Odhad dědičnosti
Dědičnost lze obecně definovat jako podíl fenotypové variability, který lze připsat genetickým faktorům; vyšší odhady naznačují, že genetická variabilita má velký vliv na variabilitu dané vlastnosti v populaci. Analýza dědičnosti se používá po celá desetiletí k odhadu, zda je daný fenotyp ovlivněn genetickými faktory a jak silný je tento vliv ve vztahu k negenetickým rizikovým faktorům. Existuje mnoho technik pro odhad dědičnosti; tyto sahají od použití fenotypových informací od dvojčat16 nebo údajů o rodokmenu rodiny17,18 až po nověji vyvinuté statistické techniky pro odhad dědičnosti založené na genotypových datech celého genomu o nepříbuzných jedincích.19
Odhad dědičnosti dané vlastnosti s použitím údajů o dvojčeti nebo rodině nevyžaduje specifické měření genetických variant. Tyto metody spíše využívají výhody známé sdílené genetické odchylky mezi příbuznými jedinci. Obecná zásada analýzy dědičnosti spočívá v tom, že lidé, kteří jsou více geneticky příbuzní, by si měli být navzájem podobnější, pokud jde o požadovaný fenotyp. U binárních znaků, jako jsou poruchy spánku, lze měřit riziko opakování u příbuzných. To znamená, že vzhledem k tomu, že rodinnému příslušníkovi byla diagnostikována porucha, jaké je riziko, že členové rodiny budou mít stejnou poruchu? Toto riziko recidivy v rodinách lze porovnat s rizikem onemocnění v obecné populaci a poskytnout tak odhad dědičnosti. U dědičných znaků by se měl poměr relativního rizika recidivy snížit, protože zkoumané rodinné vztahy jsou geneticky méně podobné; například riziko recidivy u sourozenců postižených jedinců by mělo být větší než u prvních bratranců postižených.
Výsledky rodinných studií jsou komplikovány skutečností, že členové rodiny často sdílejí podobné prostředí. Může být obtížné analyzovat, zda je vyšší riziko v určitých rodinách ve srovnání s běžnou populací způsobeno sdílenými genetickými rizikovými faktory, sdílenými rizikovými faktory prostředí nebo kombinací těchto dvou faktorů. Studie dvojčat pomáhají oddělit sdílenou genetickou rozptyl od jiných zdrojů rozptylu, protože se předpokládá, že dvojčata sdílejí mnoho společných faktorů prostředí – rodí se současně, sdílejí stejné nitroděložní prostředí a často navštěvují stejnou školu. S tímto zdrojem rozptylu kontrolovaným pro lze podobnosti a rozdíly mezi dvojčaty rozdělit na genetické a environmentální zdroje. Odhady dědičnosti jsou odvozeny srovnáním mezi monozygotickými a dizygotickými dvojicemi. Důkazem dědičnosti je zvýšená podobnost fenotypu mezi monozygotními páry (které jsou geneticky identické) ve srovnání s dvojvaječnými dvojicemi (které sdílejí mezi sebou polovinu svých genetických variant). Jak je uvedeno v nedávné publikaci, která stanoví dědičnost akumulace výkonového deficitu během deprivace spánku, 20 existuje několik doplňkových metod, které lze použít k hodnocení dědičnosti ve dvojitých vzorcích. Stručně popisujeme tyto metody.
Jak je diskutováno s ohledem na deficity výkonu během deprivace spánku, 20 tří metod pro odhad dědičnosti u dvojčat je (1) klasický odhad dědičnosti, (2) přístup k analýze rozptylu (ANOVA) a (3) odhad pravděpodobnosti na základě variačních složek. Každá z těchto metod může být užitečná při srovnání dědičnosti s existující literaturou i při hodnocení různých předpokladů. Klasická dědičnost je odvozena pomocí rozdílů ve statistikách korelačního koeficientu uvnitř třídy (ICC) mezi monozygotními (ICCMZ) a dizygotickými (ICCDZ) dvojicemi.21 Pomocí těchto hodnot se dědičnost (označená h2) odhaduje jako h2 = 2 • (ICCMZ – ICCDZ ). Kromě odhadu dědičnosti může klasický přístup poskytnout také odhad sdílené společné environmentální variance, která se odhaduje na 2 • ICCDZ – ICCMZ. Přístup ANOVA dále používá kombinace monozygotních a dizygotických odhadů středních čtverců v rámci dvojčat a mezi dvojčaty v kombinaci se specifickými předpoklady o variabilitě (např. Celková variabilita je u monozygotních a dizygotických dvojčat stejná) .22,23 Nakonec , přístup s komponentami maximální odchylky pravděpodobnosti využívá kovarianční matice specifické pro daný model23-25 a, což je důležité, umožňuje zkoumání specifických vzorů genetického přenosu a výpočty standardních chyb a hodnot P spojených s odhady dědičnosti. Tyto modely genetického přenosu zahrnují složky týkající se aditivních genetických účinků (A), dominantních genetických účinků (D), běžných účinků na životní prostředí (C) a jedinečných individuálních účinků (E) .25 Model ACE například předpokládá aditivní genetické účinky, sdílená prostředí a jedinečné jednotlivé komponenty variability.Porovnáním různých modelů lze posoudit konkrétní otázky týkající se způsobu genetické dědičnosti. Celkově vidíme, že každá metoda odhadu dědičnosti má jedinečné výhody. Zatímco klasická metoda poskytuje jednodušší přístup k výpočtu, výhodou modelu ANOVA je schopnost posoudit konkrétní předpoklady o platnosti modelu twin. Ačkoli je to potenciálně složitější, přístup s komponentami s maximální variací pravděpodobnosti může poskytnout informace o konkrétních modelech genetického přenosu.
Jak je uvedeno níže v této kapitole, novější zavedené techniky umožňují odhad dědičnosti u nesouvisejících jedinců současným zkoumáním asociace mezi daným znakem a všemi genotypizovanými genetickými polymorfismy.19,26-28 Tyto techniky byly nedávno použity a rozšířeny tak, aby přesněji zachytily míru variability, kterou můžeme očekávat vysvětlením prostřednictvím analýz asociace v celém genomu.
jištění, že daný znak je dědičný, silně znamená, že při určování fenotypu hrají roli základní genetické faktory. Mnoho poruch souvisejících se spánkem a přechodných fenotypů se ukázalo být dědičnými v posledních několika desetiletích, včetně doby spánku, 29-31 chronotypu, 32-35 reakce na ztrátu spánku, 20 syndromu neklidných nohou (RLS), 36-38 nespavosti, 29,39-41 parazomnie, 42 obstrukční spánkové apnoe (OSA), 43-49 a klíčové mezilehlé znaky pro OSA (jako jsou kraniofaciální struktury, 50 objemů měkkých tkání horních cest dýchacích, 51 a ventilační odpovědi na hypoxii a hyperkapnii52). Z behaviorálních rysů je jednou z nejvíce dědičných spektrální charakteristika elektroencefalogramu (EEG) během spánku.53
Dědičnost je pouze odhadem pro konkrétní populaci zahrnutou do studie. Pro danou poruchu nebo vlastnost neexistuje jedna skutečná dědičnost. Místo toho se dědičnost může v průběhu času měnit, jak se mění prostředí, a může se lišit v konkrétních etnických skupinách nebo v konkrétních věkových skupinách (přehled pojmů dědičnosti viz Visscher et al19). Například dědičnost délky spánku u dospívajících se pravděpodobně bude lišit od dědičnosti u starších dospělých. Relativní význam genů a prostředí v populačních variacích se může v průběhu života lišit. Odhady dědičnosti se tedy mohou v různých studiích podstatně lišit.
Navzdory pozorování odhadů dědičnosti u některých z těchto znaků více než 50%, dosud objevené genetické varianty obvykle vysvětlují řádově méně než 5% známou celkovou variabilitu v daném fenotypu. Hledání příčin této „chybějící dědičnosti“ je pokračující oblastí výzkumu a metody pro stanovení dědičnosti daného fenotypu se stále vyvíjejí (přehledy viz 1,2,44-56). Vysvětlení chybějící dědičnosti je mnoho, včetně velký počet běžných variant s malými účinky, několik vzácných variant s velkými účinky, nedostatečné značení kauzálních variant v současných platformách pro genotypizaci, interaktivní efekty gen-gen a gen-prostředí a další typy genetických variací (například varianty počtu kopií a epigenetické Vysvětlení chybějící dědičnosti bude nakonec pravděpodobně vyžadovat velmi velké velikosti vzorků a důsledné i nové analytické techniky.
