Wat elke arts moet weten:

Een vermindering van rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes wordt pancytopenie genoemd.

Pancytopenie weerspiegelt gewoonlijk de reactie van het beenmerg op niet-hematologische aandoeningen (bijvoorbeeld infectie, medicijnen, ontsteking, maligniteit, voedingsveranderingen). Het is belangrijk om deze aandoeningen uit te sluiten voordat u veel minder vaak voorkomende hematologische aandoeningen in overweging neemt. De setting waarin de abnormale tellingen optreden, is van invloed op de vraag of behandeling nodig is voordat de oorzaak wordt vastgesteld (bijvoorbeeld hematocriet (Hct) onder 25% bij iemand met angina pectoris, of bloedplaatjes van minder dan 5.000 bij een patiënt met melena, enz.).

De meeste diagnoses worden gesteld door een zorgvuldige anamnese, lichamelijk onderzoek, eenvoudig bloedonderzoek en beoordeling van het perifere bloeduitstrijkje. Het is belangrijk om de onderliggende oorzaak vast te stellen voordat een specifieke therapie wordt toegediend.

Welke kenmerken van de presentatie zullen me naar mogelijke oorzaken en volgende behandelingsstappen leiden:

Tekenen en symptomen van pancytopenie zijn meestal recht evenredig tot de mate van cytopenieën; patiënten met milde pancytopenie zijn vaak asymptomatisch.

Tekenen en symptomen geassocieerd met anemie

De meeste patiënten met een hemoglobine hoger dan 10 g / dl hebben weinig tekenen en symptomen, vooral als de bloedarmoede heeft zich geleidelijk ontwikkeld; acuut bloedverlies leidt tot meer acute symptomen. De volgende zijn veel voorkomende tekenen en symptomen die verband houden met bloedarmoede: vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, bleekheid (huid, bindvlies, nagelbedden), hartkloppingen, zwakte en soms angina bij oudere personen of mensen met een onderliggende coronaire hartziekte.

Tekenen en symptomen geassocieerd met trombocytopenie

Trombocytopenie veroorzaakt zelden tekenen of symptomen zolang het aantal bloedplaatjes meer dan 30.000 per microliter bedraagt. Uitzonderingen zijn onder meer gevallen waarin sprake is van een gelijktijdige verworven of primaire disfunctie van de bloedplaatjes (bijvoorbeeld myelodysplastische syndromen of toediening van plaatjesaggregatieremmers zoals aspirine, clopidogrel, enz.). De volgende zijn veel voorkomende tekenen en symptomen die kunnen worden toegeschreven aan trombocytopenie: epistaxis, bloedend tandvlees, petechiën (meestal het best te zien op de pretibiale gebieden en de achterste farynx), hevige menstruatiebloedingen, gastro-intestinale bloeding, hoofdpijn door intracraniële bloeding (zeldzaam en meestal alleen bij ernstige trombocytopenie) ).

Tekenen en symptomen geassocieerd met leukopenie

Leukopenie is meestal secundair aan een vermindering van het aantal neutrofielen. Neutropenie die niet wordt geïnduceerd door chemotherapeutische middelen leidt zelden tot tekenen of symptomen totdat het aantal neutrofielen daalt tot onder 300 per microliter. Veel voorkomende tekenen en symptomen van ernstige neutropenie zijn koorts, koude rillingen en frequente infecties. Patiënten met ernstige neutropenie zijn vatbaar voor bacteriële en schimmelinfecties. Febriele neutropenie vertegenwoordigt een medische urgentie / noodsituatie en is meestal een indicatie voor opname in het ziekenhuis.

Kritieke informatie die moet worden verkregen in de geschiedenis van een patiënt met pancytopenie

Het verkrijgen van een gedetailleerde geschiedenis is essentieel. Het tijdstip van ontstaan, de leeftijd van de patiënt, recente blootstelling aan het geneesmiddel of de omgeving, familiegeschiedenis van cytopenieën en de setting waarin de pancytopenie zich ontwikkelde (ziekenhuis- versus gemeenschapsopwerving) zijn allemaal belangrijke factoren om het onderzoek te concentreren en de differentiële diagnose.

Het verkrijgen van eerdere bloedtellingen kan vooral nuttig zijn om te bepalen of dit een acuut, subacuut of chronisch proces is. Door de gemeenschap verworven ernstige pancytopenie, die zich in de loop van dagen tot weken ontwikkelt, is meer achterdochtig voor leukemie, aplastische anemie of blootstelling aan geneesmiddelen / toxines. Als alternatief is buiten de gemeenschap verworven pancytopenie die al vele maanden tot jaren aanwezig is, waarschijnlijker te wijten aan voedingstekorten of laaggradige hematologische aandoeningen (zoals laaggradige MDS, laaggradig lymfoom, hypersplenie, grootschalige lymfocytenleukemie, enz. ,).

Pancytopenie komt vaak voor bij ziekenhuispatiënten en komt vooral voor bij patiënten met bloedvergiftiging, patiënten op de intensive care en patiënten met een ernstige leverziekte. Gewoonlijk is de pancytopenie in deze populatie gerelateerd aan septikemie, verspreide intravasculaire coagulatie, hypersplenie of medicijnen.

Leeftijd is ook een belangrijke overweging bij de differentiële diagnose van pancytopenie. Aplastische anemie (zowel aangeboren als verworven) en virale infecties (HIV, Epstein-Barr-virus, Cytomegalovirus) komen vaker voor bij kinderen en jonge volwassenen; ziekten zoals myelodysplastische syndromen, haarcelleukemie, LGL-leukemie en myelofibrose worden zelden gezien bij kinderen en jongvolwassenen.

Welke laboratoriumstudies moet u bestellen om de diagnose te stellen en hoe moet u de resultaten interpreteren?

De behandeling van pancytopenie moet beginnen met:

• een compleet bloedbeeld (CBC) met differentieel

• een aantal reticulocyten

• een uitgebreid metabool panel

• een zorgvuldige beoordeling van het perifere bloeduitstrijkje

• B12- en folaattesten op rode bloedcellen

Het belang van inzage van het perifere bloeduitstrijkje door een ervaren hematoloog of patholoog kan niet worden overwonnen benadrukt.

Acute pancytopenie bij een patiënt zonder een duidelijke etiologie uit de geschiedenis is bijna altijd een indicatie voor een beenmergaspiraat en biopsie. Tests voor HIV en andere virale ziekten (EBV, CMV, enz.) Moeten worden overwogen bij risicopatiënten.

Inzicht verkregen uit het perifere uitstrijkje: belangrijke aanwijzingen van de morfologie van rode bloedcellen en bloedplaatjes kunnen worden gemist in een patiënt die een transfusie heeft gekregen, dus het is het beste om, indien mogelijk, het perifere uitstrijkje te bekijken vóór de transfusie.

Afwijkingen van de rode bloedcellen

Macrocytose komt vaak voor bij leveraandoeningen, B12-deficiëntie, foliumzuur -deficiëntie en aangeboren en verworven stoornissen van het beenmergfalen (bijvoorbeeld aplastische anemie, paroxismale nachtelijke hemoglobinurie, MDS). Rode cellen met kern in het perifere uitstrijkje duiden op een myeloftisisch proces, myelofibrose of een andere infiltrerende beenmergaandoening.

Afwijkingen van de witte bloedcellen

Perifere blasten zijn een indicatie voor een beenmergbiopsie en duiden meestal op de aanwezigheid van leukemie, MDS of andere infiltratieve beenmergziekte. De aanwezigheid van grote granulaire lymfocyten zou moeten leiden tot het vermoeden van een virale ziekte of LGL-leukemie. Pseudo Pelger-Huet-cellen, hypogranulaire en / of dysmorfe neutrofielen zouden verdenking moeten wekken voor MDS. Hyperlobated neutrofielen kunnen worden geassocieerd met B12-deficiëntie, medicijnen of MDS. Bij patiënten met sepsis kunnen toxische granulaties en Dohle-lichaampjes worden waargenomen.

Afwijkingen van bloedplaatjes

Bij myelofibrose en MDS kunnen gigantische bloedplaatjes worden gezien. De onvolgroeide bloedplaatjesfractie (IPF) is een maat voor de productie van bloedplaatjes. De IPF is laag in primaire beenmergfalenstoornissen en verhoogd in de setting van perifere vernietiging.

Het aantal reticulocyten

Dit is een maatstaf voor de productie van rode bloedcellen en moet worden gecorrigeerd voor de mate van bloedarmoede. De meeste patiënten met pancytopenie hebben een laag absoluut aantal reticulocyten. Opmerkelijke uitzonderingen zijn onder meer ziekten zoals PNH, myeloftopenie en myelofibrose.

Welke aandoeningen kunnen ten grondslag liggen aan pancytopenie:

Differentiële diagnose van pancytopenie:

Pancytopenie met een hypocellulair bot merg:

• Erfelijke aplastische anemie (bijvoorbeeld Fanconi-anemie, Shwachman-Diamond-syndroom, dyskeratosis congenita, amegakaryocytische trombocytopenie)

• verworven aplastische anemie

• MDS (15% van de gevallen)

• PNH

• Leukemie (zelden)

• LGL-leukemie (zelden)

• Anorexia nervosa (zeldzaam)

Pancytopenie met normocellulair of hypercellulair beenmerg

Primaire beenmergaandoeningen

• MDS

• Myelofibrose

• Acute myeloïde leukemie

• Acute lymfatische leukemie

• Myelophthisis

• Lymfoproliferatieve aandoeningen

• Multipel myeloom

• LGL-leukemie

• Hypersplenie

• Haarcelleukemie

• Hemofagocytisch syndroom

Secundair aan systemische ziekte

• Lupus

• Hypersplenisme

• Voedingstekorten (B12 of folaat)

• Virale infecties (HIV, CMV, EBV, enz.)

• Sepsis

• Overtollige alcohol

• Sarcoïdose

• Brucellose

• Tuberculose

Wanneer moet u agressievere tests krijgen?

Een beenmerg examen bestaat uit een aspiraat (om de morfologie te beoordelen en om speciale studies uit te voeren zoals flowcytometrie, cytogenetica, fluorescente in-situ hybridisatie, enz.), en een biopsie om de cellulariteit te beoordelen (een grove vuistregel is dat mergcellulariteit moet gelijk zijn aan 100 min de leeftijd van de patiënt). Een beenmergonderzoek wordt aanbevolen voor vrijwel alle gevallen van onverklaarde pancytopenie, vooral bij patiënten met ernstige symptomatische pancytopenie. Patiënten met sepsis, ernstige leverziekte, pancytopenie als gevolg van cytotoxische chemotherapie, voedingstekorten en lupus hebben niet noodzakelijk beenmergonderzoek nodig.

Bij patiënten waarvan wordt vermoed dat ze een primaire beenmergfalen hebben, moet een beenmergaspiraat, een biopsie (kern van 1 tot 2 cm), flowcytometrie, cytogenetica en vaak een fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) -onderzoek

Bij patiënten waarvan wordt vermoed dat ze een erfelijke aandoening van het beenmergfalen hebben, moeten chromosomale fragiliteitsstudies in het perifere bloed (bijvoorbeeld diepoxybutaan of mitomycine-C) worden uitgevoerd om Fanconi-anemie uit te sluiten.Telomeerlengte op perifeer bloed kan dyskeratosis congenita helpen uitsluiten, en genetische analyse om te zoeken naar mutaties in ribosomale eiwitgenen kan helpen bij de diagnose van het Shwachman-Diamond-syndroom.

Cytometrie van de perifere bloedstroom om PNH te zoeken, moet worden uitgevoerd bij alle patiënten met aplastische anemie, verdenking op PNH en bepaalde vormen van MDS, waaronder hypoplastische MDS en sommige patiënten met refractaire anemie.

Perifere bloedstroomcytometrie en T-celgenherschikkingsstudies voor LGL moeten worden uitgevoerd bij patiënten met een aanhoudend verhoogd aantal grote granulaire lymfocyten.

Bij patiënten met B12- en folaatdeficiëntie moeten methylmalonzuur- en homocysteïnespiegels worden getest, indien de diagnose is dubbelzinnig.

Opmerking: Parvovirus B19 veroorzaakt rode bloedcelaplasie bij patiënten met een verkorte overleving van rode bloedcellen (bijvoorbeeld sikkelcelziekte) en bij patiënten met immuundeficiëntie. Het is geen algemene oorzaak van pancytopenie / aplastische anemie. De ongelukkige term aplastische crisis (aplasie van de rode bloedcellen bij een patiënt met sikkelcelziekte) heeft geleid tot de verkeerde aanname dat dit een veelvoorkomende oorzaak van pancytopenie is.

Welke beeldvormende onderzoeken (indien aanwezig) zullen nuttig zijn?

Beeldvormende onderzoeken zijn gewoonlijk niet vereist bij het onderzoek van pancytopenie, tenzij men een lymfoproliferatieve aandoening of splenomegalie vermoedt. Computertomografie (CT) -scans van de borst, buik, bekken en / of abdominale echografie kunnen in deze situaties nuttig zijn.

Welke therapieën moet u onmiddellijk starten en onder welke omstandigheden – zelfs als de oorzaak niet is geïdentificeerd?

Bloedproducten zoals verpakte rode bloedcellen (PRBC’s) en bloedplaatjes moeten oordeelkundig worden gebruikt. In de acute setting moeten PRBC’s worden toegediend om levensbedreigende anemie te voorkomen, en moeten bloedplaatjestransfusies worden toegediend om levensbedreigende bloedingen te voorkomen. Daarna worden bloedproducten geïndiceerd om symptomen van bloedarmoede en trombocytopenie te voorkomen. Hematopoëtische groeifactoren, in het bijzonder granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) en granulocyt-monocytkoloniestimulerende factor (GM-CSF), mogen niet worden toegediend voordat de etiologie van pancytopenie bekend is.

Bloedproducten dienen te worden toegediend. worden bestraald voor patiënten met immunosuppressie of die mogelijk een onderliggende primaire beenmergfalenstoornis hebben om transfusiegerelateerde graft-versus-host-ziekte te voorkomen. Alle bloedproducten moeten worden verminderd om allo-immunisatie te verminderen en om het risico op virale overdracht, zoals CMV, te verminderen. Als de mogelijkheid bestaat dat stamceltransplantatie in de toekomst nodig zal zijn, is het vooral belangrijk om familiebloeddonatie te vermijden.

Welke andere therapieën zijn nuttig om complicaties te verminderen?

Alloimmunized patiënten die ongevoelig zijn voor bloedplaatjestransfusie en die een risico lopen op bloedingen, kunnen baat hebben bij aminocapronzuur.

Wat moet u de patiënt en de familie vertellen over prognose?

De prognose van pancytopenie hangt af van de diepte van cytopenieën en de onderliggende ziekte. Het bepalen van het mechanisme van pancytopenie is van cruciaal belang voordat men begint met definitieve therapie die de diagnose kan verhullen of in sommige gevallen de patiënt kan schaden.

“Wat als” -scenario’s.

Wat als ik heeft de eerste opwerking uitgevoerd, inclusief een beenmergaspiraat, biopsie en cytogenetica en de diagnose is nog steeds niet duidelijk?

Bij ziekten zoals aplastische anemie, MDS, erfelijke beenmergfalenstoornissen, auto-immuunziekten, enz., is het stellen van een definitieve diagnose vaak een uitdaging. Het is belangrijk om de patiënt te benadrukken dat in sommige gevallen een enkel beenmergonderzoek niet voldoende is om een definitieve diagnose te stellen. Af en toe zijn twee of drie beenmergonderzoeken nodig om vast te stellen. een etiologie. Verwijzing naar een centrum dat gespecialiseerd is in aandoeningen van beenmergfalen is in dergelijke gevallen geïndiceerd. Hoewel het in dergelijke gevallen vaak verleidelijk is om verschillende therapieën empirisch te proberen, is het altijd beter om een diagnose te stellen voordat u aan de behandeling begint. erapy, zelfs als dat extra transfusies met zich meebrengt.

Pathofysiologie

De pathofysiologie van pancytopenie is variabel en wordt in detail besproken in specifieke ziektegerichte hoofdstukken.

Wat kunnen andere klinische manifestaties mij helpen om pancytopenie te diagnosticeren?

Belangrijke of ongebruikelijke vragen / symptomen om te stellen over de geschiedenis

• Familiegeschiedenis van cytopenie en / of vroeg optredende leukemie / MDS kan duiden op een erfelijke beenmergfalenstoornis

• Familiegeschiedenis van longfibrose of vroegtijdig grijs worden van het haar kan een aanwijzing zijn voor congenita dyskeratosis.

• Het verkrijgen van oude CBC’s is altijd behulpzaam bij het bepalen van de chronische aard van de ziekte.

• Een klein postuur is een aanwijzing dat u mogelijk te maken heeft met een erfelijke ziekte van beenmergfalen; vraag naar de lengte van ouders en broers en zussen

• PNH-patiënten kunnen last hebben van buikpijn paroxysma’s, rugpijn, hemoglobinurie, slikproblemen en erectiestoornissen.

• Haaruitval, vlinderuitslag en / of mondzweren moeten het vermoeden van lupus wekken

Belangrijke of ongebruikelijke tekenen of bevindingen bij lichamelijk onderzoek

• Koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies, lymfadenopathie en musculoskeletale pijn zijn ongebruikelijke kenmerken van aplastische anemie. Deze tekenen en symptomen zijn meer typerend voor auto-immuunziekten, infecties, lymfomen of leukemie.

• Café-au-lait-vlekken, hypoplastische nagels, grijs haar bij jonge patiënten, hoefijzernieren, abnormale duimen / cijfers, kort beeld, enz., zouden het vermoeden moeten wekken van een erfelijke beenmergfalenstoornis

• Een hoog aantal reticulocyten en LDH zouden verdenking moeten wekken voor PNH

• Abnormale proprioceptie, verminderde knieën en gevoelloosheid of paresthesieën zouden verdenking moeten wekken voor B12-deficiëntie.

• Een voorgeschiedenis van grote maagoperaties, verwijdering van het terminale ileum of een maagbypassoperatie zou het vermoeden moeten wekken van een voedingstekort.

• Een palpabele milt is ongebruikelijk bij patiënten met aplastische anemie, MDS of voedingstekorten. Een vergrote milt moet aanleiding geven tot het zoeken naar een lymfoproliferatieve ziekte, hypersplenie, cirrose, enz.

Welke andere aanvullende laboratoriumonderzoeken kunnen worden besteld?

N / A

Wat is het bewijs?

Brodsky, RA. “Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie”. Blood. Vol. 124. 2014. pp. 2804-2811. (Overzicht van de pathofysiologie, diagnose en behandeling van paroxismale nachtelijke hemoglobinurie.)

Borowitz, MJ, Fiona, EC , DiGuiseppe, JA. ”Richtlijn voor de diagnose en monitoring van paroxismale nachtelijke hemoglobinurie en verwante aandoeningen door flowcytometrie”. Cytometry Part B Clin Cytom. Vol. 78. 2010. pp. 211-230. (Consensusdocument namens de Clinical Cytometry Society over de juiste diagnose en monitoring van PNH.)

Alter, BP. “Diagnose, genetica en beheer van erfelijk beenmergfalen”. Hematologie Am Soc Hematol Educ-programma. 2007. blz. 29-39. (Overzicht van diagnostische aanpak en beheer van erfelijk beenmergfalen.)

Matsui, WT, Brodsky, RA, Smith, BD, Borowitz, MJ, Jones, RJ. “Kwantitatieve analyse van CD34-beenmergcellen bij aplastische anemie en hypoplastische myelodysplastische syndromen”. Leukemie. Vol. 20. 2006. pp. 458-462. (Aantonen dat het aantal CD34-beenmerg kan helpen om aplastische anemie en hypoplastische myelodysplastische syndromen te onderscheiden. van CD34 + -cellen in het merg van patiënten met aplastische anemie is aanzienlijk verminderd. Daarentegen is het percentage CD34 + -cellen in het merg van patiënten met MDS meestal normaal of verhoogd.)

Vardiman, JW, Thiele, J, Arber, DA. “De 2008 herziening van de World Health Organization (WHO) classificatie van myeloïde neoplasmata en acute leukemie: grondgedachte en belangrijke veranderingen”. Bloed. vol. 114. 2009. pp. 937-951. (Consensusdocument van de WHO over de classificatie van myeloïde neoplasmata. Goede sectie over de classificatie van myelodysplastische syndromen.)

DeZern, AE, Symons, HJ, Resar, LS, Borowitz, MJ, Armanios, MY, Brodsky, RA. “Detectie van paroxismale nachtelijke hemoglobinurie-klonen om erfelijke beenmergfalensyndromen uit te sluiten”. Eur J Haematol. Vol. 92. 2014. pp. 467-70. (Demonstratie dat detectie van PNH-cellen in staten van beenmergfalen helpt om aangeboren vormen van aplastische anemie.)

Dezern, AE, Pu, J, McDevitt, MA, Jones, RJ, Brodsky, RA. “Burst-vormende eenheid-erytroïde assays om cellulaire beenmergfalenstoornissen te onderscheiden”. Exp Hematol. vol. 41. 2013. blz. 808-816. (Demonstratie dat BFU-E-testen kunnen helpen om primaire stamceldefecten zoals MDS te onderscheiden van pure rode bloedcelaplasie en LGL.)