Bien que l’étiologie exacte de l’entérocolite nécrosante (ECN) reste inconnue, la recherche suggère qu’elle est multifactorielle; une ischémie et / ou une lésion de reperfusion, exacerbées par l’activation de cascades intracellulaires pro-inflammatoires, peuvent jouer un rôle important. Les cas qui se regroupent en épidémies suggèrent une étiologie infectieuse. Les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, les champignons et les virus ont tous été isolés des nourrissons atteints; cependant, de nombreux nourrissons ont des résultats de culture négatifs.
En outre, les mêmes organismes isolés dans les cultures de selles de bébés atteints ont également été isolés de bébés en bonne santé. Des travaux expérimentaux approfondis sur des modèles animaux suggèrent que la translocation de la flore intestinale à travers une barrière muqueuse intestinale rendue vulnérable par l’interaction de l’ischémie intestinale, de l’immaturité immunologique et du dysfonctionnement immunologique peut jouer un rôle dans l’étiologie de la maladie, la propager et déclencher une atteinte systémique. Un tel mécanisme pourrait expliquer la protection apparente des nourrissons nourris au sein contre la NEC fulminante.
Des études de recherche sur des modèles animaux ont mis en lumière la pathogenèse de cette maladie. Indépendamment des mécanismes de déclenchement, il en résulte une inflammation importante des tissus intestinaux, la libération de médiateurs inflammatoires (p. Ex., Leucotriènes, facteur de nécrose tumorale, facteur d’activation des plaquettes) et des acides biliaires intraluminaux, et une régulation à la baisse des facteurs de croissance cellulaire, tous de qui conduisent à des degrés variables de lésions intestinales.
Flore intestinale anormale
Chez les individus sains, le milieu intestinal est caractérisé par une prédominance de bifidobactéries. Une telle colonisation est renforcée par la présence d’oligofructose, un composant du lait maternel, dans la lumière intestinale. Il a été noté que les nourrissons qui reçoivent des préparations pour nourrissons sans oligofructose comme constituant ont une prédominance d’organismes clostridiens.
Bien que les organismes infectieux aient longtemps été considérés comme jouant un rôle clé dans le développement du NEC, les détails concernant ce rôle demeurent insaisissables. On ne sait pas si l’infection bactérienne a un rôle incitateur principal dans la NEC ou si une lésion de la muqueuse intestinale initiale permet une invasion bactérienne secondaire. S’agit-il d’une simple «infection» par un organisme pathogène qui déclenche la cascade de la maladie, ou est-ce plus complexe? Des hémocultures positives sont trouvées chez 30% des patients; les organismes les plus couramment identifiés sont Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, S epidermidis, Enterococcus, Clostridium perfringens et Pseudomonas aeruginosa ont également été identifiés.
Cependant, des recherches plus récentes ne se concentrent pas sur des espèces individuelles mais plutôt le rôle du microbiome intestinal prématuré en tant que facteur de risque. Contrairement aux nourrissons à terme, l’intestin prématuré est colonisé par un nombre limité d’espèces bactériennes, dont la majorité sont des organismes Gram négatifs de la classe des gammaprotéobactéries. Appelée «colonisation inappropriée» ou «dysbiose», cette classe de bactéries s’est avérée dans des modèles animaux pour produire des acides gras à chaîne courte et d’autres substances bioactives, affectant la santé et l’intégrité des cellules épithéliales. L’impact de ces médiateurs sur l’intestin immature continue d’être étudié. Cette ligne d’enquête a été en outre étayée par des études d’observation qui ont montré que les nourrissons allaités (non nourris au lait maternel) et ceux qui progressaient plus rapidement vers une alimentation entérale complète étaient moins susceptibles de développer une NEC que leurs homologues.
Les espèces E coli, Klebsiella, Enterobacter cloacae, P aeruginosa, Salmonella, S epidermidis, C perfringens, C difficile et C butyricum poussent couramment dans les cultures de selles. Les espèces Klebsiella, E coli, S epidermidis et la levure sont le plus souvent identifiées sur les cultures péritonéales. On pense que l’infection fongique est une infection opportuniste en présence d’un système de défense intestinale de l’hôte altéré.
De nouvelles bactéries opportunistes et pathologiques sont identifiées et spécifiées, en particulier en tant que rôle protecteur des probiotiques continue à être élucidé. Les préparations pour nourrissons contaminées par des organismes tels que l’espèce Cronobacter (anciennement appelée Enterobacter sakazakii) compliquent encore plus le tableau quant à savoir si le lait maternisé ou les bactéries sont impliqués dans la maladie ou, au contraire, si le lait maternel ou les bactéries sont protecteurs.
L’observation d’une épidémie ou d’un groupe de cas sur une courte période dans une pépinière après des cas sporadiques confirme le rôle clé des organismes infectieux dans les NEC. On sait que le personnel des pépinières souffre de maladies gastro-intestinales (GI) aiguës associées à ces flambées, et la mise en place de mesures de contrôle des infections a par conséquent réduit les taux de NEC.
Les ratons colonisés par Staphylococcus aureus et Escherichia coli ont démontré une incidence et une gravité accrues de l’entérocolite nécrosante par rapport à ceux dont les intestins étaient peuplés de diverses espèces bactériennes. La signalisation du récepteur de type Toll des protéines transmembranaires de la muqueuse intestinale est réalisée par liaison de ligands bactériens spécifiques qui interviennent dans la réponse inflammatoire; on pense que le caractère du milieu bactérien intestinal joue un rôle dans la régulation à la hausse ou à la baisse de l’inflammation intestinale via la signalisation des récepteurs de péage.
De nombreux nourrissons prématurés reçoivent fréquemment exposition à des agents antibactériens à large spectre, altérant davantage l’environnement bactérien intra-intestinal. Les progrès du séquençage du génome du microbiome intestinal des nourrissons prématurés sains et affectés, ainsi que les rôles des facteurs moléculaires et immunitaires de l’hôte, continuent de soulever plus de questions que de réponses sur l’étiologie multifactorielle de cette maladie dévastatrice.
Que la NEC soit liée à la colonisation intestinale de la flore pathogène est étayée par les résultats montrant que l’administration de la flore physiologique diminue l’incidence de la NEC. On pense que l’effet protecteur du lait maternel est en partie lié à la délivrance d’espèces de Lactobacillus qui réparent en quelque sorte le milieu intestinal. Les travaux de Blackwood et al suggèrent que le mécanisme est plus élégant: les modèles in vitro et in vivo ont montré une amélioration de l’intégrité intestinale chez les ratons nourris avec des probiotiques L. rhamnosus et L. plantarum. En augmentant les jonctions capillaires serrées, les animaux testés ont subi moins de lésions intestinales par rapport aux animaux témoins lorsqu’ils étaient exposés à une toxine cellulaire connue.
Ischémie intestinale
Épidémiologiquement, certains ont noté que les nourrissons exposés à des environnements intra-utérins marqués par une circulation sanguine placentaire compromise (c.-à-d. hypertension maternelle, prééclampsie, exposition à la cocaïne ) ont une incidence accrue de NEC. De même, les nourrissons avec un débit sanguin systémique postnatal diminué, comme on le trouve chez les patients atteints de persistance du canal artériel ou de cardiopathie congénitale (tous deux considérés comme des facteurs de risque de NEC), ont également une incidence accrue. Les nourrissons avec persistance du canal artériel courent un risque particulièrement élevé de développer une NEC si une fermeture pharmacologique est tentée.
Une analyse rétrospective a comparé les résultats de la NEC chez les patients atteints de cardiopathie congénitale avec les résultats de la NEC chez les patients sans cardiopathie congénitale; l’étude a démontré de meilleurs résultats chez les patients atteints de maladie cardiaque. Cette découverte quelque peu contre-intuitive met davantage l’accent sur la physiopathologie multifactorielle qui sous-tend la NEC.
Des modèles animaux d’ischémie intestinale induite ont identifié son rôle important dans le développement de la NEC. Pathologiquement, l’ischémie induit une réponse inflammatoire locale qui se traduit par l’activation d’une cascade pro-inflammatoire avec des médiateurs tels que le PAF, le TNF-a, le complément, les prostaglandines et les leucotriènes tels que C4 et l’interleukine 18 (IL-18). Ce rôle potentiel de l’inflammation peut-être même prénatale dans la survenue clinique éventuelle de NEC est en outre étayé par une revue systématique récente des preuves montrant une forte corrélation entre la chorioamnionite clinique prénatale et / ou histologique et la NEC ultérieure.
Les altérations de l’intégrité de la jonction des cellules hépatobiliaires entraînent une fuite de ces substances pro-inflammatoires et des acides biliaires dans la lumière intestinale, augmentant ainsi les lésions intestinales. Les mécanismes de protection cellulaire tels que le facteur de croissance épidermique (EGF), le facteur de croissance transformant β1 (TGF-β1) et l’érythropoïétine sont régulés à la baisse, ce qui compromet davantage la capacité du nourrisson à développer une réponse protectrice. La libération de noradrénaline et la vasoconstriction ultérieures entraînent une splanchnique ischémie, suivie d’une lésion de reperfusion.
La nécrose intestinale entraîne une rupture de la barrière muqueuse, ce qui permet la translocation bactérienne et la migration de l’endotoxine bactérienne dans le tissu endommagé. L’endotoxine interagit alors en synergie avec PAF et une multitude d’autres molécules pro-inflammatoires pour amplifier la réponse inflammatoire.
Les leucocytes activés et la xanthine oxydase épithéliale intestinale peuvent alors produire des espèces réactives de l’oxygène, entraînant d’autres lésions tissulaires et cellulaires Il n’a pas été démontré que l’administration expérimentale d’inhibiteurs du PAF dans des modèles animaux atténue les lésions de la muqueuse intestinale. De nombreux autres modulateurs de l’inflammation sont étudiées à la fois in vivo sur des modèles animaux et in vitro dans le but d’atténuer ou de prévenir la morbidité et la mortalité causées par l’entérocolite nécrosante fulminante.
Immaturité de la muqueuse intestinale
La NEC est principalement une maladie des prématurés. Bien qu’environ 5 à 25% des nourrissons atteints de NEC soient nés à terme, des études ont révélé un risque nettement diminué de NEC avec l’augmentation de l’âge gestationnel.Cette découverte suggère que la maturation du système gastro-intestinal joue un rôle important dans le développement de la NEC.
Le nouveau-né prématuré a de nombreuses déficiences physiques et immunologiques qui compromettent l’intégrité intestinale. La production d’acide gastrique et de pepsine est diminuée au cours du premier mois de vie. L’insuffisance exocrine pancréatique est associée à de faibles taux d’entérokinase, l’enzyme qui convertit le trypsinogène en trypsine, ce qui permet l’hydrolyse des toxines intestinales. La sécrétion de mucus des cellules de gobelet immatures est diminuée. La motilité intestinale est altérée et l’activité péristaltique est mal coordonnée. Enfin, l’immunoglobuline A sécrétoire (IgA) est déficiente dans le tractus intestinal des prématurés non nourris au lait maternel.
Chez le prématuré, immaturité cellulaire muqueuse et absence d’antioxydant mature les mécanismes peuvent rendre la barrière muqueuse plus sensible aux blessures. Les agrégats de lymphocytes T régulateurs intestinaux constituent une défense de première ligne contre les pathogènes luminaux et peuvent être induits par des collections de petits agrégats lymphoïdes, absents ou déficients chez le prématuré.
Des études expérimentales et épidémiologiques ont noté que l’alimentation avec du lait maternel a un effet protecteur; cependant, le lait maternel de donneur qui a été pasteurisé n’est pas aussi protecteur. Le lait maternel contient une immunoglobuline sécrétoire A (IgA), qui se lie aux cellules luminales intestinales et interdit la translocation bactérienne transmurale. D’autres constituants du lait maternel, tels que l’IL-10, l’EGF, le TGF-β1 et l’érythropoïétine, peuvent également jouer un rôle majeur dans la médiation de la réponse inflammatoire. L’oligofructose encourage la réplication des bifidobactéries et inhibe la colonisation par les organismes fermentant le lactose.
Le lait humain contient de l’acétylhydrolase PAF, qui métabolise le PAF; le lait maternel prématuré a une activité PAF acétylhydrolase plus élevée (jusqu’à 5 fois plus élevée dans une étude) que le lait recueilli auprès de femmes ayant accouché à terme.
On soupçonne depuis longtemps que le l’initiation d’une alimentation entérale précoce est associée à une NEC, déclenchée en partie par l’observation que les nourrissons non nourris développent rarement une NEC. Certaines séries ont rapporté une diminution des taux de NEC lorsque les volumes d’alimentation sont réduits, cependant, une étude cas-témoin appariée multicentrique plus récente (EPIFLORE: Epidemiologic Study of Flora) comprenant des données provenant de 64 unités de soins intensifs néonatals, a rapporté le contraire. Auparavant, dans un essai prospectif randomisé, Book et al ont trouvé une augmentation significative du développement de la NEC chez les nourrissons prématurés nourris avec une formule élémentaire hyperosmolaire par rapport à ceux nourris avec une formule à base de lait. La relation complexe entre l’alimentation et la NEC est en outre perturbée par la reconnaissance que la NEC est beaucoup plus susceptible de se produire chez les nourrissons qui reçoivent une transfusion de globules rouges concentrés (GR), en particulier chez les nourrissons qui se nourrissent par voie entérale. Jusqu’à un tiers de tous les cas d’ECN chez les nourrissons de très faible poids à la naissance peuvent survenir dans les 24 à 48 heures suivant la transfusion de globules rouges, le risque le plus élevé étant potentiellement chez les nourrissons transfusés avec l’anémie la plus grave.
Prédisposition génétique innée
Des études jumelles suggèrent que la sensibilité à la NEC peut être affectée par une composante génétique. Étant donné la nature subtile et non spécifique fréquente de la présentation des symptômes, l’identification d’un biomarqueur pour les nourrissons à risque plus élevé de développer une entérocolite nécrosante pourrait avoir un impact significatif sur les taux de morbidité et de mortalité.
Modèles animaux se sont concentrés sur les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) qui affectent négativement les réponses immunitaires innées aux antigènes bactériens. Un tel SNP, découvert dans le gène codant pour la carbamoyl-phosphate synthétase I (l’enzyme limitant la vitesse de production d’arginine), aurait été associé à un risque accru de NEC.
Une étude plus récente de 184 nouveau-nés a rapporté une association entre le SNP IL-6 fonctionnel (rs1800795) et le développement de NEC (multiplié par 6) ainsi qu’une augmentation sévérité de la NEC (multiplication par 7 de la maladie de stade III) chez les nouveau-nés blancs. Il y avait également une association entre TRIM21 (rs660) (augmentation de l’incidence) et TGFβ-1 (rs2241712) (diminution de l’incidence) avec la perforation liée à la NEC.
Les nourrissons avec des génotypes distincts de diverses cytokines ont également été associés à des fréquences plus élevées de NEC. Compte tenu de l’interaction de facteurs inhérents, infectieux, ischémiques, inflammatoires, iatrogènes et environnementaux, des altérations de l’expression des médiateurs pro-inflammatoires et / ou anti-inflammatoires peuvent jouer un rôle dans la susceptibilité néonatale à la maladie.
Médicaments
De nombreux médicaments ont été impliqués comme un facteur de risque dans la NEC. Les dérivés de la xanthine, tels que la théophylline et l’aminophylline, ralentissent la motilité intestinale et produisent des radicaux libres d’oxygène au cours de leur métabolisme en acide urique.L’indométacine, utilisée pour traiter la persistance du canal artériel, peut provoquer une vasoconstriction splanchnique conduisant à une altération de l’intégrité intestinale. La vitamine E, utilisée pour traiter la rétinopathie de la prématurité, est connue pour altérer la fonction leucocytaire et a été associée à la NEC. Les inhibiteurs de la sécrétion d’acide gastrique modifient le pH du milieu intestinal, ce qui affecte par la suite la flore intestinale. Plusieurs études récentes, y compris une méta-analyse, ont identifié une incidence plus élevée de NEC chez les nourrissons exposés aux antiacides gastriques.
Les résultats d’une étude multicentrique, prospective et observationnelle suggèrent que le traitement par ranitidine chez les nourrissons de très faible poids à la naissance est associé à un risque accru d’infections, un risque 6,6 fois plus élevé de NEC, et un taux de mortalité significativement plus élevé.
Bon nombre des nourrissons les plus prématurés sont exposés in utero au sulfate de magnésium (MgSO4) administré à la mère pour diverses indications obstétricales. Des données existent suggérant qu’un effet neuroprotecteur du MgSO4 sur le nourrisson extrêmement prématuré a encore augmenté son utilisation, alimentant les inquiétudes d’un risque accru de NEC chez ces nourrissons. Cependant, dans une cohorte rétrospective (2011-2014) de plus de 4000 nourrissons extrêmement prématurés, aucune différence dans les rapports de cotes n’a été observée pour le risque de NEC chez les nourrissons traités au MgSO4 (n = 2055) par rapport à ceux sans une telle exposition (n = 2300 ).
