KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

XARELTO ist ein selektiver Inhibitor von FXa. Für die Aktivität ist kein Cofaktor (wie Anti-Thrombin III) erforderlich. Rivaroxaban hemmt die Aktivität von freiem FXa und Prothrombinase. Rivaroxaban hat keine direkte Wirkung auf die Blutplättchenaggregation, hemmt jedoch indirekt die durch Thrombin induzierte Blutplättchenaggregation. Durch die Hemmung von FXa verringert Rivaroxaban die Thrombinerzeugung.

Pharmakodynamik

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Neoplastin®-Prothrombinzeit (PT), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und HepTest® werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität wird auch durch Rivaroxaban beeinflusst.

Spezifische Populationen

Nierenfunktionsstörung

Die Beziehung zwischen systemischer Exposition und pharmakodynamischer Aktivität von Rivaroxaban wurde bei Probanden verändert mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen.

Tabelle 9: Prozentualer Anstieg der Rivaroxaban PK- und PD-Messungen bei Personen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden aus klinischen pharmakologischen Studien

Messen Sie	Parameter	Kreatinin-Clearance (ml / min)
		50-79	30-49	15-29	ESRD (bei Dialyse) *	ESRD (nach der Dialyse) *
Exposition	AUC	44	52	64	47	56
FXa-Hemmung	AUEC	50	86	100	49	33
PT-Verlängerung	AUEC	33	116	144	112	158
* Separate eigenständige Studie. PT = Prothrombinzeit; FXa = Gerinnungsfaktor Xa; AUC = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve; AUEC = Fläche unter der Effektzeitkurve

Leberfunktionsstörung

Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität war bei Probanden mit normaler Leberfunktion und leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-A-Klasse) ähnlich. Es gibt kein klares Verständnis der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung über diesen Grad hinaus auf die Gerinnungskaskade und ihre Beziehung zu Wirksamkeit und Sicherheit.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Die absolute Bioverfügbarkeit von Rivaroxaban ist dosisabhängig. Für die Dosis von 2,5 mg und 10 mg wird ein Wert von 80% bis 100% geschätzt, der nicht durch Lebensmittel beeinflusst wird. XARELTO 2,5 mg und 10 mg Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Für die 20-mg-Dosis im nüchternen Zustand beträgt die absolute Bioverfügbarkeit ungefähr 66%. Die gleichzeitige Anwendung von XARELTO mit Lebensmitteln erhöht die Bioverfügbarkeit der 20-mg-Dosis (mittlere AUC und Cmax steigen mit Lebensmitteln um 39% bzw. 76%). XARELTO 15 mg- und 20 mg-Tabletten sollten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die maximalen Konzentrationen (Cmax) von Rivaroxaban treten 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme der Tablette auf. Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban wurde durch Arzneimittel, die den Magen-pH-Wert verändern, nicht beeinflusst. Die gleichzeitige Anwendung von XARELTO (30 mg Einzeldosis) mit dem H2-Rezeptorantagonisten Ranitidin (150 mg zweimal täglich), dem Antacidum Aluminiumhydroxid / Magnesiumhydroxid (10 ml) oder XARELTO (20 mg Einzeldosis) mit dem PPI-Omeprazol (40 mg einmal) täglich) zeigten keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit und Exposition von Rivaroxaban (siehe Abbildung 4).

Die Resorption von Rivaroxaban hängt vom Ort der Arzneimittelfreisetzung im GI-Trakt ab. Eine Abnahme der AUC und Cmax um 29% und 56% im Vergleich zur Tablette wurde berichtet, wenn Rivaroxaban-Granulat im proximalen Dünndarm freigesetzt wird. Die Exposition wird weiter reduziert, wenn das Arzneimittel im distalen Dünndarm oder im Colon ascendens freigesetzt wird. Vermeiden Sie die Verabreichung von Rivaroxaban distal zum Magen, was zu einer verringerten Absorption und einer damit verbundenen Arzneimittelexposition führen kann.

In einer Studie mit 44 gesunden Probanden wurden sowohl die mittleren AUC- als auch die Cmax-Werte für 20 mg Rivaroxaban oral als zerkleinerte Tablette verabreicht in Apfelmus gemischt waren vergleichbar mit dem nach der ganzen Tablette. Für die zerkleinerte Tablette, die in Wasser suspendiert und über ein NG-Röhrchen gefolgt von einer flüssigen Mahlzeit verabreicht wurde, war jedoch nur die mittlere AUC mit der nach der gesamten Tablette vergleichbar, und Cmax war 18% niedriger.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Rivaroxaban in menschlichem Plasma beträgt ungefähr 92% bis 95%, wobei Albumin die Hauptbindungskomponente ist. Das Verteilungsvolumen im Steady-State bei gesunden Probanden beträgt ungefähr 50 l.

Metabolismus

Ungefähr 51% einer oral verabreichten Rivaroxaban-Dosis wurden als inaktive Metaboliten im Urin gewonnen (30%) ) und Kot (21%).Der durch CYP3A4 / 5 und CYP2J2 katalysierte oxidative Abbau und die Hydrolyse sind die Hauptorte der Biotransformation. Unverändertes Rivaroxaban war die vorherrschende Einheit im Plasma ohne Haupt- oder aktive zirkulierende Metaboliten.

Ausscheidung

In einer Phase-1-Studie nach Verabreichung von Rivaroxaban betrug etwa ein Drittel (36) %) wurde als unverändertes Arzneimittel im Urin und 7% als unverändertes Arzneimittel im Kot gewonnen. Unverändertes Arzneimittel wird hauptsächlich über die aktive tubuläre Sekretion und in geringerem Maße über die glomeruläre Filtration (ungefähr 5: 1-Verhältnis) in den Urin ausgeschieden. Rivaroxaban ist ein Substrat der Effluxtransporterproteine P-gp und ABCG2 (auch abgekürzt Bcrp). Die Affinität von Rivaroxaban zu Influx-Transporter-Proteinen ist unbekannt.

Rivaroxaban ist ein Medikament mit geringer Clearance und einer systemischen Clearance von etwa 10 l / h bei gesunden Probanden nach intravenöser Verabreichung. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rivaroxaban beträgt bei gesunden Probanden im Alter von 20 bis 45 Jahren 5 bis 9 Stunden.

Spezifische Populationen

Die Auswirkungen des Niveaus der Nierenfunktionsstörung, des Alters und des Körpergewichts und das Ausmaß der Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Rivaroxaban sind in Abbildung 3 zusammengefasst.

Abbildung 3: Auswirkung spezifischer Populationen auf die Pharmakokinetik von Rivaroxaban

Geschlecht

Das Geschlecht hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von XARELTO.

Rasse

Gesunde japanische Probanden wiesen im Vergleich zu anderen ethnischen Gruppen, einschließlich Chinesen, durchschnittlich 20 bis 40% höhere Expositionen auf . Diese Expositionsunterschiede verringern sich jedoch, wenn die Werte für das Körpergewicht korrigiert werden.

Ältere

Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt bei älteren Probanden im Alter von 60 bis 76 Jahren 11 bis 13 Stunden Jahre.

Nierenfunktionsstörung

Die Sicherheit und Pharmakokinetik von XARELTO in Einzeldosis (10 mg) wurde in einer Studie an gesunden Probanden und an Probanden mit unterschiedlich starker Nierenfunktionsstörung bewertet (siehe Figur 3). Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Kreatinin-Clearance stieg die Rivaroxaban-Exposition bei Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion an. Es wurden auch Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen beobachtet.

Hämodialyse bei ESRD-Patienten

Systemische Exposition gegenüber Rivaroxaban, verabreicht als Einzeldosis von 15 mg bei ESRD-Patienten, die 3 Stunden nach Abschluss einer 4- Die einstündige Hämodialysesitzung (Postdialyse) ist im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um 56% höher (siehe Tabelle 9). Die systemische Exposition gegenüber Rivaroxaban, die 2 Stunden vor einer 4-stündigen Hämodialysesitzung mit einer Dialysatflussrate von 600 ml / min und einer Blutflussrate im Bereich von 320 bis 400 ml / min verabreicht wurde, ist 47% höher als bei normaler Nierenfunktion. Das Ausmaß des Anstiegs ähnelt dem Anstieg bei Patienten mit CrCl 15 auf 50 ml / min, die XARELTO 15 mg einnehmen. Die Hämodialyse hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Rivaroxaban-Exposition. Die Proteinbindung war in dieser Studie bei gesunden Kontrollpersonen und ESRD-Probanden ähnlich (86% bis 89%).

Leberfunktionsstörung

Die Sicherheit und Pharmakokinetik von XARELTO in Einzeldosis (10 mg) wurden in einer Studie an gesunden Probanden (n = 16) und Probanden mit unterschiedlich starker Leberfunktionsstörung bewertet (siehe Abbildung 3). Es wurden keine Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) untersucht. Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion wurde bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) ein signifikanter Anstieg der Rivaroxaban-Exposition beobachtet (siehe Abbildung 3). Es wurden auch Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen beobachtet.

Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Studien zeigen, dass Rivaroxaban weder die wichtigsten Cytochrom P450-Enzyme CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 und 2 hemmt 3A noch induziert CYP1A2, 2B6, 2C19 oder 3A. In-vitro-Daten weisen auch auf ein geringes Rivaroxaban-Hemmpotential für P-gp- und ABCG2-Transporter hin.

Die Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik der Rivaroxaban-Exposition sind in 4 zusammengefasst.

Abbildung 4: Wirkung von gemeinsam verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Rivaroxaban

Antikoagulanzien

In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurden Einzeldosen von Enoxaparin (40 mg subkutan) und XARELTO (10 mg) verabreicht führte gleichzeitig zu einer additiven Wirkung auf die Anti-Faktor-Xa-Aktivität. In einer anderen Studie führten Einzeldosen von Warfarin (15 mg) und XARELTO (5 mg) zu einer additiven Wirkung auf die Hemmung von Faktor Xa und PT. Weder Enoxaparin noch Warfarin beeinflussten die Pharmakokinetik von Rivaroxaban (siehe Abbildung 4).

NSAIDs / Aspirin

Bei ROCKET AF wurde Aspirin gleichzeitig angewendet (fast ausschließlich in einer Dosis von 100 mg oder weniger) ) während der Doppelblindphase wurde als unabhängiger Risikofaktor für schwere Blutungen identifiziert.Es ist bekannt, dass NSAIDs die Blutung erhöhen, und das Blutungsrisiko kann erhöht sein, wenn NSAIDs gleichzeitig mit XARELTO angewendet werden. Weder Naproxen noch Aspirin beeinflussten die Pharmakokinetik von Rivaroxaban (siehe Abbildung 4).

Clopidogrel

In zwei Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Clopidogrel (300 mg Beladungsdosis, gefolgt von 75 mg täglicher Erhaltungsdosis). und XARELTO (15 mg Einzeldosis) wurden bei gesunden Probanden gleichzeitig verabreicht. In diesen Studien wurde bei etwa 45% bzw. 30% der Probanden eine Verlängerung der Blutungszeit auf 45 Minuten beobachtet. Die Änderung der Blutungszeit war ungefähr doppelt so hoch wie die maximale Zunahme, die bei beiden Arzneimitteln allein beobachtet wurde. Es gab keine Änderung in der Pharmakokinetik beider Arzneimittel.

Arzneimittel-Krankheit-Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die Cytochrom P450 3A-Enzyme und Arzneimitteltransportsysteme hemmen

In einer pharmakokinetischen Studie wurde XARELTO als verabreicht eine Einzeldosis bei Patienten mit leichter (CrCl = 50 bis 79 ml / min) oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl = 30 bis 49 ml / min), die mehrere Dosen Erythromycin (ein kombinierter P-gp- und moderater CYP3A-Inhibitor) erhalten. Im Vergleich zu XARELTO, das allein bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 80 ml / min) verabreicht wurde, berichteten Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, die gleichzeitig Erythromycin erhielten, über einen Anstieg von 76% und 99% AUCinf und ein Anstieg von Cmax um 56% bzw. 64%. Ähnliche Trends bei den pharmakodynamischen Wirkungen wurden auch beobachtet.

QT / QTc-Verlängerung

In einer gründlichen QT-Studie an gesunden Männern und Frauen ab 50 Jahren wurden keine QTc-Verlängerungseffekte beobachtet XARELTO (15 mg und 45 mg, Einzeldosis).

Klinische Studien

Schlaganfallprävention bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern

Der Beweis für die Wirksamkeit und Sicherheit von XARELTO wurde von Rivaroxaban abgeleitet. Einmal täglich orale direkte Faktor Xa-Hemmung Im Vergleich zum Vitamin-K-Antagonisten zur Vorbeugung von Schlaganfall und Embolie-Studie bei Vorhofflimmern (ROCKET AF), einer multinationalen Doppelblindstudie zum Vergleich von XARELTO (in einer Dosis von 20 mg einmal täglich zum Abendessen bei Patienten mit CrCl > 50 ml / min und 15 mg einmal täglich zum Abendessen bei Patienten mit CrCl (30 bis 50 ml / min) gegen Warfarin (titriert auf INR 2,0 bis 3,0), um das Risiko eines Schlaganfalls und einer systemischen Embolie des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) bei Patienten mit nicht-valvulärem At zu verringern Vorhofflimmern (AF). Die Patienten mussten einen oder mehrere der folgenden zusätzlichen Risikofaktoren für einen Schlaganfall haben:

• einen früheren Schlaganfall (ischämischer oder unbekannter Typ), einen vorübergehenden ischämischen Anfall (TIA) oder eine systemische Embolie ohne ZNS oder
• 2 oder mehr der folgenden Risikofaktoren:
  • Alter ≥ 75 Jahre,
  • Bluthochdruck,
  • Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 35% oder
  • Diabetes mellitus

ROCKET AF war eine Nicht-Minderwertigkeitsstudie, die zeigen sollte, dass XARELTO mehr als 50 konservierte % der Wirkung von Warfarin auf Schlaganfall und systemische Embolie ohne ZNS, wie durch frühere placebokontrollierte Studien mit Warfarin bei Vorhofflimmern festgestellt wurde.

Insgesamt 14264 Patienten wurden randomisiert und erhielten eine Studienbehandlung mit einem Median von 590 Tage. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre und der durchschnittliche CHADS2-Wert betrug 3,5. Die Bevölkerung bestand zu 60% aus Männern, zu 83% aus Kaukasiern, zu 13% aus Asiaten und zu 1,3% aus Schwarzen. Bei 55% der Patienten gab es eine Vorgeschichte von Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie ohne ZNS, und 38% der Patienten hatten zum Zeitpunkt des Screenings innerhalb von 6 Wochen keinen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) eingenommen. Zu den Begleiterkrankungen der Patienten in dieser Studie gehörten Bluthochdruck 91%, Diabetes 40%, Herzinsuffizienz 63% und früherer Myokardinfarkt 17%. Zu Studienbeginn erhielten 37% der Patienten Aspirin (fast ausschließlich in einer Dosis von 100 mg oder weniger) und nur wenige Patienten Clopidogrel. Die Patienten wurden in Osteuropa aufgenommen (39%); Nordamerika (19%); Asien, Australien und Neuseeland (15%); Westeuropa (15%); und Lateinamerika (13%). Patienten, die zu Warfarin randomisiert wurden, hatten einen mittleren Prozentsatz der Zeit im INR-Zielbereich von 2,0 bis 3,0 von 55%, der in den ersten Monaten der Studie niedriger war.

In ROCKET AF wurde gezeigt, dass XARELTO nicht minderwertig ist Warfarin für den primären zusammengesetzten Endzeitpunkt bis zum ersten Auftreten eines Schlaganfalls (jeder Art) oder einer systemischen Embolie ohne ZNS, aber eine Überlegenheit gegenüber Warfarin wurde nicht nachgewiesen. Es gibt nicht genügend Erfahrung, um zu bestimmen, wie XARELTO und Warfarin verglichen werden, wenn die Warfarin-Therapie gut kontrolliert wird.

Tabelle 10 zeigt die Gesamtergebnisse für den primären zusammengesetzten Endpunkt und seine Komponenten.

Tabelle 10 : Ergebnisse des primären zusammengesetzten Endpunkts in der ROCKET AF-Studie (zu behandelnde Population)

5 ist eine grafische Darstellung der Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten des ersten primären Endpunktereignisses in den beiden Behandlungen Waffen.

Abbildung 5: Zeit bis zum ersten Auftreten eines Schlaganfalls (beliebiger Typ) oder einer systemischen Embolie ohne ZNS nach Behandlungsgruppe (zu behandelnde Bevölkerung)

Abbildung 6 zeigt die Risiko eines Schlaganfalls oder einer systemischen Nicht-ZNS-Embolie in den wichtigsten Untergruppen.

Abbildung 6: Risiko eines Schlaganfalls oder einer systemischen Nicht-ZNS-Embolie nach Ausgangsmerkmalen bei ROCKET AF * (Intent-to-Treat-Population)

* Daten werden für alle angezeigt randomisierte Patienten folgten der Benachrichtigung vor Ort, dass die Studie enden würde. Hinweis: Die obige Abbildung zeigt die Auswirkungen in verschiedenen Untergruppen, die alle Grundlinienmerkmale sind und alle vorab festgelegt wurden (der Diabetesstatus wurde in der Untergruppe nicht vorab festgelegt, war jedoch ein Kriterium für den CHADS2-Score). Die angezeigten 95% -Konfidenzgrenzen berücksichtigen weder die Anzahl der durchgeführten Vergleiche, noch spiegeln sie die Auswirkung eines bestimmten Faktors nach Anpassung aller anderen Faktoren wider. Offensichtliche Homogenität oder Heterogenität zwischen Gruppen sollte nicht überinterpretiert werden.

Die Wirksamkeit von XARELTO war im Allgemeinen in allen Hauptuntergruppen konsistent.

Das Protokoll für ROCKET AF sah keine Antikoagulation nach Absetzen des Studienmedikaments vor, aber Warfarin-Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, erhielten im Allgemeinen Warfarin. XARELTO-Patienten wurden im Allgemeinen ohne gleichzeitige Verabreichung von Warfarin und XARELTO auf Warfarin umgestellt, so dass sie nach Absetzen von XARELTO bis zum Erreichen einer therapeutischen INR nicht ausreichend gerinnungshemmend waren. Während der 28 Tage nach dem Ende der Studie gab es 22 Schlaganfälle bei den 4637 Patienten, die XARELTO einnahmen, gegenüber 6 bei den 4691 Patienten, die Warfarin einnahmen.

Nur wenige Patienten in ROCKET AF wurden wegen Vorhofflimmern einer elektrischen Kardioversion unterzogen. Der Nutzen von XARELTO zur Vorbeugung von Schlaganfall und systemischer Embolie nach Kardioversion ist unbekannt.

Behandlung von tiefer Venenthrombose (DVT) und / oder Lungenembolie (PE)

EINSTEIN Deep Venenthrombose Und EINSTEIN-Lungenembolie-Studien

XARELTO zur Behandlung von TVT und / oder PE wurden in EINSTEIN DVT- und EINSTEIN PE-Studien untersucht, multinationale, offene Nicht-Minderwertigkeitsstudien zum Vergleich von XARELTO (bei einer Anfangsdosis) von 15 mg zweimal täglich mit Nahrung in den ersten drei Wochen, gefolgt von XARELTO 20 mg einmal täglich mit Nahrung) zu Enoxaparin 1 mg / kg zweimal täglich für mindestens fünf Tage mit VKA und dann mit VKA erst nach der Ziel-INR (2,0) fortgesetzt -3.0) wurde erreicht. Patienten, die eine Thrombektomie, das Einsetzen eines Kavalfilters oder die Verwendung eines fibrinolytischen Mittels benötigten, sowie Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 ml / min, einer signifikanten Lebererkrankung oder einer aktiven Blutung wurden von der Behandlung ausgeschlossen Studien. Die beabsichtigte Behandlungsdauer betrug 3, 6 oder 12 Monate, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes vor der Randomisierung.

Insgesamt 8281 (3449 bei EINSTEIN DVT und 4832 bei EINSTEIN PE) Patienten wurden randomisiert und weiterverfolgt Studienbehandlung für einen Mittelwert von 208 Tagen in der XARELTO-Gruppe und 204 Tagen in der Enoxaparin / VKA-Gruppe. Das Durchschnittsalter betrug ungefähr 57 Jahre. Die Bevölkerung bestand zu 55% aus Männern, zu 70% aus Kaukasiern, zu 9% aus Asiaten und zu etwa 3% aus Schwarzen. Etwa 73% und 92% der mit XARELTO behandelten Patienten in den EINSTEIN DVT- bzw. EINSTEIN PE-Studien erhielten eine anfängliche parenterale Antikoagulanzienbehandlung über eine mittlere Dauer von 2 Tagen. Enoxaparin / VKA-behandelte Patienten in den EINSTEIN DVT- und EINSTEIN PE-Studien erhielten anfängliche parenterale Antikoagulanzienbehandlung über eine mittlere Dauer von 8 Tagen. Aspirin wurde wie bei gleichzeitiger Behandlung mit Antithrombotika von ungefähr 12% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen eingenommen. Patienten, die nach dem Zufallsprinzip zu VKA randomisiert wurden, hatten einen nicht angepassten mittleren Prozentsatz der Zeit in der I. NR-Zielbereich von 2,0 bis 3,0 von 58% in der EINSTEIN-DVT-Studie und 60% in der EINSTEIN-PE-Studie, wobei die niedrigeren Werte im ersten Monat der Studie auftraten.

In den EINSTEIN-DVT- und EINSTEIN-PE-Studien Es wurde gezeigt, dass XARELTO Enoxaparin / VKA für den primären zusammengesetzten Endzeitpunkt bis zum ersten Auftreten einer wiederkehrenden TVT oder einer nicht tödlichen oder tödlichen PE nicht unterlegen ist. In jeder Studie basierte die Schlussfolgerung der Nichtunterlegenheit auf der Obergrenze des 95% -Konfidenzintervalls für die Hazard Ratio von weniger als 2,0.

Tabelle 11 zeigt die Gesamtergebnisse für den primären zusammengesetzten Endpunkt und dessen Komponenten für EINSTEIN DVT- und EINSTEIN PE-Studien.

Tabelle 11: Primäre zusammengesetzte Endpunktergebnisse * in EINSTEIN DVT- und EINSTEIN PE-Studien – Intent-to-Treat-Population

Abbildungen 7 und 8 sind Diagramme der Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten des ersten primären Wirksamkeitsendpunktereignisses in den beiden Behandlungsgruppen in EINSTEIN DVT- bzw. EINSTEIN PE-Studien.

Abbildung 7: Zeit bis zum ersten Auftreten des Komposits aus wiederkehrender TVT oder nicht tödlicher oder tödlicher PE nach Behandlungsgruppe (zu behandelnde Bevölkerung) – EINSTEIN DVT-Studie

Abbildung 8: Zeit bis zum ersten Auftreten des Komposits aus rezidivierender TVT oder nicht tödlicher oder tödlicher PE nach Behandlungsgruppe (zu behandelnde Bevölkerung) – EINSTEIN PE-Studie

Reduzierung des Risikos von Wiederauftreten von TVT und / oder PE

EINSTEIN CHOICE-Studie

XARELTO zur Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens von DVT und PE wurde in der EINSTEIN CHOICE-Studie, einer multinationalen Studie, bewertet. Doppelblinde Überlegenheitsstudie zum Vergleich von XARELTO (10 oder 20 mg einmal täglich mit der Nahrung) mit 100 mg Acetylsalicylsäure (Aspirin) einmal täglich bei Patienten, die eine 6 bis 12-monatige Antikoagulanzienbehandlung für TVT und / oder PE f abgeschlossen hatten nach dem akuten Ereignis. Die beabsichtigte Behandlungsdauer in der Studie betrug bis zu 12 Monate. Patienten mit einer Indikation für eine fortgesetzte Antikoagulation in therapeutischer Dosis wurden ausgeschlossen.

Da die Nutzen-Risiko-Bewertung die 10-mg-Dosis gegenüber Aspirin im Vergleich zur 20-mg-Dosis gegenüber Aspirin bevorzugte, wurden nur die Daten bezüglich der 10-mg-Dosis angegeben wird unten diskutiert.

In der EINSTEIN CHOICE-Studie wurde gezeigt, dass XARELTO 10 mg Aspirin 100 mg für den primären zusammengesetzten Endzeitpunkt bis zum ersten Auftreten einer wiederkehrenden TVT oder einer nicht tödlichen oder tödlichen PE überlegen ist.

In Tabelle 12 werden die Gesamtergebnisse für den primären zusammengesetzten Endpunkt und seine Komponenten angezeigt.

Tabelle 12: Ergebnisse des primären zusammengesetzten Endpunkts und seiner Komponenten * in EINSTEIN CHOICE Study – Full Analysis Set

9 ist eine grafische Darstellung der Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten des ersten primären Wirksamkeitsendpunktereignisses in den beiden Behandlungsgruppen.

9: Zeit bis zum ersten Auftreten des Komposits von Rezidivierende TVT oder nicht tödliche oder tödliche PE nach Behandlungsgruppe (vollständiger Analysesatz) – EINSTEIN WAHL Studie

Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose nach einer Hüft- oder Knieersatzoperation

XARELTO wurde bei 9011 Patienten (4487 XARELTO-behandelte, 4524 Enoxaparin-behandelte Patienten) in der REgulation untersucht der Gerinnung in der ORthopädischen Chirurgie zur Verhinderung von TVT und PE, kontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studie von BAY 59-7939 zur erweiterten Prävention von VTE bei Patienten, die sich einem elektiven totalen Hüft- oder Kniegelenkersatz (RECORD 1, 2 und 3) unterziehen.

In den beiden randomisierten, doppelblinden klinischen Studien (RECORD 1 und 2) bei Patienten, die sich einer elektiven Hüftendoprothese unterzogen, wurde XARELTO 10 mg einmal täglich ab mindestens 6 bis 8 Stunden verglichen (etwa 90% der Patienten) 6 bis 10 Stunden nach dem Wundverschluss dosiert gegenüber 40 mg Enoxaparin einmal täglich 12 Stunden vor der Operation. In RECORD 1 und 2 wurden insgesamt 6727 Patienten randomisiert und 6579 erhielten das Studienmedikament. Das Durchschnittsalter betrug 63 ± 12,2 (Bereich 18 bis 93) Jahre, wobei 49% der Patienten ≥ 65 Jahre und 55% der Patienten weiblich waren. Mehr als 82% der Patienten waren weiß, 7% waren asiatisch und weniger als 2% waren schwarz. Die Studien schlossen Patienten aus, die sich einem abgestuften bilateralen totalen Hüftersatz unterzogen, Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die als geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml / min definiert sind, oder Patienten mit signifikanter Lebererkrankung (Hepatitis oder Zirrhose). . In RECORD 1 betrug die mittlere Expositionsdauer (± SD) gegenüber aktivem XARELTO und Enoxaparin 33,3 ± 7,0 bzw. 33,6 ± 8,3 Tage. In RECORD 2 betrug die mittlere Expositionsdauer gegenüber aktivem XARELTO und Enoxaparin 33,5 ± 6,9 bzw. 12,4 ± 2,9 Tage. Nach Tag 13 wurde das orale Placebo in der Enoxaparin-Gruppe für den Rest der doppelblinden Studiendauer fortgesetzt. Die Wirksamkeitsdaten für RECORD 1 und 2 sind in Tabelle 13 aufgeführt.

Tabelle 13: Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse für Patienten, die sich einer totalen Hüftersatzoperation unterziehen – modifizierte Intent-to-Treat-Population

Eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie (RECORD 3) bei Patienten, die sich einer elektiven Knieendoprothese unterzogen, verglich XARELTO 10 mg einmal täglich mindestens 6 bis 8 Stunden (etwa 90% der Patienten erhielten 6 bis 10 Stunden ) nach Wundverschluss gegen Enoxaparin. In RECORD 3 betrug das Enoxaparin-Regime 40 mg einmal täglich, 12 Stunden präoperativ begonnen. Das Durchschnittsalter (± SD) der Patienten in der Studie betrug 68 ± 9,0 (Bereich 28 bis 91) Jahre, wobei 66% der Patienten ≥ 65 Jahre waren. Achtundsechzig Prozent (68%) der Patienten waren weiblich. Einundachtzig Prozent (81%) der Patienten waren Weiße, weniger als 7% waren Asiaten und weniger als 2% waren Schwarze. Die Studie schloss Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung aus, die als geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml / min definiert sind, oder Patienten mit signifikanter Lebererkrankung (Hepatitis oder Zirrhose).Die mittlere Expositionsdauer (± SD) gegenüber activeXARELTO und Enoxaparin betrug 11,9 ± 2,3 bzw. 12,5 ± 3,0 Tage. Die Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 14 aufgeführt.

Tabelle 14: Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse für Patienten, die sich einer Knieendoprothese unterziehen – modifizierte Intent-to-Treat-Population

Verringerung des Risikos schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit chronischer CAD oder PAD

Der Nachweis für die Wirksamkeit und Sicherheit von XARELTO zur Verringerung des Risikos für Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulären Tod bei Patienten mit Koronararterie Krankheit (CAD) oder periphere Arterienerkrankung (PAD) wurde aus der doppelblinden kardiovaskulären OutcoMes für Menschen unter Verwendung der AntikoagulationsstrategieS-Studie (COMPASS) abgeleitet. Insgesamt 27.395 Patienten wurden gleichmäßig randomisiert mit 2,5 mg Rivaroxaban oral zweimal täglich plus Aspirin 100 mg einmal täglich, Rivaroxaban 5 mg oral zweimal täglich allein oder Aspirin 100 mg einmal täglich allein. Da die 5-mg-Dosis allein Aspirin allein nicht überlegen war, werden im Folgenden nur die Daten zur 2,5-mg-Dosis plus Aspirin erörtert.

Patienten mit etabliertem CAD oder PAD waren förderfähig. Patienten mit CAD, die jünger als 65 Jahre waren, mussten außerdem eine Dokumentation über Atherosklerose mit mindestens zwei Gefäßbetten oder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren (derzeitiges Rauchen, Diabetes mellitus, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml pro Minute, Herzinsuffizienz oder nicht lakunarer ischämischer Schlaganfall ≥ 1 Monat zuvor). Patienten mit PAD waren entweder symptomatisch mit einem Knöchel-Brachial-Index < 0,90 oder hatten eine asymptomatische Karotisstenose ≥ 50%, ein vorheriges Karotis-Revaskularisierungsverfahren oder eine etablierte ischämische Erkrankung einer oder beider unteren Extremitäten. Die Patienten wurden für die Verwendung von dualen Thrombozytenaggregationshemmern, anderen Nicht-Aspirin-Thrombozytenaggregationshemmern oder oralen Antikoagulanzien-Therapien, ischämischem, nicht lakunarem Schlaganfall innerhalb eines Monats, hämorrhagischem oder lakunarem Schlaganfall oder eGFR < 15 ml / min.

Das Durchschnittsalter betrug 68 Jahre und 21% der Probanden waren ≥75 Jahre. Von den eingeschlossenen Patienten hatten 91% CAD, 27% PAD und 18% hatten sowohl CAD als auch PAD. Von den Patienten mit CAD hatten 69% zuvor einen MI, 60% hatten zuvor eine perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) / Atherektomie / perkutane Koronarintervention (PCI) und 26% hatten vor der Studie eine Vorgeschichte einer Bypass-Transplantation der Koronararterien (CABG). Von den Patienten mit PAD hatten 49% eine intermittierende Claudicatio, 27% eine Bypass-Operation der peripheren Arterie oder eine periphere perkutane transluminale Angioplastie, 26% eine asymptomatische Stenose der Halsschlagader > 50% und 4% hatte eine Gliedmaßen- oder Fußamputation wegen einer arteriellen Gefäßerkrankung.

Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 23 Monate. Im Vergleich zu Aspirin allein reduzierte XARELTO plus Aspirin die Rate des primären kombinierten Ergebnisses von Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulärem Tod. Der Nutzen wurde früh mit einem konstanten Behandlungseffekt über den gesamten Behandlungszeitraum beobachtet (siehe Tabelle 15 und Abbildung 11).

Eine Nutzen-Risiko-Analyse der Daten von COMPASS wurde durchgeführt, indem die Anzahl der CV-Ereignisse verglichen wurde (CV-Todesfälle, Myokardinfarkt und nicht hämorrhagische Schlaganfälle) verhinderten die Anzahl tödlicher oder lebensbedrohlicher Blutungsereignisse (tödliche Blutungen + symptomatische nicht tödliche Blutungen in ein kritisches Organ) in der XARELTO plus Aspirin-Gruppe im Vergleich zur Aspirin-Gruppe. Im Vergleich zu Aspirin allein wird erwartet, dass XARELTO plus Aspirin während 10.000 Behandlungsjahren zu 70 weniger CV-Ereignissen und 12 zusätzlichen lebensbedrohlichen Blutungen führt, was auf ein günstiges Gleichgewicht zwischen Nutzen und Risiken hinweist.

Die Ergebnisse bei Patienten mit PAD, CAD und sowohl CAD als auch PAD stimmten mit den Gesamtergebnissen für Wirksamkeit und Sicherheit überein (siehe Abbildung 10).

Abbildung 10 zeigt das Risiko eines primären Wirksamkeitsergebnisses in allen Hauptuntergruppen / p>

Abbildung 10: Risiko des primären Wirksamkeitsergebnisses nach Basismerkmalen in COMPASS (Intent-to-Treat-Population)

Tabelle 15: Wirksamkeitsergebnisse aus der COMPASS-Studie

Abbildung 11: Zeit bis zum ersten Auftreten des primären Wirksamkeitsergebnisses (Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiovaskulärer Tod) in COMPASS

CI: Konfidenzintervall