Deși etiologia exactă a enterocolitei necrotizante (NEC) rămâne necunoscută, cercetările sugerează că este multifactorială; leziunile cu ischemie și / sau reperfuzie, exacerbate de activarea cascadelor intracelulare proinflamatorii, pot juca un rol semnificativ. Cazurile care se grupează în epidemii sugerează o etiologie infecțioasă. Bacteriile gram-pozitive și gram-negative, ciupercile și virusurile au fost toate izolate de la sugarii afectați; cu toate acestea, mulți sugari au descoperiri negative ale culturii.

Mai mult, aceleași organisme izolate în culturile de scaun de la copiii afectați au fost, de asemenea, izolați de copiii sănătoși. O lucrare experimentală extinsă pe modele animale sugerează că translocația florei intestinale peste o barieră mucoasă intestinală devenită vulnerabilă prin interacțiunea ischemiei intestinale, imaturitatea imunologică și disfuncția imunologică poate juca un rol în etiologia bolii, răspândirea acesteia și declanșarea implicării sistemice. Un astfel de mecanism ar putea explica protecția aparentă a sugarilor alăptați împotriva NEC fulminant.

Studiile de cercetare model animal au arătat lumina asupra patogeniei acestei boli. Indiferent de mecanismele de declanșare, rezultatul rezultat este inflamația semnificativă a țesuturilor intestinale, eliberarea mediatorilor inflamatori (de exemplu, leucotrienele, factorul de necroză tumorală, factorul de activare a trombocitelor) și acizii biliari intraluminali și reglarea descendentă a factorilor de creștere celulară, toți care duc la grade variabile de leziuni intestinale.

Flora intestinală anormală

La indivizii sănătoși, mediul intestinal se caracterizează printr-o predominanță a bifidobacteriilor. O astfel de colonizare este sporită de prezența oligofructozei, o componentă a laptelui uman, în lumenul intestinal. S-a observat că sugarii care primesc hrană fără oligofructoză ca constituent au o predominanță a organismelor clostridiale.

Deși organismele infecțioase s-au crezut de multă vreme că joacă un rol cheie în dezvoltarea din NEC, specificul cu privire la acest rol continuă să fie evaziv. Nu este clar dacă infecția bacteriană are un rol primar incitant în NEC sau dacă o leziune inițială a mucoasei intestinale permite invazia bacteriană secundară. Este o „infecție” directă cu un organism patogen care începe cascada bolii sau este mai complexă? Hemoculturile pozitive se găsesc la 30% dintre pacienți; cele mai frecvent identificate organisme sunt Escherichia coli și Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, S epidermidis, Enterococcus specii, Clostridium perfringens și Pseudomonas aeruginosa au fost de asemenea identificate.

Cu toate acestea, cercetările mai recente nu se concentrează asupra speciilor individuale, ci rolul microbiomului intestinal prematur ca factor de risc. Spre deosebire de sugarii termeni, intestinul prematur se colonizează cu un număr limitat de specii bacteriene, dintre care majoritatea sunt organisme gram-negative din clasa Gammaproteobacteria. Denumită „colonizare inadecvată” sau „disbioză”, această clasă de bacterii a fost demonstrată în modelele animale pentru a produce acizi grași cu lanț scurt și alte substanțe bioactive, afectând sănătatea și integritatea celulelor epiteliale. Modul în care acești mediatori influențează intestinul imatur continuă să fie explorat. Această linie de anchetă a fost susținută în continuare de studii observaționale care au arătat că sugarii alăptați (care nu sunt hrăniți cu lapte matern) și cei care au avansat mai repede până la furajele enterale complete au fost mai puțin susceptibili să dezvolte NEC decât omologii lor.

E coli, speciile Klebsiella, Enterobacter cloacae, P aeruginosa, speciile Salmonella, S epidermidis, C perfringens, C difficile și C butyricum cresc în mod obișnuit în culturile de scaun. Speciile Klebsiella, E coli, S epidermid și drojdia sunt identificate cel mai frecvent pe culturile peritoneale. Se crede că infecția fungică este o infecție oportunistă în prezența unui sistem de apărare intestinal alterat al gazdei. de probiotice continuă să fie elucidate. Formulele pentru sugari contaminate cu organisme precum speciile Cronobacter (denumite anterior Enterobacter sakazakii) complică și mai mult imaginea dacă formula sau bacteriile sunt implicate în boală sau, dimpotrivă, dacă laptele matern sau bacteriile sunt protectoare.

Observarea unei epidemii sau a unui grup de cazuri într-o perioadă scurtă într-o grădiniță după cazuri sporadice susține rolul cheie al organismelor infecțioase în NEC. Se știe că personalul din grădiniță suferă de boli gastrointestinale acute (GI) în asociere cu aceste focare, iar instituirea măsurilor de control al infecțiilor a redus în consecință ratele NEC.

Puii de șobolan colonizați cu Staphylococcus aureus și Escherichia coli au demonstrat o incidență crescută și severitatea enterocolitei necrotizante comparativ cu cei ale căror intestine au fost populate cu diferite specii bacteriene. Semnalizarea receptorilor asemănători cu proteinele transmembranare ale mucoasei intestinale se realizează prin legarea liganzilor bacterieni specifici care mediază răspunsul inflamator; se crede că caracterul mediului bacterian intestinal joacă un rol în reglarea ascendentă sau reglarea descendentă a inflamației intestinale prin semnalizarea receptorilor de taxare.

Mulți sugari prematuri primesc frecvent expunerea la agenți antibacterieni cu spectru larg, modificând în continuare mediul bacterian intra-intestinal. Progresele în secvențierea genomului microbiomului intestinal al copiilor prematuri sănătoși și afectați, împreună cu rolul factorilor moleculari și imuni ai gazdei, continuă să ridice mai multe întrebări decât răspunsuri cu privire la etiologia multifactorială a acestei afecțiuni devastatoare.

Că NEC este legat de colonizarea intestinală a florei patogene este susținut de constatările care arată că administrarea florei fiziologice scade incidența NEC. Efectul protector al laptelui matern este considerat, parțial, legat de livrarea speciilor de Lactobacillus care repară cumva mediul intestinal. Lucrarea lui Blackwood și colab. Sugerează că mecanismul este mai elegant: atât modelele in vitro, cât și cele in vivo au arătat o integritate intestinală îmbunătățită la puii de șobolan hrăniți cu L rhamnosus și L cu probiotice L plantarum. Prin creșterea joncțiunilor strânse capilare, animalele testate au prezentat mai puține leziuni intestinale comparativ cu animalele de control atunci când au fost provocate cu o toxină celulară cunoscută.

Ischemia intestinală

Epidemiologic, unii au observat că sugarii expuși la medii intrauterine marcate de fluxul sanguin placentar compromis (de exemplu, hipertensiune maternă, preeclampsie, expunere la cocaină ) au o incidență crescută a NEC. În mod similar, sugarii cu flux sanguin sistemic diminuat postnatal, așa cum se găsește la pacienții cu ductus arterios brevetat sau boli cardiace congenitale (ambii considerați factori de risc pentru NEC), au, de asemenea, o incidență crescută. Sugarii cu ductus arterios brevetat prezintă un risc deosebit de mare de a dezvolta NEC dacă se încearcă închiderea farmacologică.

O analiză retrospectivă a comparat rezultatele NEC la pacienții cu boli cardiace congenitale cu rezultatele NEC la pacienții fără boli cardiace congenitale; studiul a demonstrat rezultate îmbunătățite la pacienții cu boli de inimă. Această descoperire oarecum contraintuitivă subliniază în continuare fiziopatologia multifactorială care stă la baza NEC.

Modelele animale de ischemie intestinală indusă au identificat rolul său semnificativ în dezvoltarea NEC. Din punct de vedere patologic, ischemia induce un răspuns inflamator local care are ca rezultat activarea unei cascade proinflamatorii cu mediatori precum PAF, TNF-a, complement, prostaglandine și leucotriene precum C4 și interleukina 18 (IL-18). Acest rol potențial al inflamației poate chiar prenatale în eventuala apariție clinică a NEC este susținut în continuare de o revizuire sistematică recentă a dovezilor care arată o corelație puternică între corioamnionita clinică prenatală și / sau histologică și NEC ulterioară.

Modificările din integritatea joncțiunii celulelor hepatobiliare duc la scurgerea acestor substanțe proinflamatorii și a acizilor biliari în lumenul intestinal, crescând leziunile intestinale. Mecanismele de protecție celulară, cum ar fi factorul de creștere epidermică (EGF), factorul de creștere transformant β1 (TGF-β1) și eritropoietina, sunt reglate în jos, compromitând în continuare capacitatea sugarului de a oferi un răspuns protector. ischemie, urmată de leziuni de reperfuzie.

Necroza intestinală duce la încălcarea barierei mucoasei, permițând translocația bacteriană și migrarea endotoxinei bacteriene în țesutul deteriorat. Endotoxina interacționează apoi sinergic cu PAF și o multitudine de alte molecule proinflamatoare pentru a amplifica răspunsul inflamator. Administrarea experimentală a inhibitorilor PAF la modelele animale nu s-a dovedit a atenua leziunile mucoasei intestinale. Mulți alți modulatori ai inflamației răspunsul este studiat atât in vivo în modele animale, cât și in vitro, în încercarea de a atenua sau preveni morbiditatea și mortalitatea cauzate de enterocolita necrotizantă fulminantă.

Imaturitatea mucoasei intestinale

NEC este în principal o boală a sugarilor prematuri. Deși aproximativ 5-25% dintre sugarii cu NEC se nasc pe termen lung, studiile au constatat un risc semnificativ scăzut de NEC odată cu creșterea vârstei gestaționale.Această constatare sugerează că maturarea sistemului GI are un rol important în dezvoltarea NEC.

Nou-născutul prematur are numeroase tulburări fizice și imunologice care compromit integritatea intestinală. Producția de acid gastric și pepsină este scăzută în prima lună de viață. Insuficiența exocrină pancreatică este asociată cu niveluri scăzute de enterokinază, enzima care transformă tripsinogenul în tripsină, care permite hidroliza toxinelor intestinale. Secreția de mucus din celulele calice imature este scăzută. Motilitatea intestinului este afectată, iar activitatea peristaltică este slab coordonată. În cele din urmă, imunoglobulina secretorie A (IgA) este deficitară în tractul intestinal al sugarilor prematuri care nu au fost hrăniți cu lapte matern.

La sugarul prematur, imaturitatea celulară a mucoasei și absența unui antioxidant matur mecanismele pot face bariera mucoasei mai susceptibilă la rănire. Agregatele de celule T reglatoare intestinale sunt o linie de apărare de primă linie împotriva agenților patogeni luminali și pot fi induse de colecțiile de agregate limfoide mici, care sunt absente sau deficiente la sugarul prematur.

Studiile experimentale și epidemiologice au observat că hrănirea cu lapte uman are un efect protector; cu toate acestea, laptele uman donator care a fost pasteurizat nu este la fel de protector. Laptele uman conține imunoglobulină secretorie A (IgA), care se leagă de celulele luminale intestinale și interzice translocația transmurală bacteriană. Alți constituenți ai laptelui uman, cum ar fi IL-10, EGF, TGF-β1 și eritropoietină, pot juca, de asemenea, un rol major în medierea răspunsului inflamator. Oligofructoza încurajează replicarea bifidobacteriilor și inhibă colonizarea cu organisme care fermentează lactoza.

S-a descoperit că laptele uman conține PAF acetilhidrolază, care metabolizează PAF; laptele uman prematur are o activitate mai mare de PAF acetilhidrolază (de până la 5 ori mai mare într-un studiu) decât laptele colectat de la femeile care au născut la termen.

S-a suspectat de mult că inițierea hrănirilor enterale timpurii este asociată cu NEC, declanșată parțial de observația că sugarii născuți rareori dezvoltă NEC. Unele serii au raportat rate scăzute ale NEC atunci când volumele de hrănire sunt reduse, totuși, un studiu multicentric mai recent, asociat cu caz-control (EPIFLORE: Studiu epidemiologic al florei) care cuprinde date din 64 de unități de terapie intensivă neonatală, a raportat contrariul. Anterior, într-un studiu randomizat prospectiv, Book și colab. Au constatat o creștere semnificativă a dezvoltării NEC la sugarii prematuri hrăniți cu o formulă elementară hiperosmolară, comparativ cu cei hrăniți cu o formulă de lapte. Relația complexă dintre hrănire și NEC este în continuare confundată de recunoașterea faptului că NEC este mult mai probabil să apară la sugarii care primesc transfuzie de globule roșii din sânge (RBC), în special la sugarii care se hrănesc enter. Până la o treime din toate cazurile NEC la sugari cu greutate foarte mică la naștere pot apărea în 24-48 de ore de la transfuzia RBC, cu cel mai mare risc potențial la sugarii transfuzați cu cea mai severă anemie.

Predispoziție genetică înnăscută

Studiile gemene au sugerat că susceptibilitatea la NEC poate fi afectată de o componentă genetică. Având în vedere natura subtilă și nespecifică frecventă a prezentării simptomelor, identificarea unui biomarker pentru sugarii cu risc mai mare de a dezvolta enterocolită necrozantă ar putea avea un impact semnificativ asupra ratelor de morbiditate și mortalitate.

Modele animale s-au concentrat asupra polimorfismelor cu un singur nucleotid (SNP) care afectează negativ răspunsurile imune înnăscute la antigenii bacterieni. Un astfel de SNP, descoperit în gena care codifică carbamoil-fosfat sintetaza I (enzima care limitează rata producției de arginină), a fost asociat cu un risc crescut de NEC.

Un studiu mai recent a 184 de nou-născuți a raportat o asociere între SNP funcțional IL-6 (rs1800795) și dezvoltarea NEC (creștere de 6 ori), precum și o creștere severitatea NEC (creșterea de 7 ori a bolii în stadiul III) la nou-născuții albi. A existat, de asemenea, o asociere între TRIM21 (rs660) (incidență crescută) și TGFβ-1 (rs2241712) (incidență scăzută) cu perforație legată de NEC.

Sugarii cu genotipuri distincte ale diferitelor citokine au fost, de asemenea, asociați cu frecvențe mai mari ale NEC. Având în vedere interacțiunea factorilor inerenți, infecțioși, ischemici, inflamatori, iatrogeni și de mediu, modificările exprimării mediatorilor proinflamatori și / sau antiinflamatori pot juca un rol în sensibilitatea neonatală la boală.

Medicamente

Numeroase medicamente au fost implicate ca factor de risc în NEC. Derivații de xantină, precum teofilina și aminofilina, încetinesc motilitatea intestinului și produc radicali liberi de oxigen în timpul metabolismului lor în acid uric.Indometacinul, utilizat pentru tratarea canalului arterial brevetat, poate provoca vasoconstricție splanchnică care duce la afectarea integrității intestinale. Se știe că vitamina E, utilizată pentru tratarea retinopatiei de prematuritate, afectează funcția leucocitelor și a fost asociată cu NEC. Inhibitorii secreției de acid gastric modifică pH-ul mediului intestinal, care afectează ulterior flora intestinală. Mai multe studii recente, inclusiv meta-analiza, au identificat o incidență mai mare a NEC la sugarii expuși la antiacide gastrice.

Rezultatele unui studiu observațional multicentric, prospectiv, sugerează că tratamentul cu ranitidină la sugarii cu greutate foarte mică la naștere este asociat cu un risc crescut de infecții, un risc de 6,6 ori mai mare de NEC și o rată a mortalității semnificativ mai mare.

Mulți dintre cei mai prematuri sugari sunt expuși in utero la sulfat de magneziu (MgSO4) administrat mamei pentru o varietate de indicații obstetricale. Există date care sugerează un efect neuroprotector al MgSO4 asupra sugarului extrem de prematur și-a sporit utilizarea, alimentând îngrijorările cu privire la un risc crescut de NEC la acești sugari. Cu toate acestea, într-o cohortă retrospectivă (2011-2014) de peste 4.000 de copii extrem de prematuri, nu s-a observat nicio diferență în raporturile de probabilitate pentru riscul de NEC la sugarii tratați cu MgSO4 (n = 2.055) comparativ cu cei fără o astfel de expunere (n = 2.300 ).