának alkalmazását, amely elegendő a vörösvértest transzfúzió szükségességének csökkentéséhez minden beteg számára, és az adagot szükség szerint módosítsa.

A 2012-es KDIGO irányelvek azt javasolják, hogy általában a CKD-ben szenvedő felnőtt betegek hemoglobinszintjét ne tartsák 11,5 g / dL felett; egyes betegek életminősége javulhat, ha a hemoglobin koncentrációja meghaladja a 11,5 g / dl (115 g / l) értéket, és készen áll a kockázatok vállalására, de a hemoglobin nem haladhatja meg a 13 g / dL értéket. Ezek a célok alacsonyabb mortalitással és ritkább kórházi elhelyezkedési arányokkal társulnak. / dL. A Nemzeti Vese Alapítvány – Vese Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) iránymutatásokhoz fűzött kommentárja azonban 11-13 g / dl tartományt javasol, hogy elkerülje az adagolás többszöri módosítását.

A CHOIR-tanulmány post-hoc elemzése kimutatta, hogy a magas hemoglobin cél a CKD progressziójának nagyobb kockázatával járhat, amelyet nyilvánvalóan egyidejű dohányzás is fokoz. A szív- és érrendszeri események csökkentésére irányuló kísérlet az Aranesp® terápiával (TREAT) két jelentést eredményezett, amelyek aggályokat vetettek fel a célalapú stratégiák alkalmazásával kapcsolatban a krónikus vesebetegségek vérszegénységének kezelésében. A kezdeti jelentés, amelyet 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő melitusban, CKD-ben és mérsékelt vérszegénységben szenvedő betegeknél végeztek, az alfa darbepoetin alkalmazásakor a stroke fokozott kockázatát jelezte, és nem csökkentette a halál, illetve a szív- és érrendszeri vagy veseesemény kockázatát.

A második jelentés megállapította, hogy amikor az alfa darbepoetin dózisait megnövelték a cél hemoglobin szint elérése érdekében azoknál a betegeknél, akiknek a kezdeti hematopoietikus válasza gyenge, a halál vagy a kardiovaszkuláris események kockázata megnőtt. (Lásd a szív- és érrendszeri betegségeket a krónikus betegség és a CKD vérszegénységének szövődményei alatt.)

A 2016-ban közzétett szisztematikus áttekintés és metaanalízis megállapította, hogy az anaemia ESA-kezelése a magasabb hemoglobin-célok elérése érdekében nem eredményezett jelentős különbségeket az egészséggel kapcsolatos életminőségben CKD-s betegek.

A NEPHRODIAB2 véletlenszerű, véletlenszerűen kontrollált, nyílt címkével ellátott, két hemoglobinszint összehasonlító hatása, amelyet 2-es típusú diabetes mellitusban és 3-4 stádiumú CKD-ben szenvedő betegeknél végeztek, azt találta, hogy a normál tartományba eső hemoglobin (13-14 g / dl) ESA-kezelés mellett biztonságos volt, de nem lassította jelentősen a vesefunkció csökkenését és megemelte a kezelési költségeket.

A metoxi-polietilén-glikol-epoetin béta (Mircera) egy harmadik generációs, pegilezett epoetin (PEG-EPO) béta, a folyamatos eritropoietin receptor aktivátor (CERA) új kategóriája alatt. amelyet az FDA 2007-ben hagyott jóvá a CKD vérszegénységének kezelésére. A 3. fázisú vizsgálatokban metoxi-polietilén-glikol-epoetin bétát 2 vagy 4 hetente adtak be, mindkét kezelési rend elérte a hemoglobin célokat. Ennek a szernek a hátrányai közé tartozik a tiszta vörösvértest aplasia (PRCA) lehetőségével kapcsolatos aggályok. Ezenkívül az FDA 2009-ben jóváhagyta a metoxi-polietilén-glikol-epoetin béta Roche általi forgalmazását 2008-ban, amellyel számos Amgen-szabadalmat megsértettek.

A MIRcerA CLinical-ban Vizsgálatok a vese túléléséről anaemiában szenvedő CKD-s betegeknél (MIRACLE-CKD), multicentrikus prospektív megfigyelési vizsgálat 2851 CERA-val kezelt nem dialízis-függő japán betegnél. / dL a terápia 12. hetére. A ≥11 g / dL csoportba tartozó betegek vese túlélési aránya 51,47% volt, ami szignifikánsan magasabb, mint a < 11 g / dL csoportban a 37,57% -os arány (P < 0,0001).

A peginesatid (Hematide) egy pegilezett, peptid ESA (más néven eritropoietin-utánzó szer), amely az eritropoietin receptorhoz kötődik, ezáltal aktiválja az intracelluláris jelátviteli utakat. Ezt a szert 2012 márciusában hagyták jóvá az Egyesült Államokban a CKD vérszegénységének kezelésére, de a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységről, beleértve a haláleseteket is, 2013 februárjában felhagytak.

Vesetranszplantált betegeknél a vérszegénység korrekciója és a veseelégtelenség progressziója átültetett betegeknél azt találták, hogy a hemoglobin érték 13 g / dl-re vagy annál magasabbra történő korrekciója csökkenti a krónikus allograft nephropathia progresszióját . Nem figyeltek meg kardiovaszkuláris események növekedését.

Az ESA CKD vérszegénységben történő felhasználására vonatkozó vizsgálatokat és az FDA akcióit a klinikai gyakorlat megváltoztatta. 2006 és 2015 között az USA-ban a CKD-s betegek egyre ritkábban kezelték ESA-val, és nagyobb valószínűséggel kaptak intravénás vaspótlást és vérátömlesztést.

Az ESA-k káros hatásai

Az ESA-k hosszú távú kezelésével összefüggésben van a megnövekedett szisztémás vérnyomás és rohamok előfordulása; A magas vérnyomás dokumentálva az ESA-k intravénás alkalmazásának gyakori mellékhatása. Ezért az ilyen szerekkel együtt alkalmazott betegeknél mindig szorosan ellenőrizni kell a vérnyomást. A feltételezett mechanizmusról úgy gondolják, hogy az endothelin és a proendothelin között egyensúlyhiány áll fenn, amely hiperreaktivitáshoz vezet a noradrenalin (vazokonstrikció) és a nitrogén-oxid (vazodilatáció) hatásaival szemben.

A semlegesítő “anti-epoetin antitestek” jelentései összekapcsolódtak a PRCA szokatlan előfordulásával az európai kohorszokban, de ezt a megállapítást az USA és Európa között forgalmazott ESA immunogenitásának különbségének tulajdonították.

ESA-rezisztencia

Az ESA-ellenállás működési meghatározása az a követelmény, hogy legalább 150 egység / kg ESA-t legalább hetente háromszor, vagy a hirtelen válasz refrakteressége egy korábbi stabilra fenntartó dózis, oly módon, hogy a hemoglobinszint a célszint alá csökken.

Az ESA-rezisztencia leggyakoribb oka a vashiány. Ezért elengedhetetlen, hogy az ESA kezelés során a vasraktárak megfelelőek legyenek. Az ESA-rezisztencia második leggyakoribb oka egy krónikus fertőzés / gyulladásos állapot, és ezt a rezisztenciát a gyulladásos citokineknek (pl. IL-1) tulajdonítják.

Más kevésbé gyakori okok Az ESA rezisztenciája magában foglalja a hiperparatireoidizmust (a mechanizmus a csontvelő fibrózisával függ össze), valamint a súlyos alultápláltságot.

A vas szerepe

Mint megjegyeztük fentebb a vashiány az ESA-rezisztencia leggyakoribb azonosítható oka. A vashiány értékelésének 2 legfontosabb tesztje a transzferrin telítettség (TSAT) és a szérum ferritin.

Ezeknek a teszteknek a jelentősége abban rejlik, hogy a vashiányos vérszegénység diagnosztizálása nem igazán egyszerű, mivel a lehetséges etiológiák egyaránt tartalmazzák az elégtelen vaskészleteket (abszolút vashiány) és a tárolt vas elégtelen felszabadulása a reticuloendothelialis szövetekben, így túl kevés vas áll rendelkezésre az eritropoezis (funkcionális vashiány) esetén.

A CKD vérszegénysége elsősorban funkcionális vashiányt jelent. Hagyományosan ezt jellemzi, hogy a TSAT kevesebb, mint 20%, és a ferritin szint kevesebb, mint 100 ng / ml; van azonban bizonyíték arra, hogy ezek a határértékek nem lehetnek érzékenyek a vashiány kimutatására. Stancu és munkatársai 100, CKD-ben szenvedő betegen végzett vizsgálatában (3–5. Stádium) ezek az indexek a betegek 17% -át vashiányosnak találták, de a csontvelőben vashiányos festés azt mutatta, hogy 48% -uk vashiányos. Következésképpen megfontolandó a vasterápiát olyan CKD-s betegeknél, akiknek TSAT értéke ≤30%, mivel a vasterápia növelheti a hemoglobin-koncentrációt, vagy lehetővé teheti az ESA-dózis csökkentését.

A klinikusoknak tisztában kell lenniük azzal is, hogy bár az alacsony ferritinszint magas specifitással rendelkezik az abszolút vashiányra, a ferritin egy akut fázisú reagens, amely krónikus fertőzés vagy gyulladás. Ezért az emelkedett ferritin nem feltétlenül jelenti a vasraktár megfelelőségét vagy túlterhelését. A KDIGO irányelvei a vashiány pótlásának vizsgálatát javasolják, ha a szérum ferritin értéke ≤500 ng / ml, CKD-s betegeknél, akiknek a TSAT értéke ≤30%. A jelenlegi irányelvek nem javasolják a vastermékek használatát, ha a ferritin koncentrációja legalább 500 ng / ml.

Jelenleg a vasállapot különféle új potenciális markereit fejlesztik és kísérletek folynak. azonosítani minden olyan komponenst, amely részt vehet a vas mozgásában az egész testben. Ezen markerek egyike egy endogén antimikrobiális peptid, a hepcidin. A hepcidin lehetséges központi szerepe a krónikus betegség vérszegénységének patogenezisében számos publikáció tárgyát képezte.

Vannak olyan újabb szerek, amelyek nagy ígérettel bírnak a krónikus betegség vagy CKD vérszegénységének kezelésében. Ezek egy részét az FDA jóváhagyta, míg mások klinikai vizsgálatokon mennek keresztül.

2015 januárjában az FDA jóváhagyta a vas (III) trifoszfátot, egy oldható vaspótló terápiát, amelyet a hemodializátum oldathoz adnak. A jóváhagyás a PRIME vizsgálaton alapult, amely azt mutatta, hogy az oldható vas-pirofoszfát ESA-kímélő. A betegeket (n = 103) randomizálták ferri-pirofoszfát dialízátumban vagy standard dializátumban történő beadására. A kutatók azt találták, hogy a ferri-pirofoszfát képes volt fenntartani a hemoglobint és nem növelni a ferritint, miközben jelentősen, 37,1% -kal csökkentette az ESA-k használatát a szokásos dializátumhoz képest.

A Triferic egy folyékony hidrogén-karbonáttal történő beadásra tervezett dializátum. A Triferic AVNU (vas-pirofoszfát-citrát) közvetlen intravénás (IV) infúzióhoz készült. 2020 márciusában az FDA jóváhagyta ezt a IV-készítményt a vas pótlására a hemoglobin fenntartására hemodialízis-függő CKD-ben (HDD-CKD) szenvedő felnőtteknél.

A vas-pirofoszfát hatékonysága HDD-ben szenvedő betegeknél -CKD-t két randomizált, egyszeresen vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban (CRUISE 1 és 2) állapítottak meg. Mindkét vizsgálatban a hemoglobin-koncentráció az alapszinttől a kezelés végéig fennmaradt az FPC csoportban, de 0,4 g / dL-rel csökkent a placebo csoportban. A placebó-kezelés a kiindulási értékhez képest lényegesen nagyobb átlagos csökkenést eredményezett a retikulocita hemoglobin-tartalomban (0,9 pg versus -0,4 pg), a szérum ferritinben (-133,1 µg / L szemben -69,7 µg / L), mint az FPC kezelésben.

Azoknál a CKD-s betegeknél, akiknek vaspótlásra van szükségük, általában az IV-vasat ajánlják, mivel az IV-vas következetesen magasabb TSAT- és ferritinértékeket ér el, mint az orális vas. A IV-es vaspótló terápiák példái a következők:

• Vas-dextrán komplex (Dexferrum, INFeD)
• Vas-szacharóz (Venofer)
• Vas-karboximaltóz (Injectafer)
• Vas-glükonát (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

Az ESA-k feltörekvő alternatívái

Az exogén ESA-k beadásának alternatívája az olyan anyagok közül, amelyek stimulálják az endogén eritropoietin termelést a vese és a nem vese szöveteiben. A fejlesztés alatt álló vizsgálati szerek egyik osztálya a hipoxia-indukálható faktor (HIF) stabilizálására törekszik a prolil-hidroxiláz (PH) enzimek gátlásával. A HIF az eritropoetikus génexpresszió, a vasfelvétel, az energia-anyagcsere, a pH és az angiogenezis kulcsszabályozója; amint a neve is jelzi, a HIF-t hipoxia indukálja.Elősegítik továbbá az eritroblasztok általi eritroferron termelést, amely csökkenti a hepcidin interferenciát, lehetővé téve a vas nagyobb felhasználását. Ezeknek a szereknek az az előnye is, hogy orálisan adják be őket.

Jelenleg négy HIF-PH inhibitor fejlesztés alatt áll: roxadustat, vadadustat, daprodustat és molidustat. Mindegyik részt vett a III. Egy II. Fázisú vizsgálat azt mutatta, hogy a roxadustat jól tolerálható és hatékonyan képes fenntartani a hemoglobin célszintjét a peritonealis dialízisben részesülő CKD-s betegeknél, mind olyanoknál, akiket korábban ESA-val kezeltek, mind azoknál, akiknek korábban nem volt ESA-kezelése. A 2a. Fázisú vizsgálatban a vadadustat növelte a hemoglobinszintet, és javította a vas mobilizációjának és hasznosításának biomarkereit a 3. vagy 4. stádiumú CKD másodlagos vérszegénységben szenvedő betegeknél. A vadadustat harmadik fázisú vizsgálata nem dialízis-függő betegeknél folyamatban van.

2019-ben kiadták a 2. fázisú DIALÓGUS 1,2 & 4 molidustat-kísérletet. Az 1. és 2. DIALÓGUS kimutatta, hogy 16 héten keresztül a hemoglobin emelkedett azoknál a betegeknél, akik molidusztát kaptak, szemben a darbepoetint vagy placebót kapókkal. A 4. DIALÓGUS nem mutatott szignifikáns javulást az epoetinhez viszonyítva, de a kohorsz kicsi volt, és a hemoglobinszint a kezelési célokon belül maradt. További 3. fázisú vizsgálatokat terveznek nagyobb kohorszokkal.

Orális vaskészítmények

A szájon át alkalmazott vaskészítmények szintén hasznosak lehetnek a vashiányos vérszegénység kezelésében CKD-s betegeknél, akik nem dializáltak. A vas-szulfát olcsó, de más orális vas termékek is kaphatók (pl. Karbonil-vas, vas-citrát). A vas-citrát orális foszfát-kötőanyag a szérum foszforszintjének szabályozására dialízis alatt álló CKD-ben szenvedő betegeknél. Az FDA jóváhagyta azokat a vashiányos vérszegénységben szenvedő felnőtteket is, akiknél CKD van, és akik nem dializáltak.