Co každý lékař potřebuje vědět:

Snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček se označuje jako pancytopenie.

Pancytopenie obvykle odráží reakci kostní dřeně na nehematologické stavy (například infekce, léky, zánět, malignita, nutriční změny). Před zvážením mnohem méně častých hematologických onemocnění je důležité tyto stavy vyloučit. Nastavení, ve kterém se vyskytují abnormální počty, ovlivňuje, zda je nutná léčba před odhalením příčiny (například hematokrit (Hct) pod 25% u lidí s anginou pectoris nebo počet trombocytů u pacienta s melenou atd.).

Většina diagnóz se provádí pečlivou anamnézou, fyzickým vyšetřením, jednoduchým vyšetřením krve a kontrolou nátěru periferní krve. Před podáním konkrétní terapie je důležité zjistit základní příčinu.

Jaké vlastnosti prezentace mě povedou k možným příčinám a dalším léčebným krokům:

Známky a příznaky pancytopenie jsou obvykle přímo úměrné do stupně cytopenie; pacienti s mírnou pancytopenií jsou často asymptomatičtí.

Známky a příznaky spojené s anémií

Většina pacientů s hemoglobinem nad 10 g / dl má příznaky a příznaky jen málo, zvláště anémie se vyvinula postupně; akutní ztráta krve vede k akutnějším příznakům. Mezi běžné příznaky a příznaky spojené s anémií patří: únava, bolesti hlavy, dušnost při námaze, bledost (kůže, spojivky, nehtová lůžka), palpitace, slabost a někdy angina pectoris u starších jedinců nebo u pacientů se základním onemocněním věnčitých tepen.

Známky a příznaky spojené s trombocytopenií

Trombocytopenie zřídka vyvolává příznaky nebo příznaky, pokud je počet krevních destiček vyšší než 30 000 na mikrolitr. Výjimky zahrnují případy, kdy dochází současně k získané nebo primární dysfunkci krevních destiček (například myelodysplastické syndromy nebo podávání antiagregačních látek, jako je aspirin, klopidogrel atd.). Následují běžné příznaky a příznaky, které lze přičíst trombocytopenii: epistaxe, krvácení dásní, petechie (obvykle nejlépe viditelné na pretibiálních oblastech a zadním hltanu), silné menstruační krvácení, gastrointestinální krvácení, bolesti hlavy z nitrolební krvácení (vzácné a obvykle pouze se závažnou trombocytopenií ).

Známky a příznaky spojené s leukopenií

Leukopenie je obvykle sekundární ke snížení počtu neutrofilů. Neutropenie, která není indukována chemoterapeutiky, málokdy vede k známkám nebo příznakům, dokud počet neutrofilů neklesne pod 300 na mikrolitr. Mezi běžné příznaky těžké neutropenie patří horečka, zimnice a časté infekce. Pacienti s těžkou neutropenií jsou náchylní k bakteriálním a plísňovým infekcím. Febrilní neutropenie představuje naléhavou lékařskou pomoc / pohotovost a je obvykle indikací pro přijetí do nemocnice.

Kritické informace, které je třeba získat v anamnéze u pacienta s pancytopenií

Získání podrobné anamnézy je nezbytný. Čas nástupu, věk pacienta, nedávná expozice drogám nebo prostředí, rodinná anamnéza cytopenie a prostředí, ve kterém se pancytopenie vyvinula (získaná v nemocnici versus komunita), to vše jsou důležité faktory, které pomáhají soustředit se na zpracování a zúžit diferenciální diagnostika.

Získání předchozího krevního obrazu může být zvláště užitečné při určování, zda se jedná o akutní, subakutní nebo chronický proces. Těžká pancytopenie získaná v komunitě, která se vyvíjí během několika dnů až týdnů, je více podezřelá z leukémie, aplastické anémie nebo expozice drogám / toxinům. Alternativně může být komunitně získaná pancytopenie, která se vyskytuje již mnoho měsíců až let, pravděpodobně způsobena nutričními nedostatky nebo nízkými hematologickými poruchami (jako je nízký stupeň MDS, nízký stupeň lymfomu, hypersplenismus, leukémie velkých granulárních lymfocytů atd.) ,).

Pancytopenie je častá u hospitalizovaných pacientů a je zvláště častá u pacientů se septikemií, pacientů na jednotce intenzivní péče a pacientů se závažným onemocněním jater. Pancytopenie v této populaci obvykle souvisí se septikemií, diseminovanou intravaskulární koagulací, hypersplenismem nebo drogami.

Věk je také důležitým faktorem při diferenciální diagnostice pancytopenie. Aplastická anémie (vrozená i získaná) a virové infekce (HIV, virus Epstein-Barr, Cytomegalovirus) jsou častější u dětí a mladých dospělých; u dětí a mladých dospělých se onemocnění, jako jsou myelodysplastické syndromy, leukémie z vlasatých buněk, LGL leukémie a myelofibróza, vyskytují jen zřídka.

Jaké laboratorní studie byste si měli objednat, abyste pomohli při stanovení diagnózy a jak byste měli interpretovat výsledky?

Příprava pancytopenie by měla začít:

• kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciální hodnotou

• počet retikulocytů

• komplexní metabolický panel

• pečlivá kontrola nátěru periferní krve

• Testy folátu na B12 a červené krvinky

Nelze přeceňovat důležitost prozkoumání nátěru periferní krve u zkušeného hematologa nebo patologa zdůrazněno.

Akutní pancytopenie u pacienta bez zjevné etiologie z anamnézy je téměř vždy indikací k aspirátu a biopsii kostní dřeně. U rizikových pacientů je třeba vzít v úvahu testy na HIV a jiná virová onemocnění (EBV, CMV atd.).

Pohled získaný z periferního nátěru: Důležité stopy z morfologie červených krvinek a krevních destiček mohou chybět pacient, kterému byla provedena transfuze, je proto nejlepší, pokud je to možné, zkontrolovat periferní stěr před transfuzí.

Abnormality červených krvinek

Makrocytóza je u onemocnění jater běžná, nedostatek B12, folát nedostatek a vrozené a získané poruchy selhání kostní dřeně (například aplastická anémie, paroxysmální noční hemoglobinurie, MDS). Jaderné červené krvinky v periferním nátěru naznačují myelophthisický proces, myelofibrózu nebo jinou infiltrující poruchu dřeně.

Abnormality bílých krvinek

Periferní blasty jsou indikací pro biopsii kostní dřeně a obvykle znamenají přítomnost leukémie, MDS nebo jiného infiltračního onemocnění dřeně. Přítomnost velkých granulárních lymfocytů by měla vést k podezření na virové onemocnění nebo LGL leukémii. Pseudo Pelger-Huetovy buňky, hypogranulární a / nebo dysmorfní neutrofily by měly vzbuzovat podezření na MDS. Hyperlobované neutrofily mohou být spojeny s nedostatkem B12, léky nebo MDS. U pacientů se sepsí lze pozorovat toxické granulace a Dohleho těla.

Abnormality krevních destiček

Obrovské krevní destičky lze pozorovat u myelofibrózy a MDS. Nezralá destičková frakce (IPF) je měřítkem produkce destiček. IPF je nízký u primárních poruch selhání kostní dřeně a zvýšený v prostředí periferní destrukce.

Počet retikulocytů

Toto je míra produkce červených krvinek a je třeba jej opravit pro stupeň anémie. Většina pacientů s pancytopenií má nízký absolutní počet retikulocytů. Mezi významné výjimky patří nemoci jako PNH, myelopthisické anémie a myelofibróza.

Jaké podmínky mohou být základem pancytopenie:

Diferenciální diagnostika pancytopenie:

Pancytopenie s hypocelulární kostí dřeň:

• Dědičná aplastická anémie (například Fanconiho anémie, Shwachman-Diamondův syndrom, dyskeratóza congenita, amegakaryocytová trombocytopenie)

• získaná aplastická anémie

• MDS (15% případů)

• PNH

• Leukémie (zřídka)

• LGL leukémie (zřídka)

• Anorexia nervosa (vzácně)

Pancytopenie s normocelulární nebo hypercelulární kostní dřeně

Primární poruchy kostní dřeně

• MDS

• Myelofibróza

• Akutní myeloidní leukémie

• Akutní lymfocytární leukémie

• Myelophthisis

• Lymfoproliferativní poruchy

• Mnohočetný myelom

• LGL leukémie

• Hypersplenismus

• Leukémie vlasových buněk

• Hemofagocytický syndrom

Sekundární k systémovým onemocněním

• Lupus

• Hypersplenismus

• Nutriční nedostatek (B12 nebo kyselina listová)

• Virové infekce (HIV, CMV, EBV atd.),

• Sepsis

• Přebytek alkoholu

• Sarkoidóza

• Brucelóza

• Tuberkulóza

Kdy potřebujete podstoupit agresivnější testy?

Kostní dřeň zkouška se skládá z aspirátu (k posouzení morfologie a provedení speciálních studií, jako je průtoková cytometrie, cytogenetika, fluorescenční hybridizace in situ atd.), a biopsie za účelem posouzení buněčnosti (hrubým pravidlem je, že buněčnost dřeně by měla být rovna 100 minus věk pacientů). Vyšetření kostní dřeně se doporučuje prakticky u všech případů nevysvětlené pancytopenie, zejména u pacientů se závažnou symptomatickou pancytopenií. Pacienti se sepsí, těžkým onemocněním jater, pancytopenií způsobenou cytotoxickou chemoterapií, nedostatkem výživy a lupusem nutně nevyžadují vyšetření kostní dřeně.

U pacientů s podezřením na primární poruchu selhání kostní dřeně by měla být vyšetřena aspirace kostní dřeně, biopsie (jádro 1 až 2 cm), průtoková cytometrie, cytogenetika a často vyšetření fluorescence in situ hybridizace (FISH). je třeba provést.

U pacientů s podezřením na dědičnou poruchu selhání kostní dřeně by měly být provedeny studie chromozomální křehkosti periferní krve (například diepoxybutan nebo mitomycin-C), aby se vyloučila Fanconiho anémie.Délka telomer v periferní krvi může pomoci vyloučit dyskeratosis congenita a genetická analýza zaměřená na hledání mutací v genech ribozomálních proteinů může pomoci diagnostikovat Shwachman-Diamondův syndrom.

U všech pacientů s aplastickou anémií, podezřením na PNH a některými formami MDS, včetně hypoplastického MDS a některých pacientů s refrakterní anémií, by měla být prováděna cytometrie průtoku periferní krve, aby se zjistila PNH.

U pacientů s trvale zvýšeným počtem velkých granulárních lymfocytů by měly být prováděny studie cytometrie průtoku periferní krve a přeskupení genů T buněk u LGL.

Pacienti s nedostatkem B12 a folátu by měli mít testovány hladiny kyseliny methylmalonové a homocysteinu, pokud diagnóza je nejednoznačná.

Poznámka: Parvovirus B19 způsobuje aplázii červených krvinek u pacientů se zkráceným přežitím červených krvinek (například srpkovitá anémie) au pacientů s imunodeficiencí. Není častou příčinou pancytopenie / aplastické anémie. Nešťastný termín aplastická krize (aplázie červených krvinek u pacienta se srpkovitou anémií) vedla k mylnému předpokladu, že se jedná o běžnou příčinu pancytopenie.

Jaké zobrazovací studie (pokud existují) budou užitečné?

Zobrazovací studie se obvykle při přípravě pancytopenie nevyžadují, pokud nemáte podezření na lymfoproliferativní poruchu nebo splenomegalii. V těchto situacích může být užitečné vyšetření hrudníku, břicha, pánve nebo ultrazvuku břicha pomocí počítačové tomografie (CT).

Jaké terapie byste měli zahájit okamžitě a za jakých okolností – i když není známa hlavní příčina?

Krevní produkty, jako jsou zabalené červené krvinky (PRBC) a krevní destičky, by měly být používány uvážlivě. V akutním prostředí by měly být podávány PRBC, aby se zabránilo život ohrožující anémii, a transfuze krevních destiček by měly být podávány, aby se zabránilo život ohrožujícímu krvácení. Poté jsou indikovány krevní produkty k prevenci příznaků anémie a trombocytopenie. Hematopoetické růstové faktory, zejména faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) a faktor stimulující kolonie granulocyty-monocyty (GM-CSF), by se neměly podávat dříve, než bude známa etiologie pancytopenie.

Krevní produkty by měly být podávány. být ozařován u pacientů, kteří jsou imunosuprimováni nebo kteří mohou mít základní poruchu selhání kostní dřeně, aby se zabránilo transfuzi onemocnění štěp proti hostiteli. Všechny krevní produkty by měly být leukoredukovány, aby se zmírnila aloimunizace a snížilo riziko přenosu virů, jako je CMV. Pokud existuje možnost, že v budoucnu bude potřeba transplantace kmenových buněk, je obzvláště důležité vyhnout se rodinnému dárcovství krve.

Jaké další terapie jsou užitečné ke snížení komplikací?

Alloimunizovaná pacienti, kteří jsou refrakterní k transfuzi krevních destiček a kterým hrozí riziko krvácení, mohou mít prospěch z kyseliny aminokapronové.

Co byste měli říct pacientovi a jeho rodině o prognóze?

Prognóza pancytopenie závisí na hloubce cytopenie a základním onemocnění. Stanovení mechanismu pancytopenie je zásadní před zahájením konečné terapie, která může buď zakrýt diagnózu, nebo v některých případech poškodit pacienta.

Scénáře „Co kdyby“.

Co když jsem Provedli jsme počáteční vyšetření včetně aspirátu kostní dřeně, biopsie a cytogenetiky a diagnóza stále není jasná?

U onemocnění, jako je aplastická anémie, MDS, dědičné poruchy selhání kostní dřeně, autoimunitní onemocnění, stanovení konečné diagnózy je často náročné. Je důležité zdůraznit pacientovi, že v některých případech nestačí k provedení konečné diagnózy jediné vyšetření kostní dřeně. Někdy je nutné stanovit dvě nebo tři kostní dřeně provedené v průběhu času etiologie. Je indikováno doporučení centra specializujícího se na poruchy selhání kostní dřeně. I když je v takových případech často lákavé empiricky vyzkoušet různé terapie, je vždy lepší stanovit diagnózu před zahájením léčby. erapie, i když to znamená nějaké další transfuze.

Patofyziologie

Patofyziologie pancytopenie je variabilní a je podrobně popsána v konkrétních kapitolách zaměřených na onemocnění.

Co další klinické projevy mi mohou pomoci diagnostikovat pancytopenii?

Důležité nebo neobvyklé otázky / příznaky, které je třeba se ptát na historii

• Rodinná anamnéza cytopenie a / nebo leukémie s časným nástupem / MDS může naznačovat dědičnou poruchu selhání kostní dřeně

• Rodinná anamnéza plicní fibrózy nebo předčasného šedivění vlasů může být vodítkem pro dyskeratosis congenita

• Získání starých CBC je vždy užitečné při určování chroničnosti nemoci

• Malý vzrůst je vodítkem, že se můžete potýkat s dědičným onemocněním selhání kostní dřeně; zeptejte se na výšku rodičů a sourozenců

• Pacienti PNH mohou mít paroxysmy bolesti břicha, bolesti zad, hemoglobinurie, potíže s polykáním a erektilní dysfunkci

• Ztráta vlasů, motýlí vyrážka a / nebo vředy v ústech by měly vzbuzovat podezření na lupus

Důležité nebo neobvyklé příznaky nebo nálezy při fyzickém vyšetření

ul>

Horečky, noční pocení, hubnutí, lymfadenopatie a bolesti pohybového aparátu jsou neobvyklými projevy aplastické anémie. Tyto příznaky jsou typičtější pro autoimunitní onemocnění, infekce, lymfomy nebo leukémii.

Café-au-lait skvrny, hypoplastické nehty, šedé vlasy u mladých pacientů, podkovy ledviny, abnormální palce / číslice, krátká socha atd., by měly vzbuzovat podezření na dědičnou poruchu selhání kostní dřeně.

Vysoký počet retikulocytů a LDH by měly vzbuzovat podezření na PNH

Abnormální propriocepce, snížené trhnutí kolen a necitlivost nebo parestézie by měly vzbuzovat podezření na nedostatek B-12.

Historie velké operace žaludku, odstranění terminálního ilea nebo bypassu žaludku by mělo vzbudit podezření na nedostatek výživy.

Hmatná slezina je neobvyklá u pacientů s aplastickou anémií, MDS nebo s nedostatkem výživy. Zvětšená slezina by měla vyvolat hledání lymfoproliferativního onemocnění, hypersplenismu, cirhózy atd.

Jaké další laboratorní studie lze objednat?

N / A

Jaké jsou důkazy?

Brodsky, RA. „Paroxysmální noční hemoglobinuira“. Blood. Sv. 124. 2014. str. 2804-2811. (Přehled patofyziologie, diagnostiky a léčby paroxysmální noční hemoglobinurie.)

Borowitz, MJ, Fiona, ES „DiGuiseppe, JA.“ Pokyny pro diagnostiku a monitorování paroxysmální noční hemoglobinurie a souvisejících poruch průtokovou cytometrií. “Cytometrie, část B, Clin Cytom., Sv. 78. 2010. str. 211-230. (Konsenzuální příspěvek jménem Clinical Společnost Cytometry Society pro správnou diagnostiku a monitorování PNH.)

Alter, BP. „Diagnostika, genetika a léčba zděděného selhání kostní dřeně“. Hematologie Am Soc Hematol Educ Program. 2007. str. 29-39. (Přehled diagnostického přístupu a léčby zděděného selhání kostní dřeně.)

Matsui, WT, Brodsky, RA, Smith, BD, Borowitz, MJ, Jones, RJ. „Kvantitativní analýza buněk CD34 kostní dřeně u aplastické anémie a hypoplastických myelodysplastických syndromů“. Leukemia. Sv. 20. 2006. str. 458-462. (Ukázka, že počet CD34 kostní dřeně může pomoci rozlišit aplastickou anémii a hypoplastické myelodysplastické syndromy. Procento buněk CD34 + v dřeni pacientů s aplastickou anémií je výrazně snížena. Naproti tomu procento buněk CD34 + v dřeni pacientů s MDS je obvykle normální nebo zvýšené.)

Vardiman, JW, Thiele, J, Arber, DA. „Revize klasifikace myeloidních novotvarů a akutní leukémie z roku 2008 Světovou zdravotnickou organizací (WHO): zdůvodnění a důležité změny“. Krev. sv. 114. 2009. str. 937-951. (Konsenzuální dokument WHO o klasifikaci myeloidních novotvarů. Dobrá sekce o klasifikaci myelodysplastických syndromů.)

DeZern, AE, Symons, HJ, Resar, LS, Borowitz, MJ, Armanios, MY, Brodsky, RA. „Detekce paroxysmálních nočních hemoglobinuriových klonů k vyloučení dědičných syndromů selhání kostní dřeně“. Eur J Haematol. Sv. 92. 2014. str. 467-70. (Demonstrace, že detekce buněk PNH ve stavech selhání kostní dřeně pomáhá vyloučit vrozené formy aplastická anémie.)

Dezern, AE, Pu, J, McDevitt, MA, Jones, RJ, Brodsky, RA. „Jednotkové erytroidní testy vytvářející prasknutí k rozlišení poruch selhání buněčné kostní dřeně“. Exp Hematol. sv. 41. 2013. str. 808-816. (Ukázka, že testy BFU-E mohou pomoci rozlišit primární defekty kmenových buněk, jako je MDS, od čisté aplázie červených krvinek a LGL.)