Hypertenze je vysoce převládající onemocnění s hlavní přidruženou riziko kardiovaskulární (CV) morbidity a mortality. Většina pacientů s hypertenzí potřebuje k dosažení a udržení doporučených krevních tlaků (TK) více než jedno antihypertenzivum. Pro řízení rizik je důležité určit nejvhodnější kombinovanou terapii pro každého pacienta na základě individuálních rizikových faktorů a komorbidit. Stále častěji jsou k dispozici kombinace s jednou pilulkou (SPC) obsahující dvě nebo více antihypertenziv s doplňkovými mechanismy účinku. Nabízejí potenciální výhody, včetně zjednodušení léčebných režimů, pohodlnějšího podávání léků a snížení nákladů na zdravotní péči. Důkazy z metaanalýz ukázaly, že použití antihypertenzivních SPC ve srovnání s odpovídajícími kombinacemi volných léků je spojeno s významně vyšší mírou adherence léčby k léčbě a potenciálními výhodami, pokud jde o zlepšení TK a nežádoucí účinky. Velká retrospektivní databázová studie blokátoru receptoru pro angiotensin II (ARB) plus blokátoru kalciových kanálů (CCB) ve SPC pro dvě léčiva také prokázala vyšší úrovně adherence ve srovnání s odpovídajícími režimy ARB / CCB s volnými pilulkami. Adherence k léčbě je důležitým problémem pro chronické onemocnění, jako je hypertenze, přičemž zlepšení adherence by mělo vést k lepším dlouhodobým klinickým výsledkům, včetně snížené CV a renální morbidity / mortality. Tento přehled zváží výběr látek pro kombinovanou terapii s použitím souhrnů údajů o přípravku pro dvě léčiva a důvody pro použití konkrétních kombinací u pacientů s hypertenzí a poruchou funkce ledvin.

Proč by měla být zvážena časná kombinovaná léčba?

Celosvětové pokyny doporučují kombinovanou léčbu jako možnost první volby pro léčbu hypertenze, která pravděpodobně nebude kontrolována monoterapií (např. 20/10 mmHg nad cílovým TK), protože existují důkazy, že pouze menšina pacientů dosáhne a udrží cíle TK. na monoterapii. Nedávné přehodnocení evropských pokynů také doporučilo preferenční použití souhrnů údajů o přípravku ke zlepšení adherence.

Existuje řada přesvědčivých důvodů, proč by měla být u pacientů s hypertenzí používána časná kombinovaná léčba (tabulka 1), včetně nedostatečné účinnosti při monoterapii, větší kontroly TK a útlumu vedlejších účinků spojených s monoterapeutickou léčbou. Kromě toho mohou hypertonici s komorbiditami, jako je například onemocnění ledvin, těžit z dalších účinků více antihypertenziv, kromě těch, které souvisejí se snížením TK.

Jaké jsou preferované třídy léků pro kombinované režimy?

K dispozici je řada většinou antihypertenzivních SPC se dvěma léky. Výhodné třídy léčiv pro kombinované režimy se zaměřují na systém renin-angiotensin (RAS), jako jsou ARB a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), CCB a diuretika, přičemž výběr závisí na faktorech jednotlivých pacientů, včetně dalších rizikových faktorů CV a komorbidit. Například u pacientů s diabetem a vysoce normálním TK nebo zjevnou hypertenzí, které společně přinášejí větší riziko poškození ledvin, je preferována kombinovaná léčba s blokátorem RAS, protože tato činidla nabízejí vynikající ochranný účinek proti zahájení a progresi nefropatie. U pacientů s onemocněním ledvin by se antihypertenzní léčba měla zaměřit na řadu markerů rizika ledvin (a CV), jako je kreatinin v séru, poměr albumin v moči: kreatinin, mikroalbuminurie a proteinurie, obvykle blokádou RAS, s cílem snížit zpomalení progrese do konečné fáze onemocnění ledvin (ESRD) a CV. Zejména mikroalbuminurie je markerem globálního rizika KV a je velmi častá u pacientů s hypertenzí. Několik prohlášení o poloze také doporučuje kombinovanou terapii, která zahrnuje blokátory RAS. Americká společnost pro hypertenzi uvedla, že dává přednost blokátorům RAS v kombinaci buď s diuretikem, nebo s CCB, přičemž se dává přednost SPC než samostatným látkám, pokud pohodlí převáží všechny ostatní úvahy. Navíc Mezinárodní společnost pro hypertenzi u černochů (IHSB) doporučuje kombinaci blokátorů-diuretik RAS nebo CCB u pacientů s BP > 15/10 mmHg nad cílovým cílem.Pokyny IHSB se rozšiřují na doporučení kombinace s CCB oproti diuretikům, kde je to vhodné (při absenci otoků a / nebo stavů objemového přetížení) kvůli převaze nad klinickými výsledky.

Vzhledem k CV a renálním ochranným účinkům RAS inhibitory, je v současné době zkoumána duální blokáda RAS, tj. ACE inhibitory, kombinace ARB a kombinace přímého inhibitoru reninu (DRI). Studie dvojité blokády RAS u vysoce rizikových pacientů však přinesly smíšené výsledky a současné důkazy proto tento terapeutický přístup nepodporují.

Souhrny údajů o přípravku obsahující ARB mohou být upřednostňovány před těmi, které obsahují ACE inhibitory. ARB mají lepší snášenlivost než ACE inhibitory, které inhibují degradaci bradykininu, což vede k nežádoucím účinkům, jako je suchý kašel a angioedém. Několik studií ukázalo, že léčba ARB je spojena s významně nižší mírou kašle a angioedému oproti ACE inhibitorům. Navíc jsou ARB (zejména telmisartan) dobře tolerovány u pacientů, kteří netolerují inhibitory ACE. Vzhledem ke své vynikající snášenlivosti mohou být ARB spojeny s vyšší mírou adherence než ACE inhibitory. U velké skupiny pacientů v Itálii byla míra přerušení počáteční léčby jediným antihypertenzivem nižší u ARB ve srovnání s ACE inhibitory (poměr rizika 0,92; 95% interval spolehlivosti 0,90–0,94).

Kromě zvýšení účinků thiazidů a CCB na snižování TK může přidání inhibitoru RAS pomoci zmírnit nepříznivé metabolické vedlejší účinky monoterapie thiazidem a periferního edému vyvolaného CCB. Periferní edém vyvolaný CCB, který se s největší pravděpodobností vyskytuje u antagonistů vápníku dihydropyridinu, je způsoben zvýšeným kapilárním tlakem a průtokem vedoucím ke zvýšené permeabilitě a hyperfiltraci tekutin, se zdá být zrušen postkapilární dilatací a normalizací hydrostatického tlaku vyvolaného RAS blokátory. Přestože útlum edému vyvolaného CCB nemusí být tak velký, jako je tomu u ACE inhibitorů, mohou být ARB stále preferovanou volbou inhibitoru RAS kvůli jejich vynikající snášenlivosti.

Kromě zajištění lepší snášenlivosti oproti ACE inhibitorům , klinické studie také prokázaly, že ARB, zejména telmisartan, poskytují lepší snížení TK na ACE inhibitory v časných ranních hodinách, stejně jako v 24 hodinových, ranních, denních a nočních obdobích.

Hyperlipidemie je dalším převládajícím stavem u pacientů s hypertenzí. Klinické údaje naznačují, že ARB nemají žádný vliv na metabolismus lipidů, a proto je jejich použití u pacientů s hyperlipidemií bezpečné, což podporuje jejich výběr v kombinované terapii u široké populace pacientů. Pokud jde o bezpečnost, jedna analýza naznačuje, že ARB mohou být spojeny se skromným rizikem rakoviny plic; úplnější analýzy současných údajů však toto tvrzení vyvrátily.

Nakonec existuje velké množství údajů podporujících použití ARB u diabetických pacientů, což přispívá k odůvodnění výběru této třídy léků pro kombinovanou léčbu v diabetičtí pacienti s poruchou funkce ledvin. ARB a ACE inhibitory jsou považovány za rovnocenné u pacientů s diabetes mellitus typu II (T2DM) s mikroalbuminurií. U pacientů s T2DM s proteinurií a / nebo renální insuficiencí se však ARB doporučují, protože randomizované kontrolované studie ukázaly, že ARB u těchto pacientů zpomalují progresi nefropatie. Klinická data dále naznačují, že ARB mohou u rizikových pacientů oddálit rozvoj diabetu, a proto u vysoce rizikových pacientů zabraňovat vzniku kardiovaskulárních příhod.

Druhým blokátorem RAS je aliskiren, přímý inhibitor reninu. K dispozici jsou také souhrny údajů o přípravku obsahující aliskiren s CCB nebo diuretikem. Data naznačují, že DRI a konvenční inhibitory RAS vykazují podobné úrovně kontroly TK. Na rozdíl od ACE inhibitorů a ARB však v současné době existují velmi omezené údaje o účinku aliskirenu na CV a renální výsledky. Studie ALiskiren u diabetu typu 2 s použitím studie CarDio-renální koncové body (ALTITUDE) měla za cíl posoudit účinnost alikirenu při snižování CVr a renálních příhod u pacientů s T2DM, ale byla brzy zastavena kvůli nedostatečné účinnosti a zvýšeným vedlejším účinkům, jako je jako nefatální cévní mozková příhoda, renální komplikace, hyperkalemie a hypotenze. Probíhající studie snad dají tyto velmi potřebné údaje. Jelikož v současné době existuje jen málo důkazů na podporu užívání DRI v této populaci pacientů, nebudeme je v tomto přehledu dále zvažovat.

Jakí jsou preferovaní partneři pro kombinace založené na ARB a proč by mohl být preferován telmisartan Výběr ARB?

Nejčastěji dostupné SPC založené na ARB v Evropě kombinují ARB buď s thiazidovým diuretikem, hydrochlorothiazidem (HCTZ), nebo s CCB, amlodipinem (tabulka 2).Řada klinických studií prokázala vynikající antihypertenzní účinnost kombinací ARB / HCTZ a ARB / CCB ve srovnání s monoterapií.

V současné době existuje na trhu s hypertenzí osm ARB: azilsartan, kandesartan , eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan a valsartan. Díky svým molekulárním rozdílům tato činidla vykazují značné rozdíly ve svých farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech, které pravděpodobně ovlivní klinickou účinnost. Tyto rozdíly souvisejí s lipofilitou, distribučním objemem, biologickou dostupností, biotransformací, plazmatickým poločasem, afinitou k receptoru a dobou zdržení, jakož i eliminací. Dlouhodobé antihypertenzní účinky telmisartanu ve srovnání s jinými ARB jsou pravděpodobně způsobeny tím, že toto léčivo má nejdelší plazmatický eliminační poločas přibližně 24 hodin (tabulka 3) a také nejvyšší afinitu k receptoru AT1. Jako nejvíce lipofilní z ARB má telmisartan také nejvyšší distribuční objem, což usnadňuje penetraci tkání / orgánů (tabulka 3). Navíc jako částečný agonista receptoru gama aktivovaného proliferátorem peroxisomu může telmisartan nabídnout výhody u pacientů s inzulínovou rezistencí a intolerancí glukózy, stejně jako s hypertenzí. Tyto jedinečné vlastnosti telmisartanu se projevují v řadě klinických výhod, jako je dlouhodobá kontrola TK a ochrana CV – v důsledku toho byl telmisartan identifikován jako zlatý standard léčby a byl doporučen jako preferovaná možnost léčby ARB. Telmisartan byl dále uznán jako důležitá terapeutická možnost pro pacienty s diabetem 2. typu při optimalizaci CV a prevenci ledvin. Tato doporučení nominují telmisartan jako preferovanou volbu ARB v kombinované terapii.

Několik studií prokázalo převahu telmisartanu ve srovnání s jinými ARB, pokud jde o 24hodinovou účinnost snižování TK, zejména v časných ranních hodinách. Pokud byl k vyhodnocení 24hodinové antihypertenzní účinnosti několika látek použit index hladkosti, měl telmisartan 80 mg významně vyšší index hladkosti než ARB losartan a valsartan a ACE inhibitor ramipril a byl srovnatelný s amlodipinem. Telmisartan účinně snižuje TK, pokud se používá samostatně nebo v kombinaci s HCTZ nebo amlodipinem. Telmisartan / HCTZ prokázal převahu nad losartanem / HCTZ u pacientů s esenciální hypertenzí, pokud jde o 24hodinový ambulantní TK, včetně účinku snižujícího TK během posledních 6 hodin dávkovacího intervalu. Ve studii Micardis® u obézních / nadváhou diabetiků typu II s hypertenzí (SMOOTH®) prokázal telmisartan / HCTZ významně větší snížení průměrného ambulantního TK během celého 24hodinového dávkovacího intervalu a během posledních 6 hodin ve srovnání s valsartanem / HCTZ. Ve dvou velkých, placebem kontrolovaných studiích prokázal telmisartan / HCTZ u pacientů s hypertenzí stupně 1 a 2 antihypertenzní převahu nad valsartanem / HCTZ.

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje o účinnosti telmisartan / HCTZ ve srovnání s placebem, monoterapií telmisartanem nebo jinými kombinacemi založenými na ARB. Studie Diabetici vystavení telmisartanu a enalaprILu (DETAIL®), ve které více než 80% zařazených pacientů mělo mikroalbuminurii, potvrdila účinnost telmisartanu v kombinaci s diuretikem. Přechod pacientů se špatně kontrolovanou hypertenzí a mírným až středně závažným chronickým onemocněním ledvin z vysokých dávek ARB na telmisartan 40 mg / HCTZ 12,5 mg zajistil další snížení TK a snížení vylučování bílkovin močí, což naznačuje, že kombinace je u této populace pacientů účinná. Telmisartan / HCTZ také prokázal vynikající snášenlivost. Retrospektivní analýza bezpečnosti 50 studií, které hodnotily telmisartan buď jako monoterapii nebo v kombinaci s HCTZ, potvrdila, že přidání HCTZ nemělo negativní dopad na vynikající profil snášenlivosti telmisartanu, který je srovnatelný s placebem. Podobné profily snášenlivosti byly hlášeny i pro jiné kombinace ARB / HCTZ.

Studie také potvrdily terapeutické výhody kombinované léčby telmisartanem a amlodipinem ve srovnání s monoterapiemi při dosahování a udržování cílů TK u pacientů s hypertenzí. Analýza podskupin ve studii provedené u pacientů se středně těžkou až těžkou hypertenzí prokázala, že kombinace telmisartan / amlodipin vedla u pacientů s mírnou renální insuficiencí ke snížení průměrného sedacího minimálního systolického TK (SBP) / diastolického TK až o -25,7 / -19,5 mmHg. poškození (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml / min / 1.73 m2) a -26,5 / -20,8 mmHg u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná GFR < 60 ml / min / 1,73 m2). Cíle TK < 140/90 mmHg bylo dosaženo až u 76,6% pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin a až u 75,0% pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin. V samostatné 8týdenní randomizované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s T2DM a hypertenzí 1. nebo 2. stupně (SBP > 150 mmHg) byla kombinace telmisartan / amlodipin lepší než počáteční terapie ve srovnání s amlodipinem 10 mg. Cíle TK 140/90 mmHg bylo dosaženo 71,4% pacientů léčených SPC telmisartan / amlodipin ve srovnání s 53,8% pacientů léčených samotným amlodipinem 10 mg. U přísnějších cílů TK ≤ 130/80 mmHg byly tyto míry 36,4% u skupin telmisartan / amlodipin 10 mg a 17,9% u skupin s amlodipinem 10 mg.

Kromě příznivých výsledků u TK Bylo prokázáno, že přidání telmisartanu snižuje výskyt periferního edému vyvolaného amlodipinem. Předpokládá se, že tento účinek je zprostředkován snížením CCB-indukované hyperfiltrace ledvin a proteinurií – v nedávné klinické studii, kde bylo u pacientů léčených přípravkem AUCR pozorováno 70% snížení poměru albumin-kreatinin v moči Kombinace telmisartan a amlodipin ve srovnání s monoterapií amlodipinem (obrázek 1).

Jaká je preferovaná kombinovaná léčba u pacientů s poruchou funkce ledvin?

RAS blokátory jsou doporučenou volbou léčby u pacientů s poruchou funkce ledvin. Při léčbě pacientů s hypertenzí s prokázaným poškozením ledvin by měl lékař z důvodů snášenlivosti zvážit použití souhrnu údajů o přípravku na bázi ARB. Možnosti jsou četné, často však vedou k volbě mezi ARB / CCB a ARB / HCTZ, a proto je rozumné zvážit důkazy pro tyto dva typy kombinací u pacientů s poruchou funkce ledvin.

V randomizované otevřené studii, která porovnávala vylučování albuminu močí 207 pacientů s hypertenzí během léčby ARB, olmesartan, v komb léčba buď HCTZ nebo CCB, azelnidipinem, ARB / HCTZ významně snížila UACR. To bylo jasně spojeno s větším snížením nočního SBP, což naznačuje, že rozdílné účinky na ledviny byly způsobeny rozdíly ve snižování TK. Ve studii Vyvarování se kardiovaskulárních příhod prostřednictvím kombinované terapie u pacientů s LIving se systolickou hypertenzí (ACCOMPLISH) zahrnující 11 506 pacientů byla léčba ACE inhibitorem, benazeprilem, v kombinaci s amlodipinem, spojena s významným snížením rizika progrese onemocnění ledvin i CV onemocnění příhod ve srovnání s benazeprilem / HCTZ u hypertoniků s vysokým rizikem KV příhod. U 2,0% pacientů skutečně došlo k progresi chronického onemocnění ledvin ve skupině užívající benazepril / amlodipin ve srovnání s 3,7% ve skupině užívající benazepril / HCTZ (HR 0,52; 95% CI 0,41-0,65; p < 0,0001). Přibližně 18% pacientů zařazených do studie ACCOMPLISH mělo odhadovanou GFR < 60 ml / min / 1,73 m2, což svědčí o onemocnění ledvin a 6,1% bylo definováno jako s onemocněním ledvin na základě hladiny kreatininu v séru nebo přítomnost makroalbuminurie. Je nepravděpodobné, že by rozdíly v renoprotektivních účincích obou kombinací byly způsobeny rozdíly v úrovni kontroly TK, protože 24hodinová ambulantní kontrola TK byla ve dvou léčebných ramenech srovnatelná. Významně větší renoprotektivní účinky, které poskytuje blokátor RAS v kombinaci s amlodipinem spíše než s HCTZ, jsou pravděpodobnější v důsledku metabolických nebo hemodynamických vlastností konkrétní kombinace.

Názor, že thiazidová diuretika snižují GFR a mají nižší účinnost v porucha funkce ledvin může také ovlivnit účinnost a renoprotektivní výsledek kombinované léčby. Proto se u pacientů s ESRD / proteinurií doporučují spíše kličková diuretika než thiazidová diuretika, protože snadněji zvyšují diurézu při nižších GFR.

Tato zjištění naznačují, že blokátor RAS v kombinaci s CCB spíše než HCTZ může být kombinací volby pro hypertoniky s vysokým rizikem CV, jako jsou pacienti s onemocněním koronárních tepen se stabilní anginou pectoris, pacienti s profilem metabolického rizika (např. cukrovka, obezita nebo metabolický syndrom), a zejména pacienti s onemocněním ledvin .Dále je třeba poznamenat, že některá data naznačují, že thiazidová diuretika mohou narušit homeostázu glukózy a že léčba je spojena s vyšším výskytem cukrovky ve srovnání s jinými antihypertenzivy. Navíc ve srovnání s olmesartanem / HCTZ byla léčba olmesartanem / amlodipinem spojena s příznivými metabolickými a zánětlivými účinky a s nižším rizikem nově vznikajícího diabetu u nediabetických pacientů s metabolickým syndromem. Tato data posilují domněnku, že kombinace ARB / CCB mohou být preferovanou kombinací léčby, zejména u pacientů se souběžnými metabolickými poruchami, jako je cukrovka.

Renoprotektivní účinky ARB a ACE inhibitorů jsou zprostředkovány jejich schopností blokovat aktivitu RAS. Díky tomu jsou blokátory RAS léčbou volby u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin a nediabetickým onemocněním ledvin s proteinurií. U ARB byly důkazy pro doporučení doporučeny z řady klinických studií (převážně u pacientů s chronickým onemocněním ledvin), které prokázaly, že ARB jsou renoprotektivní, nezávisle na jejich účincích snižujících TK (tabulka 4). Například studie IRbesartan u pacientů s diabetem typu II a mikroalbuminurií (IRMA2) prokázala, že irbesartan, přidaný k jiným antihypertenzivům, může zabránit rozvoji diabetické nefropatie u hypertenzních pacientů s T2DM a přetrvávající mikroalbuminurií. Rovněž u pacientů s T2DM prokázala studie Irbesartan in Diabetická nefropatie (IDNT), že irbesartan významně snížil riziko složeného primárního cílového parametru zdvojnásobení sérového kreatininu, ESRD nebo úmrtí ve srovnání s placebem a amlodipinem. Losartan také prokázal renoprotektivní účinky ve studii Angartanensin II Antagonist Losartan (RENAAL). Kromě toho studie MicroAlbunuria Reduction with VALsartan (MARVAL) ukázala větší snížení rychlosti vylučování albuminu močí u valsartanu než amlodipinu pro stejnou redukci TK.

U pacientů s hypertenzí prokázal telmisartan renoprotektivní účinky. Ve studii DETAIL® nebyl telmisartan horší než ACE inhibitor, enalapril, pokud jde o dlouhodobou renoprotekci měřenou změnou GFR u pacientů s T2DM. Studie Účinnost telmIsartanu ve srovnání s VALsartanem u pacientů s hypertenzí typu II s diabetem se zjevnou nefropatií (VIVALDI®) prokázala, že telmisartan a valsartan poskytly podobné hladiny renoprotekce u pacientů s T2DM se zjevnou nefropatií, měřeno změnami ve 24hodinové exkreci proteinů močí rychlost, 24hodinová rychlost vylučování albuminu v moči a odhadovaná GFR. Naproti tomu telmisartan prokázal vyšší účinnost při snižování proteinurie ve srovnání s losartanem, a to navzdory podobnému snížení TK u pacientů s hypertenzí T2DM se zjevnou nefropatií.

Telmisartan také prokázal účinnost u pacientů bez hypertenze. Na základě zjištění ONgoing Telmisartan Alone a v kombinaci s Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET®), který randomizoval 25 620 pacientů s cévním onemocněním nebo diabetem s poškozením koncových orgánů, dostávali buď telmisartan, nebo referenční standardní ACE inhibitor, ramipril, nebo kombinace těchto dvou látek, telmisartan je jediným ARB s indikací prevence CV nezávisle na TK, včetně pacientů s diabetem s prokázaným poškozením koncových orgánů, jako je onemocnění ledvin. ONTARGET® prokázal, že tyto dvě látky byly stejně účinné při snižování primárního složeného výsledku KV smrti, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo hospitalizace v důsledku srdečního selhání (relativní riziko, 1,01; 95% CI, 0,94 – 1,09), ale že telmisartan byl lepší snášen než ramipril. Dříve ramipril prokázal vlastnosti prevence CV ve studii HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Důkazy ze studií ONTARGET® a studie randomizovaného hodnocení telmisartanu u studií ACE-I iNtolerant s kardiovaskulárními chorobami (TRANSCEND®) také poskytují podporu pro renoprotektivní účinky telmisartanu.

Pokyny doporučují blokátory RAS, jako je ACE inhibitory a ARB jako léčba volby u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pokud není BP kontrolován, mohou být přidána další antihypertenziva. Navíc problém snášenlivosti a nežádoucích účinků, zejména výskyt kašle vyvolaného ACE inhibitory, podporuje použití ARB spíše než ACE inhibitorů v kombinované terapii u pacientů s poruchou funkce ledvin.