Ačkoli přesná etiologie nekrotizující enterokolitidy (NEC) zůstává neznámá, výzkum naznačuje, že je multifaktoriální; ischemie a / nebo reperfuzní poškození, zhoršené aktivací prozánětlivých intracelulárních kaskád, může hrát významnou roli. Případy, které se v epidemiích shlukují, naznačují infekční etiologii. Grampozitivní a gramnegativní bakterie, houby a viry byly všechny izolovány z postižených kojenců; mnoho dětí však má negativní nálezy v kultuře.
Kromě toho byly stejné organismy izolované v kulturách stolice od postižených dětí izolovány také od zdravých dětí. Rozsáhlá experimentální práce na zvířecích modelech naznačuje, že translokace střevní flóry přes intestinální slizniční bariéru, která je zranitelná souhrou intestinální ischémie, imunologické nezralosti a imunologické dysfunkce, může hrát roli v etiologii onemocnění, jeho šíření a vyvolání systémového postižení. Takový mechanismus by mohl vysvětlit zjevnou ochranu kojených dětí před fulminantním NEC.
Studie na zvířecích modelech osvětlily patogenezi tohoto onemocnění. Bez ohledu na spouštěcí mechanismy je výsledným výsledkem významný zánět střevních tkání, uvolňování zánětlivých mediátorů (např. Leukotrienů, faktoru nekrózy nádorů, faktoru aktivujícího trombocyty) a intraluminálních žlučových kyselin a downregulace buněčných růstových faktorů, všech které vedou k různým stupňům poškození střeva.
Abnormální střevní flóra
U zdravých jedinců je střevní prostředí charakterizováno převahou bifidobakterií. Taková kolonizace je zesílena přítomností oligofruktózy, složky lidského mléka, ve střevním lumenu. U kojenců, kteří dostávají umělou výživu bez oligofruktózy jako složky, bylo zjištěno, že mají převahu klostridiálních organismů.
Přestože se o infekčních organismech již dlouho myslelo, Specifika týkající se této role jsou i nadále nepolapitelná. Není jasné, zda má bakteriální infekce primární podnětnou roli v NEC, nebo zda počáteční poškození střevní sliznice umožňuje sekundární bakteriální invazi. Je to přímá „infekce“ patogenním organismem, která spouští kaskádu onemocnění, nebo je to složitější? Pozitivní krevní kultury se vyskytují u 30% pacientů; nejčastěji identifikovanými organismy jsou Escherichia coli a Klebsiella pneumoniae. Byly také identifikovány Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, S epidermidis, druhy Enterococcus, Clostridium perfringens a Pseudomonas aeruginosa.
Novější výzkum se však nezaměřuje na jednotlivé druhy, ale spíše role předčasného střevního mikrobiomu jako rizikového faktoru. Na rozdíl od novorozenců je předčasné střevo kolonizováno omezeným počtem bakteriálních druhů, z nichž většinu tvoří gramnegativní organismy ve třídě Gammaproteobacteria. Pojmem „nevhodná kolonizace“ nebo „dysbióza“ se u této třídy bakterií na zvířecích modelech ukázalo, že produkují mastné kyseliny s krátkým řetězcem a další bioaktivní látky, které ovlivňují zdraví a integritu buněk epitelu. Jak tito mediátoři ovlivňují nezralé střevo, je nadále zkoumáno. Tato řada šetření byla dále podpořena observačními studiemi, které ukázaly, že u kojených kojenců (nikoli kojených mateřským mlékem) a u těch, které rychleji prošly do plných enterálních krmiv, byla méně pravděpodobná tvorba NEC než u jejich protějšků.
V kulturách stolice běžně rostou druhy E. coli, Klebsiella, Enterobacter cloacae, P aeruginosa, Salmonella, S epidermidis, C perfringens, C difficile a C butyricum. Druhy Klebsiella, E coli, S epidermidis a kvasinky jsou nejčastěji identifikovány na peritoneálních kulturách. Plísňová infekce je považována za oportunní infekci za přítomnosti změněného střevního obranného systému hostitele.
Jsou identifikovány a specifikovány nové oportunní a patologické bakterie, zejména jako ochranná role probiotik je stále objasňováno. Počáteční kojenecká výživa kontaminovaná organismy, jako jsou druhy Cronobacter (dříve nazývané Enterobacter sakazakii), dále komplikuje představu o tom, zda je onemocnění ovlivněna kojeneckou výživou nebo bakteriemi, nebo naopak, zda mateřské mléko nebo bakterie chrání.
Pozorování epidemie nebo shluku případů v krátkém období v jedné mateřské škole po sporadických případech podporuje klíčovou roli infekčních organismů v NEC. Je známo, že zaměstnanci mateřských škol mají v souvislosti s těmito ohnisky akutní gastrointestinální (GI) onemocnění, a zavedení opatření pro kontrolu infekce odpovídajícím způsobem snížilo míru NEC.
Potkaní mláďata kolonizovaná Staphylococcus aureus a Escherichia coli prokázala zvýšený výskyt a závažnost nekrotizující enterokolitidy ve srovnání s těmi, jejichž střeva byla osídlena různými bakteriálními druhy. Signalizace Toll-like receptoru střevních slizničních transmembránových proteinů se provádí navázáním specifických bakteriálních ligandů, které zprostředkovávají zánětlivou reakci; Předpokládá se, že charakter střevního bakteriálního prostředí hraje roli při regulaci zánětu střeva prostřednictvím signalizace mýtného receptoru.
Mnoho předčasně narozených dětí dostává časté vystavení širokospektrým antibakteriálním látkám, což dále mění nitrobřišní bakteriální prostředí. Pokroky v sekvenování genomu střevního mikrobiomu zdravých i postižených předčasně narozených dětí spolu s rolemi molekulárních a imunitních faktorů hostitele nadále vyvolávají více otázek než odpovědí ohledně multifaktoriální etiologie tohoto ničivého stavu.
To, že NEC souvisí s kolonizací patogenní flóry ve střevech, je podpořeno nálezy, které ukazují, že podávání fyziologické flóry snižuje výskyt NEC. Předpokládá se, že ochranný účinek mateřského mléka částečně souvisí s dodáním druhů Lactobacillus, které nějakým způsobem opravují střevní prostředí. Práce Blackwooda et al naznačuje, že mechanismus je elegantnější: Modely in vitro i in vivo ukázaly zlepšenou intestinální integritu u krysích mláďat krmených probiotiky L rhamnosus a L plantarum. Zvyšováním kapilárních těsných spojů došlo u testovaných zvířat k menšímu poškození střeva ve srovnání s kontrolními zvířaty, když byly vystaveny známému buněčnému toxinu.
Střevní ischemie
Epidemiologicky si někteří všimli, že kojenci vystavení nitroděložnímu prostředí se vyznačují sníženým průtokem placenty (tj. hypertenze matky, preeklampsie, expozice kokainu ) mají zvýšený výskyt NEC. Podobně mají zvýšený výskyt také kojenci s postnatálně sníženým systémovým průtokem krve, jak je zjištěno u pacientů s ductus arteriosus nebo vrozeným srdečním onemocněním (oba považovány za rizikové faktory pro NEC). Kojenci s ductus arteriosus mají zvláště vysoké riziko rozvoje NEC, pokud se pokusí o farmakologické uzavření.
Retrospektivní analýza porovnávala výsledky NEC u pacientů s vrozeným srdečním onemocněním s výsledky NEC u pacientů bez vrozených srdečních chorob; studie prokázala zlepšené výsledky u pacientů se srdečními chorobami. Toto poněkud neintuitivní zjištění dále zdůrazňuje multifaktoriální patofyziologii, která je základem NEC.
Živočišné modely indukované střevní ischemie identifikovaly její významnou roli ve vývoji NEC. Patologicky ischemie indukuje lokální zánětlivou reakci, která vede k aktivaci prozánětlivé kaskády s mediátory, jako je PAF, TNF-a, komplement, prostaglandiny a leukotrieny, jako je C4 a interleukin 18 (IL-18). Tato potenciální role možná i předporodního zánětu při případném klinickém výskytu NEC je dále podpořena nedávným systematickým přehledem důkazů ukazujících silnou korelaci mezi předporodní klinickou a / nebo histologickou chorioamnionitidou a následným NEC.
Změny integrity spojení hepatobiliárních buněk vedou k úniku těchto prozánětlivých látek a žlučových kyselin do lumen střeva, což zvyšuje poškození střeva. Buněčné ochranné mechanismy, jako je epidermální růstový faktor (EGF), transformující růstový faktor β1 (TGF-β1) a erytropoetin, jsou down-regulovány, což dále zhoršuje schopnost dítěte dosáhnout ochranné reakce. Následné uvolňování noradrenalinu a vazokonstrikce mají za následek splanchnik ischemie, následovaná reperfuzním poškozením.
Črevní nekróza vede k porušení slizniční bariéry, což umožňuje bakteriální translokaci a migraci bakteriálního endotoxinu do poškozené tkáně. Endotoxin pak interaguje synergicky s PAF a řadou dalších prozánětlivých molekul k zesílení zánětlivé reakce.
Aktivované leukocyty a intestinální epiteliální xanthinoxidáza pak mohou produkovat reaktivní formy kyslíku, což vede k dalšímu poškození tkáně a buněk smrt. Nebylo prokázáno, že experimentální podávání inhibitorů PAF na zvířecích modelech zmírňuje poškození střevní sliznice. Mnoho dalších modulátorů zánětlivých reakce jsou studovány jak in vivo na zvířecích modelech, tak in vitro ve snaze zmírnit nebo zabránit morbiditě a mortalitě způsobené fulminantní nekrotizující enterokolitidou.
Nezralost střevní sliznice
NEC je v zásadě onemocnění předčasně narozených dětí. Přestože se přibližně 5-25% kojenců s NEC narodí v plném termínu, studie zjistily výrazně snížené riziko NEC se zvyšujícím se gestačním věkem.Toto zjištění naznačuje, že zrání GI systému hraje důležitou roli ve vývoji NEC.
Předčasně narozený novorozenec má řadu fyzických a imunologických poruch, které narušují intestinální integritu. Produkce žaludeční kyseliny a pepsinu se během prvního měsíce života snižuje. Pankreatická exokrinní nedostatečnost je spojena s nízkou hladinou enterokinázy, enzymu, který přeměňuje trypsinogen na trypsin, což umožňuje hydrolýzu střevních toxinů. Sekrece hlenu z nezralých pohárových buněk je snížena. Pohyblivost střev je narušena a peristaltická aktivita je špatně koordinována. Nakonec sekreční imunoglobulin A (IgA) postrádá střevní trakt předčasně narozených dětí, které nejsou krmeny mateřským mlékem. mechanismy mohou způsobit, že slizniční bariéra bude náchylnější k poranění. Agregáty intestinálních regulačních T-buněk jsou obranou první linie proti luminálním patogenům a mohou být indukovány souborem malých lymfoidních agregátů, které u předčasně narozeného dítěte chybí nebo jsou deficientní.
Experimentální a epidemiologické studie zjistily, že krmení lidským mlékem má ochranný účinek; lidské mléko dárce, které bylo pasterizováno, však není tak ochranné. Lidské mléko obsahuje sekreční imunoglobulin A (IgA), který se váže na luminální buňky střeva a zakazuje bakteriální transmurální translokaci. Při zprostředkování zánětlivé odpovědi mohou hrát hlavní roli také další složky lidského mléka, jako je IL-10, EGF, TGF-β1 a erytropoetin. Oligofruktóza podporuje replikaci bifidobakterií a inhibuje kolonizaci organismy fermentujícími laktózu. Bylo zjištěno, že lidské mléko obsahuje PAF acetylhydrolázu, která metabolizuje PAF; předčasné lidské mléko má vyšší aktivitu PAF acetylhydrolázy (až 5krát vyšší v jedné studii) než mléko odebrané ženám, které porodily v termínu.
Již dlouho existuje podezření, že zahájení časného enterálního krmení je spojeno s NEC, částečně vyvolané pozorováním, že u nekrmených kojenců se NEC objevuje jen zřídka. Některé řady uvádějí sníženou míru NEC, když se sníží objem krmení, avšak novější multicentrická, shodná případová kontrolní studie (EPIFLORE: Epidemiologic Study of Flora) obsahující údaje od 64 novorozeneckých jednotek intenzivní péče uvádí opak. Dříve v prospektivní randomizované studii Book et al zjistili signifikantní zvýšení vývoje NEC u předčasně narozených dětí krmených hyperosmolární elementární výživou ve srovnání s těmi, kteří krmili mléčnou výživu. Složitý vztah mezi krmením a NEC je dále zmaten poznatkem, že NEC je mnohem pravděpodobnější u kojenců, kteří dostávají transfúzi erytrocytů (RBC), zejména u kojenců, kteří jsou enterálně krmení. Až jedna třetina všech případů NEC u kojenců s velmi nízkou porodní hmotností se může objevit během 24-48 hodin po transfuzi RBC, s nejvyšším rizikem potenciálně u kojenců transfuzovaných nejzávažnější anémií.
Vrozená genetická predispozice
Dvojitá studia naznačují, že citlivost na NEC může být ovlivněna genetickou složkou. Vzhledem k časté subtilní a nespecifické povaze projevů příznaků by identifikace biomarkeru pro kojence s vyšším rizikem vzniku nekrotizující enterokolitidy mohla mít významný dopad na morbiditu a mortalitu.
Zvířecí modely se zaměřili na jedno-nukleotidové polymorfismy (SNP), které negativně ovlivňují vrozené imunitní odpovědi na bakteriální antigeny. Jeden takový SNP, objevený v genu, který kóduje karbamoyl-fosfát syntetázu I (enzym omezující rychlost produkce argininu), byl údajně spojen se zvýšeným rizikem NEC.
Novější studie na 184 novorozencích uvádí souvislost mezi funkčním SNP IL-6 (rs1800795) a rozvojem NEC (6násobné zvýšení), jakož i zvýšenou závažnost NEC (7násobné zvýšení u stádia III. onemocnění) u bílých novorozenců. Existovala také souvislost mezi TRIM21 (rs660) (zvýšený výskyt) a TGFβ-1 (rs2241712) (snížený výskyt) s perforací související s NEC.
Děti s odlišnými genotypy různých cytokinů byly také spojeny s vyšší frekvencí NEC. Vzhledem k souhře inherentních, infekčních, ischemických, zánětlivých, iatrogenních a environmentálních faktorů mohou změny v expresi prozánětlivých a / nebo protizánětlivých mediátorů hrát roli v novorozenecké náchylnosti k onemocnění.
Léky
Četné léky jsou implikovány jako rizikový faktor v NEC. Xantinové deriváty, jako je teofylin a aminofylin, zpomalují pohyblivost střev a během metabolismu produkují volné radikály kyslíku na kyselinu močovou.Indomethacin, používaný k léčbě ductus arteriosus, může způsobit splanchnickou vazokonstrikci vedoucí k narušení intestinální integrity. Je známo, že vitamin E, používaný k léčbě retinopatie nedonošených, zhoršuje funkci leukocytů a je spojován s NEC. Inhibitory sekrece žaludeční kyseliny mění pH střevního prostředí, což následně ovlivňuje střevní flóru. Několik nedávných studií, včetně metaanalýzy, identifikovalo vyšší výskyt NEC u kojenců vystavených žaludečním antacidům.
Výsledky multicentrické, prospektivní observační studie naznačují, že léčba ranitidinem u kojenců s velmi nízkou porodní hmotností je spojena se zvýšeným rizikem infekcí, 6,6krát vyšším rizikem NEC a výrazně vyšší úmrtnost.
Mnoho z nejvíce předčasně narozených dětí je v děloze vystaveno působení síranu hořečnatého (MgSO4) podávaného matce pro různé porodnické indikace. Existují údaje naznačující, že neuroprotektivní účinek MgSO4 na extrémně předčasně narozené dítě dále zvyšuje jeho použití, což podporuje obavy ze zvýšeného rizika NEC u těchto kojenců. V retrospektivní kohortě (2011–2014) více než 4 000 extrémně předčasně narozených dětí však nebyl u kojenců léčených MgSO4 (n = 2 055) ve srovnání s těmi bez takové expozice (n = 2 300) pozorován žádný rozdíl v poměru pravděpodobnosti rizika NEC ).
