FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

XARELTO es un inhibidor selectivo de FXa. No requiere un cofactor (como Antitrombina III) para su actividad. El rivaroxaban inhibe la actividad de FXa libre y protrombinasa. El rivaroxabán no tiene un efecto directo sobre la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el FXa, rivaroxabán disminuye la generación de trombina.

Farmacodinamia

Se observó en humanos una inhibición de la actividad del FXa dependiente de la dosis. El tiempo de protrombina (PT) de Neoplastin®, el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y HepTest® también se prolongan en función de la dosis. La actividad anti-factor Xa también está influenciada por rivaroxabán.

Poblaciones específicas

Insuficiencia renal

La relación entre la exposición sistémica y la actividad farmacodinámica de rivaroxabán se alteró en sujetos con insuficiencia renal en relación con sujetos de control sanos.

Tabla 9: Aumento porcentual de las medidas de PK y PD de rivaroxabán en sujetos con insuficiencia renal en relación con sujetos sanos de estudios de farmacología clínica

Medida	Parámetro	Aclaramiento de creatinina (ml / min)
		50-79	30-49	15-29	ESRD (en diálisis) *	ESRD (posdiálisis) *
Exposición	AUC	44	52	64	47	56
Inhibición de FXa	AUEC	50	86	100	49	33
Prolongación del PT	AUEC	33	116	144	112	158
* Estudio independiente independiente. PT = tiempo de protrombina; FXa = factor de coagulación Xa; AUC = área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo; AUEC = Área bajo la curva de efecto-tiempo

Insuficiencia hepática

La actividad del anti-factor Xa fue similar en sujetos con función hepática normal y con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh). No existe una comprensión clara del impacto de la insuficiencia hepática más allá de este grado en la cascada de la coagulación y su relación con la eficacia y la seguridad.

Farmacocinética

Absorción

La La biodisponibilidad absoluta de rivaroxaban depende de la dosis. Para la dosis de 2,5 mg y 10 mg, se estima que es del 80% al 100% y no se ve afectada por los alimentos. Los comprimidos de XARELTO 2,5 mg y 10 mg se pueden tomar con o sin alimentos. Para la dosis de 20 mg en ayunas, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 66%. La coadministración de XARELTO con alimentos aumenta la biodisponibilidad de la dosis de 20 mg (el AUC y la Cmax medias aumentan en un 39% y un 76% respectivamente con los alimentos). Los comprimidos de XARELTO 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos.

Las concentraciones máximas (Cmax) de rivaroxaban aparecen entre 2 y 4 horas después de la ingesta del comprimido. La farmacocinética de rivaroxabán no se vio afectada por fármacos que alteran el pH gástrico. Coadministración de XARELTO (dosis única de 30 mg) con el antagonista del receptor H2 ranitidina (150 mg dos veces al día), el antiácido hidróxido de aluminio / hidróxido de magnesio (10 ml) o XARELTO (dosis única de 20 mg) con el PPI omeprazol (40 mg una vez al día). diariamente) no mostró un efecto sobre la biodisponibilidad y exposición de rivaroxaban (ver Figura 4).

La absorción de rivaroxaban depende del sitio de liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal. Se informó una disminución del 29% y del 56% en el AUC y la Cmáx en comparación con el comprimido cuando se libera granulado de rivaroxabán en el intestino delgado proximal. La exposición se reduce aún más cuando el fármaco se libera en el intestino delgado distal o en el colon ascendente. Evite la administración de rivaroxabán distal al estómago que puede resultar en una reducción de la absorción y la exposición al fármaco relacionada.

En un estudio con 44 sujetos sanos, los valores medios de AUC y Cmax de 20 mg de rivaroxabán administrados por vía oral como un comprimido triturado mezclados en puré de manzana eran comparables a los de la tableta completa. Sin embargo, para el comprimido triturado suspendido en agua y administrado a través de una sonda nasogástrica seguida de una comida líquida, solo el AUC medio fue comparable al del comprimido completo, y la Cmáx fue un 18% menor.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de rivaroxaban en plasma humano es aproximadamente del 92% al 95%, siendo la albúmina el principal componente de unión. El volumen de distribución en estado estacionario en sujetos sanos es de aproximadamente 50 L.

Metabolismo

Aproximadamente el 51% de una dosis de rivaroxabán administrada por vía oral se recuperó como metabolitos inactivos en la orina (30% ) y heces (21%).La degradación oxidativa catalizada por CYP3A4 / 5 y CYP2J2 y la hidrólisis son los principales sitios de biotransformación. El rivaroxabán inalterado fue el resto predominante en el plasma sin metabolitos circulantes principales o activos.

Excreción

En un estudio de fase 1, después de la administración de -rivaroxabán, aproximadamente un tercio (36 %) se recuperó como fármaco inalterado en la orina y el 7% se recuperó como fármaco inalterado en las heces. El fármaco inalterado se excreta en la orina, principalmente a través de la secreción tubular activa y, en menor medida, a través de la filtración glomerular (proporción aproximada de 5: 1). El rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras de eflujo P-gp y ABCG2 (también abreviado Bcrp). Se desconoce la afinidad del rivaroxabán por las proteínas transportadoras de entrada.

El rivaroxabán es un fármaco de aclaramiento bajo, con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l / h en voluntarios sanos tras la administración intravenosa. La vida media de eliminación terminal de rivaroxabán es de 5 a 9 horas en sujetos sanos de 20 a 45 años.

Poblaciones específicas

Los efectos del nivel de insuficiencia renal, edad, peso corporal y el nivel de insuficiencia hepática en la farmacocinética de rivaroxabán se resumen en la Figura 3.

Figura 3: Efecto de poblaciones específicas sobre la farmacocinética de rivaroxabán

Género

El género no influyó en la farmacocinética o farmacodinamia de XARELTO.

Raza

Se encontró que los sujetos japoneses sanos tenían entre un 20% y un 40% de exposición promedio más alta en comparación con otras etnias, incluida la china . Sin embargo, estas diferencias en la exposición se reducen cuando los valores se corrigen por el peso corporal.

Ancianos

La vida media de eliminación terminal es de 11 a 13 horas en los ancianos de 60 a 76 años. años.

Insuficiencia renal

La seguridad y la farmacocinética de una dosis única de XARELTO (10 mg) se evaluaron en un estudio en sujetos sanos y en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal (ver Figura 3). En comparación con sujetos sanos con aclaramiento de creatinina normal, la exposición a rivaroxabán aumentó en sujetos con insuficiencia renal. También se observaron aumentos en los efectos farmacodinámicos.

Hemodiálisis en sujetos con ESRD

Exposición sistémica a rivaroxaban administrado como una dosis única de 15 mg en sujetos con ESRD a las que se les administró una dosis 3 horas después de completar un 4- hora de sesión de hemodiálisis (posdiálisis) es un 56% más alta en comparación con sujetos con función renal normal (ver Tabla 9). La exposición sistémica a rivaroxabán administrado 2 horas antes de una sesión de hemodiálisis de 4 horas con una tasa de flujo de dializado de 600 ml / min y una tasa de flujo sanguíneo en el rango de 320 a 400 ml / min es un 47% mayor en comparación con aquellos con función renal. El grado del aumento es similar al aumento en pacientes con CrCl 15 a 50 ml / min que toman XARELTO 15 mg. La hemodiálisis no tuvo un impacto significativo sobre la exposición a rivaroxaban. La unión a proteínas fue similar (86% a 89%) en controles sanos y sujetos con ESRD en este estudio.

Insuficiencia hepática

La seguridad y farmacocinética de XARELTO en dosis única (10 mg) fueron evaluados en un estudio en sujetos sanos (n = 16) y sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática (ver Figura 3). No se estudiaron pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). En comparación con sujetos sanos con función hepática normal, se observaron aumentos significativos en la exposición a rivaroxabán en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) (ver Figura 3). También se observaron aumentos en los efectos farmacodinámicos.

Interacciones farmacológicas

Los estudios in vitro indican que rivaroxabán no inhibe las principales enzimas del citocromo P450 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 y 3A ni induce CYP1A2, 2B6, 2C19 o 3A. Los datos in vitro también indican un bajo potencial inhibidor de rivaroxabán para los transportadores P-gp y ABCG2.

Los efectos de los fármacos coadministrados sobre la farmacocinética de la exposición a rivaroxabán se resumen en la Figura 4.

Figura 4: Efecto de los fármacos coadministrados sobre la farmacocinética del rivaroxabán

Anticoagulantes

En un estudio de interacción farmacológica, se administraron dosis únicas de enoxaparina (40 mg por vía subcutánea) y XARELTO (10 mg) concomitantemente resultó en un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa. En otro estudio, dosis únicas de warfarina (15 mg) y XARELTO (5 mg) resultaron en un efecto aditivo sobre la inhibición del factor Xa y el TP. Ni la enoxaparina ni la warfarina afectaron la farmacocinética de rivaroxabán (ver Figura 4).

AINE / aspirina

En ROCKET AF, el uso concomitante de aspirina (casi exclusivamente a una dosis de 100 mg o menos ) durante la fase de doble ciego se identificó como un factor de riesgo independiente de hemorragia mayor.Se sabe que los AINE aumentan el sangrado y el riesgo de hemorragia puede aumentar cuando se usan AINE de forma concomitante con XARELTO. Ni el naproxeno ni la aspirina afectaron la farmacocinética de rivaroxabán (ver Figura 4).

Clopidogrel

En dos estudios de interacción farmacológica en los que clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de dosis de mantenimiento diaria de 75 mg) y XARELTO (dosis única de 15 mg) se administraron conjuntamente en sujetos sanos, se observó un aumento del tiempo de hemorragia a 45 minutos en aproximadamente el 45% y el 30% de los sujetos de estos estudios, respectivamente. El cambio en el tiempo de sangrado fue aproximadamente el doble del aumento máximo observado con cualquiera de los fármacos solos. No hubo cambios en la farmacocinética de ninguno de los fármacos.

Interacciones entre fármacos y enfermedades con fármacos que inhiben las enzimas del citocromo P450 3A y los sistemas de transporte de fármacos

En un ensayo farmacocinético, XARELTO se administró como una dosis única en sujetos con insuficiencia renal leve (CrCl = 50 a 79 ml / min) o moderada (CrCl = 30 a 49 ml / min) que reciben dosis múltiples de eritromicina (un inhibidor combinado de P-gp y CYP3A moderado). En comparación con XARELTO administrado solo en sujetos con función renal normal (CrCl > 80 ml / min), los sujetos con insuficiencia renal leve y moderada que recibieron concomitantemente eritromicina informaron un aumento del 76% y del 99% en AUCinf y un aumento del 56% y 64% en la Cmax, respectivamente. También se observaron tendencias similares en los efectos farmacodinámicos.

Prolongación del QT / QTc

En un estudio exhaustivo del QT en hombres y mujeres sanos de 50 años o más, no se observaron efectos de prolongación del QTc en XARELTO (15 mg y 45 mg, dosis única).

Estudios clínicos

Prevención de accidentes cerebrovasculares en fibrilación auricular no valvular

La evidencia de la eficacia y seguridad de XARELTO se obtuvo a partir de rivaroxabán Inhibición directa del factor Xa por vía oral una vez al día En comparación con un antagonista de la vitamina K para la prevención del accidente cerebrovascular y el ensayo de embolia en la fibrilación auricular (ROCKET AF), un estudio multinacional doble ciego que compara 20 mg una vez al día con la cena en pacientes con CrCl > 50 ml / min y 15 mg una vez al día con la cena en pacientes con CrCl 30 a 50 ml / min) a warfarina (titulado a INR 2.0 a 3.0) para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica del sistema nervioso central (SNC) en pacientes con fibrilación rial (FA). Los pacientes debían tener uno o más de los siguientes factores de riesgo adicionales de accidente cerebrovascular:

• un accidente cerebrovascular previo (isquémico o de tipo desconocido), ataque isquémico transitorio (AIT) o embolia sistémica no del SNC, o
• 2 o más de los siguientes factores de riesgo:
  • edad ≥75 años,
  • hipertensión,
  • insuficiencia cardíaca o fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤35%, o
  • diabetes mellitus

ROCKET AF fue un estudio de no inferioridad diseñado para demostrar que XARELTO conservó más de 50 % del efecto de la warfarina sobre el accidente cerebrovascular y la embolia sistémica no del SNC según lo establecido por estudios previos controlados con placebo de warfarina en la fibrilación auricular.

Un total de 14264 pacientes fueron aleatorizados y seguidos en el tratamiento del estudio durante una mediana de 590 dias. La edad media fue de 71 años y la puntuación media de CHADS2 fue de 3,5. La población era 60% masculina, 83% caucásica, 13% asiática y 1,3% negra. Había antecedentes de accidente cerebrovascular, AIT o embolia sistémica no relacionada con el SNC en el 55% de los pacientes, y el 38% de los pacientes no había tomado un antagonista de la vitamina K (AVK) en las 6 semanas posteriores al cribado. Las enfermedades concomitantes de los pacientes de este estudio incluyeron hipertensión 91%, diabetes 40%, insuficiencia cardíaca congestiva 63% e infarto de miocardio previo 17%. Al inicio del estudio, el 37% de los pacientes tomaban aspirina (casi exclusivamente en una dosis de 100 mg o menos) y pocos pacientes tomaban clopidogrel. Los pacientes se inscribieron en Europa del Este (39%); América del Norte (19%); Asia, Australia y Nueva Zelanda (15%); Europa occidental (15%); y América Latina (13%). Los pacientes aleatorizados a warfarina tuvieron un porcentaje medio de tiempo en el rango objetivo de INR de 2.0 a 3.0 del 55%, más bajo durante los primeros meses del estudio.

En ROCKET AF, XARELTO demostró no ser inferior a warfarina para el criterio de valoración principal compuesto de tiempo hasta la primera aparición de accidente cerebrovascular (cualquier tipo) o embolia sistémica no del SNC, pero no se demostró la superioridad a la warfarina. No hay experiencia suficiente para determinar cómo se comparan XARELTO y warfarina cuando la terapia con warfarina está bien controlada.

La Tabla 10 muestra los resultados generales para el criterio de valoración principal compuesto y sus componentes.

Tabla 10 : Resultados del criterio de valoración principal compuesto en el estudio ROCKET AF (población por intención de tratar)

La figura 5 es un gráfico del tiempo desde la aleatorización hasta la aparición del primer evento de criterio de valoración principal en los dos tratamientos brazos.

Figura 5: Tiempo hasta la primera aparición de accidente cerebrovascular (cualquier tipo) o embolia sistémica no del SNC por grupo de tratamiento (población por intención de tratar)

La Figura 6 muestra la riesgo de accidente cerebrovascular o embolia sistémica no del SNC en los principales subgrupos.

Figura 6: Riesgo de accidente cerebrovascular o embolia sistémica no del SNC según las características basales en ROCKET AF * (población por intención de tratar)

* Los datos se muestran para todos pacientes aleatorizados seguidos hasta la notificación al sitio de que el estudio terminaría. Nota: La figura anterior presenta efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características iniciales y todos fueron preespecificados (el estado diabético no fue preespecificado en el subgrupo, pero fue un criterio para la puntuación CHADS2). Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta el número de comparaciones
que se realizaron, ni reflejan el efecto de un factor en particular después del ajuste de todos los demás factores. La homogeneidad o heterogeneidad aparente entre los grupos no debe sobreinterpretarse.

La eficacia de XARELTO fue generalmente constante en los subgrupos principales.

El protocolo para ROCKET AF no estipulaba la anticoagulación después de la interrupción del fármaco del estudio, pero los pacientes con warfarina que completaron el estudio generalmente se mantuvieron con warfarina. Los pacientes de XARELTO generalmente se cambiaron a warfarina sin un período de coadministración de warfarina y XARELTO, por lo que no fueron anticoagulados de manera adecuada después de suspender XARELTO hasta alcanzar un INR terapéutico. Durante los 28 días posteriores al final del estudio, hubo 22 accidentes cerebrovasculares en los 4637 pacientes que tomaron XARELTO frente a 6 en los 4691 pacientes que tomaron warfarina.

Pocos pacientes con ROCKET AF se sometieron a cardioversión eléctrica por fibrilación auricular. Se desconoce la utilidad de XARELTO para prevenir el accidente cerebrovascular y la embolia sistémica después de la cardioversión.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y / o embolia pulmonar (EP)

EINSTEIN Trombosis venosa profunda Y los estudios de EINSTEIN sobre embolia pulmonar

XARELTO para el tratamiento de la TVP y / o la EP se estudió en EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE, estudios multinacionales, abiertos, de no inferioridad que comparan XARELTO (en una dosis inicial de 15 mg dos veces al día con alimentos durante las primeras tres semanas, seguido de XARELTO 20 mg una vez al día con alimentos) a enoxaparina 1 mg / kg dos veces al día durante al menos cinco días con AVK y luego continuó con AVK solo después del INR objetivo (2.0 -3.0) se alcanzó. Los pacientes que requirieron trombectomía, la inserción de un filtro cava o el uso de un agente fibrinolítico y los pacientes con depuración de creatinina < 30 ml / min, enfermedad hepática significativa o hemorragia activa fueron excluidos del estudios. La duración prevista del tratamiento fue de 3, 6 o 12 meses según la evaluación del investigador antes de la aleatorización.

Un total de 8281 (3449 en EINSTEIN DVT y 4832 en EINSTEIN PE) pacientes fueron aleatorizados y seguidos tratamiento del estudio durante una media de 208 días en el grupo XARELTO y 204 días en el grupo de enoxaparina / AVK. La edad media fue de aproximadamente 57 años. La población fue 55% hombres, 70% caucásicos, 9% asiáticos y aproximadamente 3% negros. Aproximadamente el 73% y el 92% de los pacientes tratados con XARELTO en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE, respectivamente, recibieron tratamiento anticoagulante parenteral inicial durante una mediana de 2 días. Los pacientes tratados con enoxaparina / AVK en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE recibieron tratamiento anticoagulante parenteral inicial durante una mediana de duración de 8 días. Aproximadamente el 12% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento tomaron aspirina como medicación antitrombótica concomitante. Los pacientes aleatorizados a AVK tuvieron un porcentaje medio de tiempo no ajustado en la Rango objetivo de NR de 2,0 a 3,0 del 58% en el estudio EINSTEIN DVT y del 60% en el estudio EINSTEIN PE, y los valores más bajos ocurrieron durante el primer mes del estudio.

En los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE , Se demostró que XARELTO no es inferior a enoxaparina / AVK para el criterio de valoración principal compuesto de tiempo hasta la primera aparición de TVP recurrente o EP no mortal o mortal. En cada estudio, la conclusión de no inferioridad se basó en que el límite superior del intervalo de confianza del 95% para el cociente de riesgos instantáneos sea inferior a 2,0.

La Tabla 11 muestra los resultados generales para el criterio de valoración principal compuesto y componentes para los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE.

Tabla 11: Resultados del criterio de valoración principal compuesto * en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE – Población con intención de tratar

Figuras 7 y 8 son gráficos del tiempo desde la aleatorización hasta la aparición del primer evento de variable principal de eficacia en los dos grupos de tratamiento en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE, respectivamente.

Figura 7: Tiempo hasta la primera aparición de la combinación de TVP recurrente o EP no fatal o fatal por grupo de tratamiento (población por intención de tratar) – Estudio EINSTEIN TVP

Figura 8: Tiempo hasta la primera aparición del compuesto de TVP recurrente o EP no mortal o mortal por grupo de tratamiento (población con intención de tratar) – Estudio EINSTEIN PE

Reducción del riesgo de Recurrencia de TVP y / o EP

Estudio EINSTEIN CHOICE

XARELTO para la reducción del riesgo de recurrencia de TVP y EP se evaluó en el estudio EINSTEIN CHOICE, un estudio multinacional, estudio de superioridad doble ciego que comparó XARELTO (10 o 20 mg una vez al día con alimentos) con 100 mg de ácido acetilsalicílico (aspirina) una vez al día en pacientes que habían completado de 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante para TVP y / o EP f después del evento agudo. La duración prevista del tratamiento en el estudio fue de hasta 12 meses. Se excluyeron los pacientes con indicación de anticoagulación continua con dosis terapéuticas.

Dado que la evaluación de riesgo-beneficio favoreció la dosis de 10 mg frente a la aspirina en comparación con la dosis de 20 mg frente a la aspirina, solo los datos relacionados con la dosis de 10 mg se analiza a continuación.

En el estudio EINSTEIN CHOICE, se demostró que XARELTO 10 mg es superior a 100 mg de aspirina para el criterio de valoración principal compuesto de tiempo hasta la primera aparición de TVP recurrente o EP no mortal o mortal.

La Tabla 12 muestra los resultados generales para el criterio de valoración principal compuesto y sus componentes.

Tabla 12: Criterio de valoración principal compuesto y sus componentes Resultados * en el estudio EINSTEIN CHOICE – Conjunto de análisis completo

La Figura 9 es un gráfico del tiempo desde la aleatorización hasta la aparición del primer evento de variable principal de eficacia en los dos grupos de tratamiento.

Figura 9: Tiempo hasta la primera aparición del compuesto de TVP recurrente o EP no fatal o fatal por grupo de tratamiento (conjunto de análisis completo) – EINSTEIN Estudio CHOICE

Profilaxis de la trombosis venosa profunda después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla

XARELTO se estudió en 9011 pacientes (4487 pacientes tratados con XARELTO, 4524 pacientes tratados con enoxaparina) en el Reglamento de la coagulación en cirugía ORtopédica para prevenir la TVP y la EP, estudio controlado, doble ciego, aleatorizado de BAY 59-7939 en la prevención extendida de TEV en pacientes sometidos a estudios de reemplazo total electivo de cadera o rodilla (RECORD 1, 2 y 3).

Los dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego (RECORD 1 y 2) en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera electiva compararon XARELTO 10 mg una vez al día comenzando al menos 6 a 8 horas (aproximadamente el 90% de los pacientes dosificado de 6 a 10 horas) después del cierre de la herida versus enoxaparina 40 mg una vez al día comenzada 12 horas antes de la operación. En el REGISTRO 1 y 2, se aleatorizó un total de 6727 pacientes y 6579 recibieron el fármaco del estudio. La edad media fue de 63 ± 12,2 (rango de 18 a 93) años con el 49% de los pacientes ≥65 años y el 55% de los pacientes eran mujeres. Más del 82% de los pacientes eran blancos, el 7% eran asiáticos y menos del 2% eran negros. Los estudios excluyeron a pacientes sometidos a reemplazo total de cadera bilateral por etapas, pacientes con insuficiencia renal grave definida como un aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml / min, o pacientes con enfermedad hepática significativa (hepatitis o cirrosis) . En el REGISTRO 1, la duración media de la exposición (± DE) a XARELTO activo y enoxaparina fue 33,3 ± 7,0 y 33,6 ± 8,3 días, respectivamente. En el REGISTRO 2, la duración media de la exposición a XARELTO activo y enoxaparina fue de 33,5 ± 6,9 y 12,4 ± 2,9 días, respectivamente. Después del día 13, se continuó con el placebo oral en el grupo de enoxaparina durante el resto de la duración del estudio doble ciego. Los datos de eficacia para el REGISTRO 1 y 2 se proporcionan en la Tabla 13.

Tabla 13: Resumen de los resultados clave del análisis de eficacia para pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera – Población con intención de tratar modificada

Un estudio clínico aleatorizado, doble ciego (RECORD 3) en pacientes sometidos a una artroplastia total de rodilla electiva comparó XARELTO 10 mg una vez al día iniciado al menos 6 a 8 horas (aproximadamente el 90% de los pacientes que recibieron una dosis de 6 a 10 horas ) después del cierre de la herida versus enoxaparina. En el REGISTRO 3, el régimen de enoxaparina fue de 40 mg una vez al día, iniciado 12 horas antes de la operación. La edad media (± DE) de los pacientes del estudio fue de 68 ± 9,0 (rango 28 a 91) años con un 66% de los pacientes ≥65 años. El sesenta y ocho por ciento (68%) de los pacientes eran mujeres. El ochenta y uno por ciento (81%) de los pacientes eran blancos, menos del 7% eran asiáticos y menos del 2% eran negros. El estudio excluyó a pacientes con insuficiencia renal grave definida como un aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml / min o pacientes con enfermedad hepática significativa (hepatitis o cirrosis).La duración media de la exposición (± DE) a activeXARELTO y enoxaparina fue de 11,9 ± 2,3 y 12,5 ± 3,0 días, respectivamente. Los datos de eficacia se proporcionan en la Tabla 14.

Tabla 14: Resumen de los resultados del análisis de eficacia clave para pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de rodilla – Población con intención de tratar modificada

Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con enfermedad coronaria crónica o EAP

La evidencia de la eficacia y seguridad de XARELTO para la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte cardiovascular en pacientes con arteria coronaria enfermedad arterial periférica (EAC) o enfermedad arterial periférica (EAP) se derivó del ensayo doble ciego Resultados cardiovasculares para personas que utilizan estrategias de anticoagulación (COMPASS). Un total de 27.395 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente de manera uniforme para recibir rivaroxabán 2,5 mg por vía oral dos veces al día más aspirina 100 mg una vez al día, rivaroxabán 5 mg por vía oral dos veces al día solo o aspirina 100 mg una vez al día sola. Debido a que la dosis de 5 mg sola no fue superior a la aspirina sola, solo se analizan a continuación los datos relacionados con la dosis de 2,5 mg más aspirina.

Los pacientes con CAD o PAD establecidas fueron elegibles. Los pacientes con EAC que eran menores de 65 años también debían tener documentación de aterosclerosis que afectara al menos a dos lechos vasculares o que tuvieran al menos dos factores de riesgo cardiovascular adicionales (tabaquismo actual, diabetes mellitus, una tasa de filtración glomerular estimada < 60 ml por minuto, insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular isquémico no lacunar ≥ 1 mes antes). Los pacientes con EAP eran sintomáticos con índice tobillo-brazo < 0.90 o tenían una estenosis de la arteria carótida asintomática ≥50%, un procedimiento de revascularización carotídea previo o enfermedad isquémica establecida de una o ambas extremidades inferiores. Se excluyó a los pacientes por el uso de antiagregantes plaquetarios dobles, otros antiagregantes plaquetarios distintos de la aspirina o terapias anticoagulantes orales, accidente cerebrovascular isquémico, no lacunar en 1 mes, accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar en cualquier momento, o TFGe < 15 ml / min. .

La edad media fue de 68 años y el 21% de la población de sujetos tenía ≥75 años. De los pacientes incluidos, el 91% tenía EAC, el 27% tenía EAP y el 18% tenía EAC y EAP. De los pacientes con CAD, el 69% tenía infarto de miocardio previo, el 60% tenía angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) / aterectomía / intervención coronaria percutánea (PCI) previa, y el 26% tenía antecedentes de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) antes del estudio. De los pacientes con EAP, el 49% tenía claudicación intermitente, el 27% tenía cirugía de derivación de arteria periférica o angioplastia transluminal percutánea periférica, el 26% tenía estenosis asintomática de la arteria carótida > 50% y 4% sufrió una amputación de un miembro o un pie por enfermedad vascular arterial.

La duración media del seguimiento fue de 23 meses. En relación con la aspirina sola, XARELTO más aspirina redujo la tasa del resultado compuesto primario de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte cardiovascular. El beneficio se observó temprano con un efecto de tratamiento constante durante todo el período de tratamiento (consulte la Tabla 15 y la Figura 11).

Se realizó un análisis de beneficio-riesgo de los datos de COMPASS comparando el número de eventos CV (Muertes CV, infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares no hemorrágicos) prevenidos al número de episodios hemorrágicos mortales o potencialmente mortales (hemorragias mortales + hemorragias sintomáticas no mortales en un órgano crítico) en el grupo de XARELTO más aspirina versus el grupo de aspirina. En comparación con la aspirina sola, durante 10,000 pacientes-año de tratamiento, se esperaría que XARELTO más aspirina produzca 70 eventos cardiovasculares menos y 12 hemorragias potencialmente mortales adicionales, lo que indica un balance favorable de beneficios y riesgos.

Los resultados en pacientes con PAD, CAD y tanto CAD como PAD fueron consistentes con los resultados generales de eficacia y seguridad (consulte la Figura 10).

La Figura 10 muestra el riesgo del resultado de eficacia primaria en los principales subgrupos.

Figura 10: Riesgo de resultado de eficacia primaria según las características iniciales en COMPASS (población por intención de tratar)

Tabla 15: Resultados de eficacia del estudio COMPASS

Figura 11: Tiempo hasta la primera aparición del resultado primario de eficacia (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, muerte cardiovascular) en COMPASS

CI: intervalo de confianza