Ind i rampelyset

Risikoen ved forhøjet koronar hjertesygdom (CHD) hos patienter med type 2-diabetes kan tilskrives en kombineret dyslipidæmi karakteriseret ved forhøjede triglycerider, reduceret HDL-kolesterol, små tætte LDL-partikler (uafhængig af LDL-kolesterolniveau), forhøjede triglyceridrige rest-lipoproteiner (TGRL’er) og / eller forhøjede niveauer af apolipoprotein B (apoB) (1). Alle disse funktioner er individuelt blevet impliceret som bidragydere til CHD. Nogle rapporter antyder, at den kombinerede dyslipidæmi kan give en højere risiko end forhøjet LDL-kolesterol alene (2).

Triglyceridernes rolle som en risikofaktor har været kontroversiel. Meget af risikoen kan tilskrives det tilknyttede lave HDL-kolesterolniveau sammen med bidrag fra alle de andre relaterede variabler. Selvom triglycerider ser ud til at være en uafhængig risikofaktor (3), fungerer de sandsynligvis kun som en markør for disse tilknyttede funktioner. Måling af apoB er blevet anbefalet som et alternativt indeks (4). Da hver LDL-partikel indeholder et enkelt apoB-molekyle, afspejler apoB-niveauet partikelantal, hvilket således ikke kun tegner sig for både rest- og LDL-partikler, men også densiteten af partikler, når de udtrykkes i forhold til partikelcholesterolindholdet. På trods af disse fordele har selv den globale standardisering af apoB-analyser (5) ikke gjort det rutinemæssigt tilgængeligt for klinikeren. Dette kan til dels skyldes en generel ukendskab med dens fortolkning uden for forskningsmiljøet, og fordi eksisterende retningslinjer ikke udnytter de oplysninger, den giver. Dens omkostninger i forhold til de potentielle fordele ved klinisk beslutningstagning er heller ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt.

Eksisterende retningslinjer drager dog fordel af ikke-HDL-kolesterol som et risikoindeks forbundet med denne kombinerede dyslipidæmi. Anerkendelsen af dette indeks er ikke ny; denne “beta” lipoprotein-kolesterolfraktion har været forbundet med øget CHD-dødelighed i befolkningsbaserede undersøgelser, der startede i 1950’erne (6). Ikke-HDL-kolesterol defineres simpelthen som forskellen mellem total- og HDL-kolesterol og repræsenterer således cholesterol, der bæres på alle de potentielt proatogene apoB-holdige partikler. Mange rapporter bekræfter en stærk sammenhæng mellem ikke-HDL-kolesterol og apoB (7). Ved vurderingen af værdien af ikke-HDL-kolesterol skal det huskes, at vores rutinemæssige bestemmelse af LDL-kolesterol er ikke en måling, men snarere en beregning baseret på en måling af triglycerider, totalt kolesterol og HDL-kolesterol ved hjælp af formlen Friedewald (8). Det beregnede LDL-kolesterolniveau har vist sig at være signifikant forskelligt fra en direkte LDL-kolesterolmåling ved ultracentrifugering hos type 2-diabetespatienter (9). Faktisk er dens natur at udelukke kolesterolet i TGRL’er, som er proaterogene. eller diabetespatienter med kombineret dyslipidæmi, beregnet LDL-kolesterol er ikke et tilstrækkeligt indeks over den samlede lipidassocierede risiko.

Det tredje voksne behandlingspanel (ATP III) i det nationale kolesteroluddannelsesprogram (NCEP) har anbefalede brugen af ikke-HDL-kolesterol som et sekundært mål for lipidsænkning efter opnåelse af tilstrækkelig kontrol af LDL-kolesterol og hvis triglycerider er forhøjede (≥200 mg / dl) (10). På grund af sin enkle beregning er det ikke-HDL-kolesterolniveau let tilgængeligt for klinikeren med hver bestilt lipidprofil, hvilket eliminerer eventuelle yderligere omkostninger. Fordi den omgår måling af triglycerider, undgår den den potentielle begrænsning af triglycerider som en simpel markør for CHD-risiko og reflekterer i stedet direkte kolesterolindholdet i alle partikler, der kan være proaterogene. Deres afledning kræver heller ikke, at der udføres en lipidprofil i fastende tilstand, og det undgår den potentielle unøjagtighed forårsaget af den iboende intraindividuelle variation i triglyceridmålingerne. Et rutinemæssigt beregnet LDL-kolesterolniveau kan ikke omgå de fleste af disse begrænsninger. Friedewald-ligningen kræver et fastende triglyceridniveau < 400 mg / dl for nøjagtigt at beregne LDL-kolesterol. I mange tilfælde af fastende hypertriglyceridæmi, der er almindelig ved diabetes, har klinikeren således intet pålideligt skøn over LDL-kolesterol og derfor intet objektivt indeks over lipidassocieret CHD-risiko, medmindre ultracentrifugering udføres. For nylig er en immunseparationsteknik til en direkte LDL-cholesterolbestemmelse blevet foreslået som et alternativ til den arbejdskrævende ultracentrifugeringsreferencemetode. Imidlertid viser sammenligningsundersøgelser, at i nogle hypertriglyceridæmiske prøver eksisterer der stadig en signifikant bias (normalt en overvurdering) med denne metode (11,12). Whiting et al.(13) har rapporteret, at fejlen ved denne metode som en funktion af hypertriglyceridæmi hos diabetespatienter er større end i Friedewald-beregningen. I modsætning hertil ville det ikke-HDL-kolesterolniveau hos en hypertriglyceridæmisk patient stadig være tilgængeligt for klinikeren og kunne potentielt være mere præcist end enten det direkte målte eller det beregnede LDL-kolesterolniveau (14). Ikke-HDL-kolesterol repræsenterer således et let tilgængeligt, billigt og praktisk mål for CHD-risiko, der i mange henseender kan være bedre end LDL-kolesterol. Det eneste, der er tilbage, er, at dets pålidelighed som en forudsigelse for CHD-risiko etableres. Artiklen af Lu et al. (15) i dette nummer af Diabetes Care fremhæver den forudsigelige værdi af ikke-HDL-kolesterol for CHD og den rolle, den kan spille i håndteringen af diabetisk dyslipidæmi.

Mange tværsnits- og prospektive studier har vist værdien af ikke-HDL-kolesterol som et indeks for CHD-risiko på tværs af forskellige befolkninger, inklusive europæere (6,16,17), hawaiianere (18) og kohorter i USA (19-21). Ikke-HDL-kolesterol ser ud til at spore med flere CHD-risikofaktorer i amerikanske etniske minoriteter, der er uforholdsmæssigt ramt af diabetes (22-24). Tidligere undersøgelser hos diabetespersoner anvendte også surrogatindekser såsom intima-media tykkelse (25,26). I disse henseender er artiklen fra Lu et al. (15) føjer til litteraturen ved i en prospektiv undersøgelse at fastlægge den forudsigelige værdi af ikke-HDL-kolesterol for kliniske slutpunkter i en højrisiko, etnisk diabetespopulation. Få andre rapporter har samtidigt undersøgt den forudsigelige værdi af ikke-HDL-kolesterol og LDL-kolesterol for CHD. Honolulu Heart-programmet konstaterede, at den multivariate relative risiko for ikke-HDL-kolesterol ikke var anderledes end den for total- eller LDL-kolesterol blandt ældre mænd af japansk herkomst (18). I SHEP-undersøgelseskohorten var LDL-kolesterol en uafhængig forudsigelse af CHD, hvis triglycerider var < 400 mg / dl, mens ikke-HDL-kolesterol var en uafhængig forudsigelse uanset triglyceridniveauet (20 ). Lipid Research Clinics (LRC) Program opfølgningsundersøgelse viste, at den højeste kvartil af ikke-HDL-kolesterol forudsagde CHD-hændelser, mens LDL-kolesterol ikke gjorde det hos kvinder. Den højeste kvartil af ikke-HDL-kolesterol forudsagde også dødelighed af alle årsager, mens den for LDL-kolesterol ikke gjorde det i begge køn (21). Rapporten fra Lu et al. (15) påviste højere fareforhold for den højeste tertil for ikke-HDL-kolesterol end for LDL-kolesterol, skønt de respektive konfidensintervaller overlappede signifikant. Forskellen mellem resultaterne af disse sidstnævnte to studier kan skyldes det større antal deltagere, længere opfølgning og det højere baseline LDL- og ikke-HDL-kolesterolniveau i LRC-undersøgelsen. Selvom ikke-HDL-kolesterol og LDL-kolesterol er ækvivalente i deres forudsigelige effekt, bør den relative bekvemmelighed og større pålidelighed af ikke-HDL-kolesterol gøre det til det foretrukne indeks til brug i klinisk praksis.

Forekomsten af type 2-diabetes vokser globalt (27), og CHD tegner sig for størstedelen af type 2-diabetesrelateret sygelighed og dødelighed. I betragtning af at ikke-HDL-kolesterol er et simpelt, pålideligt og reproducerbart indeks over den samlede CHD-risiko, der kan være ækvivalent, hvis ikke overlegen, med LDL-kolesterol, skal det være vores primære lipidbehandlingsmål for patienter med type 2-diabetes?

Sådan anvendelse af ikke-HDL-kolesterol er blevet foreslået for diabetespatienter (1) såvel som for den generelle befolkning (14,21,28). Grundy (29) påpeger imidlertid, at for ikke-HDL-kolesterol at erstatte LDL-kolesterol som det primære lipidmål for den generelle befolkning, er der behov for stærke beviser for dets overlegenhed. På nuværende tidspunkt er sådanne beviser endnu ikke tilgængelige. Ikke desto mindre har NCEP klart erkendt vigtigheden af ikke-HDL-kolesterol for patienter med hypertriglyceridæmi, som kan omfatte dem med type 2-diabetes. Resultaterne af Lu et al. (15) skifter nu bevisvægten yderligere til fordel for ikke-HDL-kolesterol forrang specifikt for patienter med type 2-diabetes.

For at ikke-HDL-kolesterol skal være mere anvendelig til klinisk praksis, supplerer yderligere undersøgelser er nødvendige i andre populationer for at verificere dets konsistens som en uafhængig forudsigelse af CHD. Effektiv forudsigelse af risiko er også ofte mindre meningsfuld, hvis der ikke findes effektive behandlinger, og i denne henseende skal interventionsstudier, der rapporterer en sænkning af ikke-HDL-kolesterol (30-36), understøttes af yderligere undersøgelser, der undersøger kliniske slutpunkter. Helsinki Heart Study (37) rapporterede, som et eksempel, signifikant sænkning af ikke-HDL-kolesterol sammen med reducerede CHD-hændelser, skønt fordelene ved gemfibrozil i dette milepælsforsøg klart strækker sig ud over ikke-HDL-kolesterol alene.Det er også blevet foreslået, at brugen af ikke-HDL-kolesterol ikke helt fjerner behovet for et fastende triglyceridniveau. Når et forhøjet ikke-HDL-kolesterolniveau berettiger lægemiddelbehandling, skal klinikeren afgøre, om et middel, der er målrettet mod LDL-kolesterol (HMG-CoA-reduktasehæmmer eller galdesyresekvestrerende), skal anvendes som førstelinjebehandling eller et middel, der er målrettet mod VLDL-kolesterol (fibrinsyre) derivat eller niacin). I sådanne tilfælde er der stadig behov for et mål for fastende triglycerider og beregning af LDL-kolesterol.

Lu et al. (15) rapporterer også, at forholdet mellem total og HDL-kolesterol (TC / HDL) var en stærk forudsigelse for CHD, skønt konfidensintervallerne igen overlappede signifikant. En genanalyse af data fra LRC-kohorterne (38) rapporterede også lignende fund for TC / HDL. I søgningen efter det optimale risikoindeks skal TC / HDL også sammenlignes.

På trods af disse forhindringer skal der foretages yderligere undersøgelser af ikke-HDL-kolesterol. Hvis fremtidige undersøgelser hos diabetespatienter kan bekræfte dets overlegenhed i forhold til LDL-kolesterol, vil NCEP eller deres internationale kolleger måske i fremtidige konsensusudtalelser anbefale brugen af ikke-HDL-kolesterol som det primære lipidmål for patienter med type 2-diabetes. For nu findes der imidlertid tilstrækkelig dokumentation for, at ikke-HDL-kolesterol i det mindste bevæger sig lige i rampelyset og undersøges for dets potentielle anvendelighed til behandling af diabetisk dyslipidæmi.