KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

XARELTO je selektivní inhibitor FXa. K aktivitě nevyžaduje kofaktor (například Anti-trombin III). Rivaroxaban inhibuje aktivitu volného FXa a protrombinázy. Rivaroxaban nemá přímý účinek na agregaci trombocytů, ale nepřímo inhibuje agregaci trombocytů indukovanou trombinem. Inhibicí FXa rivaroxaban snižuje tvorbu trombinu.

Farmakodynamika

U lidí byla pozorována na dávce závislá inhibice aktivity FXa. Neoplastin® protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a HepTest® jsou také prodlouženy v závislosti na dávce. Aktivita anti-faktoru Xa je také ovlivněna rivaroxabanem.

Specifické populace

Poškození ledvin

Vztah mezi systémovou expozicí a farmakodynamickou aktivitou rivaroxabanu byl u subjektů změněn s poškozením ledvin ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty.

Tabulka 9: Procentuální zvýšení hladin PK a PD rivaroxabanu u subjektů s poškozením ledvin ve vztahu ke zdravým subjektům z klinických farmakologických studií

Opatření	Parametr	Clearance kreatininu (ml / min)
		50-79	30-49	15-29	ESRD (na dialýze) *	ESRD (po dialýze) *
Expozice	AUC	44	52	64	47	56
Inhibice FXa	AUEC	50	86	100	49	33
prodloužení PT	AUEC	33	116	144	112	158
* Samostatná samostatná studie. PT = protrombinový čas; FXa = koagulační faktor Xa; AUC = plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase; AUEC = Plocha pod křivkou efekt-čas

Poškození jater

Aktivita anti-faktoru Xa byla podobná u subjektů s normální funkcí jater a u mírné poruchy funkce jater (třída A podle Child-Pugha). Neexistuje jasné pochopení dopadu poškození jater nad tento stupeň na koagulační kaskádu a její vztah k účinnosti a bezpečnosti.

Farmakokinetika

Absorpce

absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu závisí na dávce. U dávky 2,5 mg a 10 mg se odhaduje na 80% až 100% a není ovlivněna jídlem. Tablety XARELTO 2,5 mg a 10 mg lze užívat s jídlem nebo bez jídla. U dávky 20 mg nalačno je absolutní biologická dostupnost přibližně 66%. Současné podávání přípravku XARELTO s jídlem zvyšuje biologickou dostupnost dávky 20 mg (průměrná AUC se zvyšuje s jídlem o 39% a Cmax o 76% s jídlem). Tablety XARELTO 15 mg a 20 mg by se měly užívat s jídlem.

Maximální koncentrace (Cmax) rivaroxabanu se objeví 2 až 4 hodiny po užití tablety. Farmakokinetika rivaroxabanu nebyla ovlivněna léky, které mění pH žaludku. Současné podávání přípravku XARELTO (30 mg jednotlivá dávka) s antagonistou H2-receptorů ranitidinem (150 mg dvakrát denně), antacidem hydroxidem hlinitým / hydroxidem hořečnatým (10 ml) nebo XARELTO (20 mg jednorázová dávka) s PPI omeprazolem (40 mg jednou denně) neprokázaly účinek na biologickou dostupnost a expozici rivaroxabanu (viz obrázek 4).

Absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčiva v GI traktu. Po uvolnění granulátu rivaroxabanu v proximálním tenkém střevě bylo hlášeno 29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletami. Expozice se dále snižuje, když se léčivo uvolňuje v distálním tenkém střevě nebo ve vzestupném tračníku. Vyvarujte se podávání rivaroxabanu distálně do žaludku, což může mít za následek sníženou absorpci a související expozici léku.

Ve studii se 44 zdravými subjekty byly průměrné hodnoty AUC a Cmax pro 20 mg rivaroxabanu podávaného perorálně ve formě rozdrcené tablety smíchané v jablečné omáčce byly srovnatelné s výsledkem po celé tabletě. U rozdrcené tablety suspendované ve vodě a podávané pomocí NG trubice s následným tekutým jídlem však byla průměrná AUC srovnatelná s hodnotou po celé tabletě a Cmax byla o 18% nižší.

Distribuce

Vazba rivaroxabanu na plazmatické bílkoviny v lidské plazmě je přibližně 92% až 95%, přičemž hlavní vazebnou složkou je albumin. Distribuční objem v ustáleném stavu u zdravých subjektů je přibližně 50 l.

Metabolismus

Přibližně 51% perorálně podané dávky -rivaroxabanu bylo nalezeno jako neaktivní metabolity v moči (30% ) a výkaly (21%).Oxidační degradace katalyzovaná CYP3A4 / 5 a CYP2J2 a hydrolýza jsou hlavními místy biotransformace. Nezměněný rivaroxaban byl převládající složkou v plazmě bez hlavních nebo aktivních cirkulujících metabolitů.

Vylučování

Ve studii fáze 1 po podání -rivaroxabanu byla přibližně jedna třetina (36 %) bylo získáno jako nezměněné léčivo v moči a 7% bylo získáno jako nezměněné léčivo ve stolici. Nezměněné léčivo se vylučuje do moči, hlavně aktivní tubulární sekrecí a v menší míře glomerulární filtrací (přibližně 5: 1). Rivaroxaban je substrátem efluxních transportních proteinů P-gp a ABCG2 (také zkráceně Bcrp). Afinita rivaroxabanu k přílivovým transportním proteinům není známa.

Rivaroxaban je léčivo s nízkou clearance a po intravenózním podání má u zdravých dobrovolníků systémovou clearance přibližně 10 l / h. Terminální eliminační poločas rivaroxabanu je u zdravých subjektů ve věku 20 až 45 let 5 až 9 hodin.

Specifické populace

Účinky úrovně poškození ledvin, věku, tělesné hmotnosti a úroveň poškození jater na farmakokinetiku rivaroxabanu jsou shrnuty na obrázku 3.

Obrázek 3: Vliv specifických populací na farmakokinetiku rivaroxabanu

Pohlaví

Pohlaví neovlivnilo farmakokinetiku ani farmakodynamiku přípravku XARELTO.

Rasa

Bylo zjištěno, že zdraví japonští jedinci mají v průměru o 20 až 40% vyšší expozici ve srovnání s jinými etnikami, včetně čínských . Tyto rozdíly v expozici se však sníží, když se hodnoty korigují na tělesnou hmotnost.

Starší pacienti

Terminální eliminační poločas je u starších osob ve věku 60 až 76 hodin 11 až 13 hodin. roky.

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost a farmakokinetika jednorázové dávky přípravku XARELTO (10 mg) byly hodnoceny ve studii u zdravých subjektů a u subjektů s různým stupněm poškození ledvin (viz Obrázek 3). Ve srovnání se zdravými subjekty s normální clearance kreatininu se expozice rivaroxabanu zvýšila u subjektů s poruchou funkce ledvin. Rovněž bylo pozorováno zvýšení farmakodynamických účinků.

Hemodialýza u jedinců s ESRD

Systémová expozice rivaroxabanu podávaného v jedné dávce 15 mg u jedinců s ESRD v dávce 3 hodiny po dokončení 4– hodinová hemodialýza (postdialyzační) je o 56% vyšší ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (viz tabulka 9). Systémová expozice rivaroxabanu podaného 2 hodiny před 4hodinovou hemodialýzou s průtokem dialyzátu 600 ml / min a průtokem krve v rozmezí 320 až 400 ml / min je o 47% vyšší ve srovnání s normálními funkce ledvin. Rozsah zvýšení je podobný nárůstu u pacientů s CrCl 15 až 50 ml / min užívajících XARELTO 15 mg. Hemodialýza neměla významný vliv na expozici rivaroxabanu. Vazba na bílkoviny byla v této studii podobná (86% až 89%) u zdravých kontrol a subjektů s ESRD.

Poškození jater

Bezpečnost a farmakokinetika jednorázové dávky přípravku XARELTO (10 mg) byly hodnoceny ve studii u zdravých subjektů (n = 16) a subjektů s různým stupněm poškození jater (viz obrázek 3). Nebyli studováni žádní pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C). Ve srovnání se zdravými subjekty s normální funkcí jater bylo pozorováno významné zvýšení expozice rivaroxabanu u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) (viz obrázek 3). Rovněž bylo pozorováno zvýšení farmakodynamických účinků.

Lékové interakce

Studie in vitro naznačují, že rivaroxaban neinhibuje ani hlavní enzymy cytochromu P450 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 a 3A ani neindukuje CYP1A2, 2B6, 2C19 nebo 3A. Údaje in vitro také naznačují nízký inhibiční potenciál rivaroxabanu pro transportéry P-gp a ABCG2.

Účinky současně podávaných léčiv na farmakokinetiku expozice rivaroxabanu jsou shrnuty na obrázku 4.

Obrázek 4: Účinek současně podávaných léčiv na farmakokinetiku rivaroxabanu

Antikoagulancia

Ve studii lékových interakcí byly podány jednotlivé dávky enoxaparinu (40 mg subkutánně) a XARELTO (10 mg) současně vedlo k aditivnímu účinku na aktivitu proti faktoru Xa. V jiné studii vedly jednotlivé dávky warfarinu (15 mg) a XARELTA (5 mg) k aditivnímu účinku na inhibici faktoru Xa a PT. Enoxaparin ani warfarin neovlivnily farmakokinetiku rivaroxabanu (viz obrázek 4).

NSAID / Aspirin

V ROCKET AF je současné užívání aspirinu (téměř výlučně v dávce 100 mg nebo nižší) ) během dvojitě zaslepené fáze byl identifikován jako nezávislý rizikový faktor pro velké krvácení.Je známo, že NSAID zvyšují krvácení a riziko krvácení může být zvýšeno, pokud jsou NSAID užívány současně s XARELTO. Naproxen ani aspirin neovlivnily farmakokinetiku rivaroxabanu (viz obrázek 4).

Klopidogrel

Ve dvou studiích lékových interakcí, kde klopidogrel (nasycovací dávka 300 mg následovaná denní udržovací dávkou 75 mg) a XARELTO (jednorázová dávka 15 mg) byly podávány zdravým subjektům, v těchto studiích bylo pozorováno prodloužení doby krvácení na 45 minut u přibližně 45%, respektive 30% subjektů. Změna doby krvácení byla přibližně dvojnásobná oproti maximálnímu zvýšení pozorovanému u každého léčiva samotného. Ve farmakokinetice žádného z léčiv nedošlo ke změně.

Interakce léků a nemocí s léky, které inhibují enzymy cytochromu P450 3A a transportní systémy léčiv

Ve farmakokinetické studii byl přípravek XARELTO podáván jako jednorázová dávka u subjektů s mírným (CrCl = 50 až 79 ml / min) nebo středně těžkým poškozením ledvin (CrCl = 30 až 49 ml / min), kterým byly podávány více dávek erythromycinu (kombinovaný P-gp a středně silný inhibitor CYP3A). Ve srovnání s přípravkem XARELTO podávaným samostatně u subjektů s normální funkcí ledvin (CrCl > 80 ml / min) zaznamenali subjekty s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin současně užívající erytromycin 76% a 99% nárůst AUCinf a 56% a 64% zvýšení Cmax. Rovněž byly pozorovány podobné trendy ve farmakodynamických účincích.

Prodlužování QT / QTc

V důkladné studii QT u zdravých mužů a žen ve věku 50 let a starších nebyly pozorovány žádné účinky prodlužující QTc XARELTO (15 mg a 45 mg, jedna dávka).

Klinické studie

Prevence mrtvice u nevalvulární fibrilace síní

Důkazy o účinnosti a bezpečnosti Přípravek XARELTO byl odvozen z rivaroxabanu Jednou denně perorální přímá inhibice faktoru Xa Ve srovnání s antagonistou vitaminu K pro prevenci cévní mozkové příhody a embolizace Zkouška fibrilace síní (ROCKET AF), mezinárodní, dvojitě zaslepená studie porovnávající přípravek XARELTO (v dávce 20 mg jednou denně k večeři u pacientů s CrCl > 50 ml / min a 15 mg jednou denně k večeři u pacientů s CrCl 30 až 50 ml / min) na warfarin (titrováno na 2,0 až 3,0 INR) ke snížení rizika cévní mozkové příhody a systémové embolie jiného než centrálního nervového systému (CNS) u pacientů s nevalvulární fibrilace rial (AF). Pacienti museli mít jeden nebo více z následujících dalších rizikových faktorů pro cévní mozkovou příhodu:

• předchozí cévní mozková příhoda (ischemický nebo neznámý typ), přechodný ischemický záchvat (TIA) nebo systémová embolie bez CNS nebo
• 2 nebo více z následujících rizikových faktorů:
  • věk ≥ 75 let,
  • hypertenze,
  • srdeční selhání nebo ejekční frakce levé komory ≤35% neboli
  • diabetes mellitus

ROCKET AF byla studie non-inferiority, která měla prokázat, že XARELTO zachovalo více než 50 % účinku warfarinu na cévní mozkovou příhodu a systémovou embolii bez CNS, jak bylo stanoveno v předchozích placebem kontrolovaných studiích warfarinu při fibrilaci síní.

Bylo randomizováno celkem 1464 pacientů, kteří byli sledováni při studijní léčbě s mediánem 590 dnů. Průměrný věk byl 71 let a průměrné skóre CHADS2 bylo 3,5. Populace byla 60% mužů, 83% kavkazských, 13% asijských a 1,3% černých. Cévní mozková příhoda, TIA nebo systémová embolie bez CNS byla v anamnéze u 55% pacientů a 38% pacientů neužívalo antagonistu vitaminu K (VKA) během 6 týdnů v době screeningu. Doprovodná onemocnění pacientů v této studii zahrnovala hypertenzi 91%, diabetes 40%, městnavé srdeční selhání 63% a předchozí infarkt myokardu 17%. Na začátku 37% pacientů užívalo aspirin (téměř výlučně v dávce 100 mg nebo méně) a několik pacientů užívalo klopidogrel. Pacienti byli zařazeni do východní Evropy (39%); Severní Amerika (19%); Asie, Austrálie a Nový Zéland (15%); Západní Evropa (15%); a Latinská Amerika (13%). Pacienti randomizovaní k warfarinu měli průměrné procento času v cílovém rozmezí INR 2,0 až 3,0 55%, nižší během prvních několika měsíců studie.

V ROCKET AF bylo prokázáno, že XARELTO není nižší k warfarinu jako primární složený cílový parametr doby do prvního výskytu cévní mozkové příhody (jakéhokoli typu) nebo systémové embolie bez CNS, ale převaha nad warfarinem nebyla prokázána. Není dostatek zkušeností k určení, jak se XARELTO a warfarin porovnávají, když je léčba warfarinem dobře kontrolována.

Tabulka 10 zobrazuje celkové výsledky pro primární složený cílový parametr a jeho složky.

Tabulka 10 : Výsledky primárního složeného koncového bodu ve studii ROCKET AF (populace Intent-to-Treat)

Obrázek 5 je graf času od randomizace do výskytu události prvního primárního koncového bodu u dvou léčených zbraně.

Obrázek 5: Doba do prvního výskytu cévní mozkové příhody (jakéhokoli typu) nebo systémové embolie jiné než CNS podle léčebné skupiny (populace se záměrem léčit)

Obrázek 6 ukazuje riziko cévní mozkové příhody nebo systémové embolie jiné než CNS napříč hlavními podskupinami.

Obrázek 6: Riziko mozkové mrtvice nebo systémové embolie jiné než CNS podle výchozích charakteristik u ROCKET AF * (populace se záměrem léčit)

* Údaje se zobrazují za všechny randomizovaní pacienti sledovali oznámení na místě, že studie skončí. Poznámka: Výše uvedený obrázek představuje účinky v různých podskupinách, z nichž všechny jsou základními charakteristikami a všechny byly předem specifikovány (diabetický stav nebyl v podskupině předem specifikován, ale byl kritériem pro skóre CHADS2). Zobrazené 95% limity spolehlivosti nezohledňují počet srovnání
byly provedeny, ani neodráží účinek konkrétního faktoru po úpravě u všech ostatních faktorů. Zdánlivá homogenita nebo heterogenita mezi skupinami by neměla být příliš interpretována.

Účinnost přípravku XARELTO byla obecně konzistentní napříč hlavními podskupinami.

Protokol pro ROCKET AF nestanovil antikoagulaci po vysazení studovaného léku, ale pacienti s warfarinem, kteří studii dokončili, byli obecně udržováni na warfarinu. Pacienti s přípravkem XARELTO byli obecně převedeni na warfarin bez období současného podávání warfarinu a přípravku XARELTO, takže po ukončení léčby přípravkem XARELTO nebyli dostatečně antikoagulovaní, dokud nedosáhli terapeutického INR. Během 28 dnů po ukončení studie došlo k 22 mrtvicím u 4637 pacientů užívajících přípravek XARELTO vs. 6 u 4691 pacientů užívajících warfarin.

Několik pacientů v ROCKET AF podstoupilo elektrickou kardioverzi pro fibrilaci síní. Užitečnost přípravku XARELTO pro prevenci postkardioverzní cévní mozkové příhody a systémové embolie není známa.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a / nebo plicní embolie (PE)

EINSTEIN hluboká žilní trombóza A studie EINSTEIN plicní embolie

Přípravek XARELTO pro léčbu DVT a / nebo PE byl studován v EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE, nadnárodních, otevřených studiích non-inferiority srovnávajících XARELTO (při počáteční dávce 15 mg dvakrát denně s jídlem po dobu prvních tří týdnů, následované přípravkem XARELTO 20 mg jednou denně s jídlem) na enoxaparin 1 mg / kg dvakrát denně po dobu nejméně pěti dnů s VKA a poté pokračovalo s VKA pouze po cílovém INR (2,0 -3,0) bylo dosaženo. Pacienti, kteří vyžadovali trombektomii, zavedení kavalitního filtru nebo použití fibrinolytické látky, a pacienti s clearance kreatininu < 30 ml / min, významným onemocněním jater nebo aktivním krvácením byli z léčby vyloučeni. studie. Plánovaná doba léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců na základě hodnocení zkoušejícího před randomizací.

Bylo randomizováno celkem 8281 (3449 u EINSTEIN DVT a 4832 u EINSTEIN PE) a sledováno studujte léčbu průměrně 208 dní ve skupině XARELTO a 204 dnů ve skupině enoxaparin / VKA. Průměrný věk byl přibližně 57 let. Populace byla 55% mužů, 70% bělochů, 9% asijských a asi 3% černochů. Asi 73% a 92% pacientů léčených přípravkem XARELTO ve studiích EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE dostávalo počáteční parenterální antikoagulační léčbu s průměrnou dobou trvání 2 dny. Pacienti léčení přípravkem Enoxaparin / VKA ve studiích EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE dostávali počáteční parenterální antikoagulační léčba s mediánem trvání 8 dnů. Aspirin byl užíván jako léčba souběžně s antitrombotickou medikací přibližně 12% pacientů v obou léčebných skupinách. Pacienti randomizovaní k VKA měli neupravené průměrné procento času v I Cílové rozmezí NR 2,0 až 3,0 z 58% ve studii EINSTEIN DVT a 60% ve studii EINSTEIN PE, přičemž nižší hodnoty se vyskytují během prvního měsíce studie.

Ve studiích EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE Bylo prokázáno, že přípravek XARELTO není horší než enoxaparin / VKA pro primární složený cílový parametr doby do prvního výskytu rekurentní DVT nebo nefatální nebo fatální PE. V každé studii byl závěr non-inferiority založen na horní hranici 95% intervalu spolehlivosti pro poměr rizik menší než 2,0.

Tabulka 11 zobrazuje celkové výsledky pro primární složený cílový parametr a jeho komponenty pro studie EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE.

Tabulka 11: Výsledky primárního složeného koncového bodu * ve studiích EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE – populace intent-to-treat

Obrázky 7 a 8 jsou grafy času od randomizace do výskytu události prvního primárního cílového parametru účinnosti ve dvou léčebných skupinách ve studiích EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE.

Obrázek 7: Doba do prvního výskytu kompozitu rekurentní DVT nebo nefatální nebo fatální PE podle léčebné skupiny (populace s úmyslem léčby) – studie EINSTEIN DVT

Obrázek 8: Čas do prvního výskytu kombinovaného výskytu rekurentní DVT nebo nefatální nebo fatální PE podle léčebné skupiny (populace s úmyslem léčby) – studie EINSTEIN PE

Snížení rizika Opakování DVT a / nebo PE

Studie EINSTEIN CHOICE

XARELTO pro snížení rizika recidivy DVT a PE bylo hodnoceno ve studii EINSTEIN CHOICE, nadnárodní, dvojitě zaslepená studie nadřazenosti porovnávající přípravek XARELTO (10 nebo 20 mg jednou denně s jídlem) se 100 mg kyseliny acetylsalicylové (aspirin) jednou denně u pacientů, kteří absolvovali 6 až 12 měsíců antikoagulační léčby DVT a / nebo PE f sledování akutní události. Plánovaná doba léčby ve studii byla až 12 měsíců. Pacienti s indikací pro pokračování v antikoagulaci terapeutickými dávkami byli vyloučeni.

Protože hodnocení poměru přínosů a rizik upřednostňovalo dávku 10 mg oproti aspirinu ve srovnání s dávkou 20 mg oproti aspirinu, byly k dispozici pouze údaje o je diskutováno níže.

Ve studii EINSTEIN CHOICE bylo prokázáno, že přípravek XARELTO 10 mg je lepší než aspirin 100 mg v primárním složeném cílovém parametru čas do prvního výskytu rekurentní DVT nebo nefatální nebo fatální PE.

Tabulka 12 zobrazuje celkové výsledky pro primární složený koncový bod a jeho komponenty.

Tabulka 12: Výsledky primárního složeného koncového bodu a jeho složek * ve studii EINSTEIN CHOICE – Kompletní sada analýz

Obrázek 9 je grafem času od randomizace do výskytu první události primárního cílového parametru účinnosti ve dvou léčebných skupinách.

Obrázek 9: Čas do prvního výskytu kompozitu Rekurentní DVT nebo nefatální nebo fatální PE podle skupiny léčby (úplná sada pro analýzu) – EINSTEIN CHOICE Study

Profylaxe hluboké žilní trombózy po operaci náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu

Přípravek XARELTO byl studován u 9011 pacientů (4487 pacientů léčených přípravkem XARELTO, 4524 pacientů léčených enoxaparinem) v REgulaci koagulace v ortopedické chirurgii k prevenci DVT a PE, kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie BAY 59-7939 v rozšířené prevenci VTE u pacientů podstupujících elektivní celkovou výměnu kyčle nebo kolena (RECORD 1, 2 a 3).

Dvě randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie (RECORD 1 a 2) u pacientů podstupujících plánovanou totální náhradu kyčelního kloubu srovnávaly přípravek XARELTO 10 mg jednou denně počínaje nejméně 6 až 8 hodin (přibližně 90% pacientů dávkování 6 až 10 hodin) po uzavření rány oproti 40 mg enoxaparinu jednou denně zahájeno 12 hodin před operací. V RECORD 1 a 2 bylo randomizováno celkem 6727 pacientů a 6579 dostalo studovaný lék. Průměrný věk byl 63 ± 12,2 (rozmezí 18 až 93) let, přičemž 49% pacientů ≥65 let a 55% pacientů bylo žen. Více než 82% pacientů bylo bílých, 7% asijských a méně než 2% černých. Studie vylučovaly pacienty podstupující bilaterální totální náhradu kyčelního kloubu, pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin definované jako odhadovaná clearance kreatininu < 30 ml / min nebo pacienty s významným onemocněním jater (hepatitida nebo cirhóza) . V RECORD 1 byla průměrná doba expozice (± SD) aktivnímu přípravku XARELTO 33,3 ± 7,0, respektive 33,6 ± 8,3 dne enoxaparinu. V RECORD 2 byla průměrná doba expozice aktivnímu přípravku XARELTO 33,5 ± 6,9, respektive 12,4 ± 2,9 dne. Po dni 13 pokračovalo perorální placebo ve skupině s enoxaparinem po zbytek trvání dvojitě zaslepené studie. Údaje o účinnosti pro RECORD 1 a 2 jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Shrnutí klíčových výsledků analýzy účinnosti u pacientů podstupujících celkovou operaci náhrady kyčelního kloubu – upravená populace typu „intent-to-treat“

Jedna randomizovaná, dvojitě zaslepená, klinická studie (RECORD 3) u pacientů podstupujících plánovanou operaci totální náhrady kolene ve srovnání s přípravkem XARELTO 10 mg jednou denně začala nejméně 6 až 8 hodin (přibližně 90% pacientů dostávalo dávku 6 až 10 hodin ) po uzavření rány versus enoxaparin. V RECORD 3 byl režim enoxaparinu 40 mg jednou denně zahájený 12 hodin před operací. Průměrný věk (± SD) pacientů ve studii byl 68 ± 9,0 (rozmezí 28 až 91) let, přičemž 66% pacientů bylo ≥ 65 let. Šedesát osm procent (68%) pacientů bylo žen. Osmdesát jedna procent (81%) pacientů bylo bílých, méně než 7% bylo asijských a méně než 2% bylo černochů. Ze studie byli vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin definovanou jako odhadovaná clearance kreatininu < 30 ml / min nebo pacienti s významným onemocněním jater (hepatitida nebo cirhóza).Průměrné trvání expozice (± SD) aktivnímu XARELTO a enoxaparinu bylo 11,9 ± 2,3, respektive 12,5 ± 3,0 dne. Údaje o účinnosti jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14: Shrnutí klíčových výsledků analýzy účinnosti u pacientů podstupujících celkovou operaci náhrady kolenního kloubu – upravená populace podle záměru léčit

Snížení rizika závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů s chronickou CAD nebo PAD

Důkazy o účinnosti a bezpečnosti přípravku XARELTO při snižování rizika cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo kardiovaskulární smrti u pacientů s koronární arterií onemocnění (CAD) nebo onemocnění periferních tepen (PAD) bylo odvozeno z dvojitě zaslepené studie kardiovaskulární OutcoMes pro lidi používající studii Anticoagulation StrategieS (COMPASS). Celkem 27 395 pacientů bylo rovnoměrně randomizováno k podávání rivaroxabanu 2,5 mg perorálně dvakrát denně plus aspirinu 100 mg jednou denně, rivaroxabanu 5 mg perorálně dvakrát denně samostatně nebo samotného aspirinu 100 mg jednou denně. Protože samotná dávka 5 mg nebyla lepší než samotný aspirin, jsou níže diskutovány pouze údaje týkající se dávky 2,5 mg plus aspirinu.

Pacienti se zavedenou CAD nebo PAD byli vhodní. Pacienti s CAD, kteří byli mladší než 65 let, byli také povinni mít dokumentaci o ateroskleróze zahrnující alespoň dvě cévní řečiště nebo mít alespoň dva další kardiovaskulární rizikové faktory (současné kouření, diabetes mellitus, odhadovaná míra glomerulární filtrace < 60 ml za minutu, srdeční selhání nebo nelakunární ischemická cévní mozková příhoda ≥ 1 měsíc dříve). Pacienti s PAD měli buď symptomy s brachiálním indexem kotníku < 0,90, nebo měli asymptomatickou stenózu krční tepny ≥ 50%, předchozí postup revaskularizace karotidy nebo prokázanou ischemickou chorobu jedné nebo obou dolních končetin. Pacienti byli vyloučeni pro použití duálních antiagregačních, jiných antiagregačních antiagregačních nebo perorálních antikoagulačních terapií, ischemické nelaunární cévní mozkové příhody do 1 měsíce, hemoragické nebo lakunární cévní mozkové příhody kdykoli nebo eGFR div> 15 ml / min. .

Průměrný věk byl 68 let a 21% populace pacientů bylo ≥ 75 let. Ze zahrnutých pacientů mělo 91% CAD, 27% mělo PAD a 18% mělo CAD i PAD. Z pacientů s ICHS mělo 69% předchozí IM, 60% mělo před zahájením studie perkutánní transluminální koronární angioplastiku (PTCA) / aterektomii / perkutánní koronární intervenci (PCI) a 26% mělo anamnézu bypassu koronární arterie (CABG). Z pacientů s PAD mělo 49% přerušovanou klaudikaci, 27% mělo operaci bypassu periferních tepen nebo periferní perkutánní transluminální angioplastiku, 26% mělo asymptomatickou stenózu krční tepny > 50% a 4% měl amputaci končetiny nebo nohy kvůli arteriálnímu cévnímu onemocnění.

Průměrná doba sledování byla 23 měsíců. Ve srovnání se samotným aspirinem snižoval přípravek XARELTO plus aspirin míru primárního složeného výsledku cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo kardiovaskulární smrti. Přínos byl pozorován brzy s konstantním léčebným účinkem po celé léčebné období (viz tabulka 15 a obrázek 11).

Byla provedena analýza přínosu a rizika u dat ze systému COMPASS porovnáním počtu CV příhod (Úmrtí na CV, infarkty myokardu a nehemoragické cévní mozkové příhody) zabránily počtu fatálních nebo život ohrožujících krvácivých příhod (fatální krvácení + symptomatická nefatální krvácení do kritického orgánu) ve skupině XARELTO plus aspirin oproti skupině s aspirinem. Ve srovnání se samotným aspirinem se během 10 000 pacientoroků léčby očekává, že přípravek XARELTO plus aspirin vyústí v 70 méně CV příhod a 12 dalších život ohrožujících krvácení, což naznačuje příznivý poměr přínosů a rizik.

Výsledky u pacientů s PAD, CAD a jak s CAD, tak s PAD byly v souladu s celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti (viz obrázek 10).

Obrázek 10 ukazuje riziko výsledku primární účinnosti napříč hlavními podskupinami.

Obrázek 10: Riziko výsledku primární účinnosti podle výchozích charakteristik v systému COMPASS (populace podle záměru léčit)

Tabulka 15: Výsledky účinnosti ze studie COMPASS

Obrázek 11: Čas do prvního výskytu primárního výsledku účinnosti (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, kardiovaskulární smrt) v programu COMPASS

CI: interval spolehlivosti