KLINISK FARMAKOLOGI

Verkningsmekanism

XARELTO är en selektiv hämmare av FXa. Det kräver ingen kofaktor (såsom antitrombin III) för aktivitet. Rivaroxaban hämmar fri FXa- och protrombinasaktivitet. Rivaroxaban har ingen direkt effekt på trombocytaggregering, men hämmar indirekt trombocytaggregation inducerad av trombin. Genom att hämma FXa minskar rivaroxaban trombingenerering.

Farmakodynamik

Dosberoende hämning av FXa-aktivitet observerades hos människor. Neoplastin® protrombintid (PT), aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) och HepTest® förlängs också dosberoende. Anti-faktor Xa-aktivitet påverkas också av rivaroxaban.

Specifika populationer

Nedsatt njurfunktion

Förhållandet mellan systemisk exponering och farmakodynamisk aktivitet av rivaroxaban förändrades hos försökspersoner. med nedsatt njurfunktion jämfört med friska kontrollpersoner.

Tabell 9: Procentuell ökning av PK- och PD-mätningar för Rivaroxaban hos patienter med nedsatt njurfunktion i förhållande till friska patienter från kliniska farmakologiska studier

Mått	Parameter	Kreatininclearance (ml / min)
		50-79	30-49	15-29	ESRD (vid dialys) *	ESRD (post-dialys) *
Exponering	AUC	44	52	64	47	56
FXa-hämning	AUEC	50	86	100	49	33
PT-förlängning	AUEC	33	116	144	112	158
* Separat fristående studie. PT = protrombintid; FXa = Koagulationsfaktor Xa; AUC = Areal under plasmakoncentration-tidskurvan; AUEC = Areal under effekt-tidskurvan

Nedsatt leverfunktion

Anti-faktor Xa-aktivitet var liknande hos personer med normal leverfunktion och i lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A-klass). Det finns ingen tydlig förståelse för effekterna av nedsatt leverfunktion utöver denna grad på koagulationskaskaden och dess samband med effekt och säkerhet.

Farmakokinetik

Absorption

absolut biotillgänglighet av rivaroxaban är dosberoende. För dosen 2,5 mg och 10 mg beräknas den vara 80% till 100% och påverkas inte av mat. XARELTO 2,5 mg och 10 mg tabletter kan tas med eller utan mat. För dosen 20 mg i fastande tillstånd är den absoluta biotillgängligheten cirka 66%. Samtidig administrering av XARELTO med mat ökar biotillgängligheten för 20 mg-dosen (genomsnittlig AUC och Cmax ökar med 39% respektive 76% med mat). XARELTO 15 mg och 20 mg tabletter ska tas tillsammans med mat.

De maximala koncentrationerna (Cmax) av rivaroxaban uppträder 2 till 4 timmar efter tablettintaget. Farmakokinetiken för rivaroxaban påverkades inte av läkemedel som förändrade gastrisk pH. Samtidig administrering av XARELTO (30 mg enstaka dos) med H2-receptorantagonisten ranitidin (150 mg två gånger dagligen), antacida aluminiumhydroxid / magnesiumhydroxid (10 ml) eller XARELTO (20 mg enstaka dos) med PPI-omeprazol (40 mg en gång dagligen) visade ingen effekt på biotillgängligheten och exponeringen av rivaroxaban (se figur 4).

Absorptionen av rivaroxaban beror på platsen för läkemedelsfrisättning i mag-tarmkanalen. En minskning av AUC och Cmax på 29% och 56% jämfört med tabletter rapporterades när rivaroxabangranulat frigörs i den proximala tunntarmen. Exponeringen minskas ytterligare när läkemedlet frisätts i den distala tunntarmen eller uppåtgående kolon. Undvik administrering av rivaroxaban distalt i magen, vilket kan leda till minskad absorption och relaterad läkemedelsexponering.

I en studie med 44 friska försökspersoner, både genomsnittliga AUC- och Cmax-värden för 20 mg rivaroxaban administrerat oralt som en krossad tablett blandad i äppelmos var jämförbara med den efter hela tabletten. För den krossade tabletten suspenderad i vatten och administrerad via ett NG-rör följt av en flytande måltid var emellertid endast genomsnittlig AUC jämförbar med den efter hela tabletten och Cmax var 18% lägre.

Fördelning

Plasmaproteinbindning av rivaroxaban i human plasma är cirka 92% till 95%, varvid albumin är den huvudsakliga bindande komponenten. Distributionsvolymen i steady-state hos friska försökspersoner är cirka 50 L.

Metabolism

Cirka 51% av en oralt administrerad -rivaroxabandos återfanns som inaktiva metaboliter i urinen (30% ) och avföring (21%).Oxidativ nedbrytning katalyserad av CYP3A4 / 5 och CYP2J2 och hydrolys är de viktigaste platserna för biotransformation. Oförändrat rivaroxaban var den dominerande delen i plasma utan några större eller aktiva cirkulerande metaboliter.

Utsöndring

I en fas 1-studie, efter administrering av -rivaroxaban, var ungefär en tredjedel (36 %) utvanns som oförändrat läkemedel i urinen och 7% utvanns som oförändrat läkemedel i avföring. Oförändrat läkemedel utsöndras i urinen, huvudsakligen via aktiv tubulär utsöndring och i mindre utsträckning via glomerulär filtrering (ungefär 5: 1-förhållande). Rivaroxaban är ett substrat för effluxtransportörproteinerna P-gp och ABCG2 (även förkortat Bcrp). Rivaroxabans affinitet för tillströmningstransportörproteiner är okänd.

Rivaroxaban är ett läkemedel med låg clearance och med en systemisk clearance på cirka 10 l / timme hos friska frivilliga efter intravenös administrering. Den terminala eliminationshalveringstiden för rivaroxaban är 5 till 9 timmar hos friska försökspersoner i åldern 20 till 45 år.

Specifika populationer

Effekterna av nivån på nedsatt njurfunktion, ålder, kroppsvikt , och nivån på nedsatt leverfunktion på rivaroxabans farmakokinetik sammanfattas i figur 3.

Figur 3: Effekt av specifika populationer på Rivaroxabans farmakokinetik

Kön

Kön påverkade inte XARELTOs farmakokinetik eller farmakodynamik.

Race

Friska japanska försökspersoner befanns ha 20-40% i genomsnitt högre exponeringar jämfört med andra etniciteter inklusive kinesiska . Dessa skillnader i exponering minskar dock när värden korrigeras för kroppsvikt.

Äldre

Den terminala eliminationshalveringstiden är 11 till 13 timmar hos äldre personer i åldern 60 till 76 år. år.

Nedsatt njurfunktion

Säkerheten och farmakokinetiken för endos XARELTO (10 mg) utvärderades i en studie på friska försökspersoner och hos försökspersoner med varierande grad av nedsatt njurfunktion (se Figur 3). Jämfört med friska försökspersoner med normal kreatininclearance ökade exponeringen för rivaroxaban hos patienter med nedsatt njurfunktion. Ökningar av farmakodynamiska effekter observerades också.

Hemodialys hos ESRD-individer

Systemisk exponering för rivaroxaban administrerad som en 15 mg-dos till ESRD-individer doserade 3 timmar efter avslutad 4- hemodialys session (postdialys) är 56% högre jämfört med patienter med normal njurfunktion (se tabell 9). Den systemiska exponeringen för rivaroxaban administrerad 2 timmar före en 4-timmars hemodialyssession med en dialysatflödeshastighet på 600 ml / min och en blodflödeshastighet i intervallet 320 till 400 ml / min är 47% högre jämfört med de med normal njurfunktion. Ökningens omfattning liknar ökningen hos patienter med CrCl 15 till 50 ml / min som tar XARELTO 15 mg. Hemodialys hade ingen signifikant inverkan på exponeringen för rivaroxaban. Proteinbindningen var likartad (86% till 89%) hos friska kontroller och ESRD-individer i denna studie.

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och farmakokinetik för endos XARELTO (10 mg) utvärderades i en studie på friska försökspersoner (n = 16) och försökspersoner med varierande grad av nedsatt leverfunktion (se figur 3). Inga patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) studerades. Jämfört med friska försökspersoner med normal leverfunktion observerades signifikant ökning av exponering för rivaroxaban hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) (se figur 3). Ökningar av farmakodynamiska effekter observerades också.

Läkemedelsinteraktioner

In vitro-studier tyder på att rivaroxaban varken hämmar de viktigaste cytokrom P450-enzymerna CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 och 3A eller inducerar CYP1A2, 2B6, 2C19 eller 3A. In vitro-data indikerar också en låg hämmande potential för rivaroxaban för P-gp- och ABCG2-transportörer.

Effekterna av samtidig administrerade läkemedel på farmakokinetiken för rivaroxaban-exponering sammanfattas i figur 4.

Figur 4: Effekt av samadministrerade läkemedel på farmakokinetiken för Rivaroxaban

Antikoagulantia

I en läkemedelsinteraktionsstudie gavs enstaka doser enoxaparin (40 mg subkutan) och XARELTO (10 mg) resulterade samtidigt i en additiv effekt på anti-faktor Xa-aktivitet. I en annan studie resulterade enstaka doser warfarin (15 mg) och XARELTO (5 mg) i en additiv effekt på faktor Xa-hämning och PT. Varken enoxaparin eller warfarin påverkade rivaroxabans farmakokinetik (se figur 4).

NSAID / aspirin

I ROCKET AF användes samtidigt aspirin (nästan uteslutande i en dos av 100 mg eller mindre ) under den dubbelblinda fasen identifierades som en oberoende riskfaktor för större blödningar.Det är känt att NSAID ökar blödningen och blödningsrisken kan ökas när NSAID används samtidigt med XARELTO. Varken naproxen eller aspirin påverkade farmakokinetiken för rivaroxaban (se figur 4).

Clopidogrel

I två läkemedelsinteraktionsstudier där klopidogrel (300 mg laddningsdos följt av 75 mg daglig underhållsdos) och XARELTO (15 mg enstaka dos) administrerades samtidigt till friska försökspersoner, en ökning av blödningstiden till 45 minuter observerades hos cirka 45% respektive 30% av försökspersonerna i dessa studier. Förändringen i blödningstiden var ungefär dubbelt så hög som den maximala ökningen som observerades med endera läkemedlet ensamt. Det var ingen förändring i farmakokinetiken för något av läkemedlen.

Interaktioner mellan läkemedel och sjukdomar med läkemedel som hämmar cytokrom P450 3A-enzymer och läkemedelstransportsystem

I en farmakokinetisk studie administrerades XARELTO som en enstaka dos hos patienter med mild (CrCl = 50 till 79 ml / min) eller måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl = 30 till 49 ml / min) som fick flera doser erytromycin (en kombinerad P-gp och måttlig CYP3A-hämmare). Jämfört med XARELTO administrerat ensamt till försökspersoner med normal njurfunktion (CrCl > 80 ml / min) rapporterade individer med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion samtidigt som erytromycin ökade med 76% och 99% AUCinf och en ökning av Cmax på 56% respektive 64%. Liknande trender i farmakodynamiska effekter observerades också.

QT / QTc-förlängning

I en grundlig QT-studie på friska män och kvinnor i åldern 50 år och äldre sågs inga QTc-förlängande effekter för XARELTO (15 mg och 45 mg, endos).

Kliniska studier

Strokeprevention vid icke-valvär förmaksfibrillering

Bevisen för effekt och säkerhet av XARELTO härstammar från Rivaroxaban Oral direkt faktor Xa-hämning en gång dagligen Jämfört med vitamin K-antagonist för förebyggande av stroke och embolismstudie vid förmaksfibrillering (ROCKET AF), en multinationell, dubbelblind studie som jämför XARELTO (vid en dos av 20 mg en gång dagligen med kvällsmåltid hos patienter med CrCl > 50 ml / min och 15 mg en gång dagligen med kvällsmåltid hos patienter med CrCl 30 till 50 ml / min) till warfarin (titrerad till INR 2,0 till 3,0) för att minska risken för stroke och icke-centralt nervsystem (CNS) systemisk emboli hos patienter med icke-ventil rialfibrillering (AF). Patienterna måste ha en eller flera av följande ytterligare riskfaktorer för stroke:

• en tidigare stroke (ischemisk eller okänd typ), transient ischemic attack (TIA) eller icke-CNS systemisk emboli, eller
• 2 eller fler av följande riskfaktorer:
  • ålder ≥75 år,
  • högt blodtryck,
  • hjärtsvikt eller fraktion från vänster kammare ≤35%, eller
  • diabetes mellitus

ROCKET AF var en icke-inferioritetsstudie utformad för att visa att XARELTO bevarade mer än 50 % av warfarins effekt på stroke och icke-CNS-systemisk emboli enligt tidigare placebokontrollerade studier av warfarin vid förmaksflimmer.

Totalt 14264 patienter randomiserades och följdes vid studiebehandling för en median på 590 dagar. Medelåldern var 71 år och den genomsnittliga CHADS2-poängen var 3,5. Befolkningen var 60% män, 83% kaukasiska, 13% asiatiska och 1,3% svarta. Det fanns en historia av stroke, TIA eller icke-CNS systemisk emboli hos 55% av patienterna, och 38% av patienterna hade inte tagit en vitamin K-antagonist (VKA) inom 6 veckor vid screeningtidpunkten. Samtidiga sjukdomar hos patienter i denna studie inkluderade hypertoni 91%, diabetes 40%, hjärtsvikt 63% och tidigare hjärtinfarkt 17%. Vid baslinjen var 37% av patienterna på aspirin (nästan uteslutande i en dos av 100 mg eller mindre) och få patienter var på klopidogrel. Patienterna registrerades i Östeuropa (39%); Nordamerika (19%); Asien, Australien och Nya Zeeland (15%); Västeuropa (15%); och Latinamerika (13%). Patienter randomiserade till warfarin hade en genomsnittlig procentandel av tiden i INR-målområdet på 2,0 till 3,0 av 55%, lägre under de första månaderna av studien.

I ROCKET AF visades XARELTO icke-sämre till warfarin för den primära sammansatta ändpunkten tid till första förekomst av stroke (vilken typ som helst) eller icke-CNS-systemisk emboli, men överlägsenhet gentemot warfarin visades inte. Det finns inte tillräcklig erfarenhet för att avgöra hur XARELTO och warfarin jämförs när warfarinbehandling är välkontrollerad.

Tabell 10 visar de övergripande resultaten för den primära sammansatta slutpunkten och dess komponenter.

Tabell 10 : Primära sammansatta slutpunktsresultat i ROCKET AF-studie (Intent-to-Treat Population)

Figur 5 är en kurva över tiden från randomisering till förekomsten av den första primära slutpunkthändelsen i de två behandlingarna vapen.

Figur 5: Tid till första förekomst av stroke (vilken typ som helst) eller icke-CNS-systemisk embolism efter behandlingsgrupp (Intent-to-Treat Population)

Figur 6 visar risk för stroke eller icke-CNS-systemisk emboli över större undergrupper.

Figur 6: Risk för stroke eller icke-CNS-systemisk embolism efter baslinjeegenskaper i ROCKET AF * (Intent-to-Treat Population)

* Data visas för alla randomiserade patienter följde till platsanmälan om att studien skulle avslutas. Obs: Figuren ovan presenterar effekter i olika undergrupper, som alla är baslinjeegenskaper och som alla var förspecificerade (diabetesstatus var inte förspecificerad i undergruppen, men var ett kriterium för CHADS2-poängen). De 95% konfidensgränser som visas tar inte hänsyn till hur många jämförelser som gjordes, och de återspeglar inte heller effekten av en viss faktor efter justering för alla andra faktorer. Tydlig homogenitet eller heterogenitet mellan grupper bör inte tolkas för mycket.

Effekten av XARELTO var i allmänhet konsekvent i större undergrupper.

Protokollet för ROCKET AF föreskrev inte antikoagulation efter att läkemedlet hade avbrutits, men warfarinpatienter som slutförde studien bibehölls i allmänhet på warfarin. XARELTO-patienter byttes vanligtvis till warfarin utan en period av samtidig administrering av warfarin och XARELTO, så att de inte tillräckligt antikoagulerades efter att XARELTO avbröts förrän de uppnådde en terapeutisk INR. Under de 28 dagar som följde efter studiens slut fanns det 22 stroke hos de 4637 patienterna som tog XARELTO jämfört med 6 hos de 4691 patienterna som tog warfarin.

Få patienter i ROCKET AF genomgick elektrisk kardioversion för förmaksflimmer. Användningen av XARELTO för att förhindra stroke efter kardioversion och systemisk embolism är okänd.

Behandling av djup ventrombos (DVT) och / eller lungemboli (PE)

EINSTEIN djup ventrombos Och EINSTEIN lungemboli-studier

XARELTO för behandling av DVT och / eller PE studerades i EINSTEIN DVT och EINSTEIN PE, multinationella, öppna, icke-underordnade studier där XARELTO jämfördes (vid en initial dos 15 mg två gånger dagligen med mat under de första tre veckorna, följt av XARELTO 20 mg en gång dagligen med mat) till enoxaparin 1 mg / kg två gånger dagligen i minst fem dagar med VKA och fortsatte sedan med VKA först efter målet INR (2,0 -3,0) uppnåddes. Patienter som krävde trombektomi, insättning av ett kavalfilter eller användning av ett fibrinolytiskt medel och patienter med kreatininclearance < 30 ml / min, signifikant leversjukdom eller aktiv blödning uteslöts från studier. Den avsedda behandlingstiden var 3, 6 eller 12 månader baserat på utredarens bedömning före randomisering.

Totalt 8281 (3449 i EINSTEIN DVT och 4832 i EINSTEIN PE) patienter randomiserades och följdes upp studiebehandling under 208 dagar i genomsnitt i XARELTO-gruppen och 204 dagar i enoxaparin / VKA-gruppen. Medelåldern var cirka 57 år. Befolkningen var 55% män, 70% kaukasiska, 9% asiatiska och cirka 3% svarta. Cirka 73% och 92% av XARELTO-behandlade patienter i studierna EINSTEIN DVT respektive EINSTEIN PE fick initial parenteral antikoagulantbehandling under en mediantid på två dagar. Enoxaparin / VKA-behandlade patienter i EINSTEIN DVT- och EINSTEIN PE-studierna fick initial parenteral antikoagulantbehandling under en mediantid på 8 dagar. Aspirin togs som vid samtidig behandling med antitrombotisk medicinering av ungefär 12% av patienterna i båda behandlingsgrupperna. Patienter randomiserade till VKA hade en ojusterad genomsnittlig procentandel av tid i I NR-målintervall från 2,0 till 3,0 av 58% i EINSTEIN DVT-studien och 60% i EINSTEIN PE-studien, med de lägre värdena som inträffade under den första studiemånaden.

I EINSTEIN DVT- och EINSTEIN PE-studierna XARELTO visade sig vara icke-sämre än enoxaparin / VKA för den primära sammansatta slutpunkten tid till första förekomst av återkommande DVT eller icke-dödlig eller dödlig PE. I varje studie baserades slutsatsen om icke-underlägsenhet på att den övre gränsen för 95% konfidensintervallet för riskförhållandet var mindre än 2,0.

Tabell 11 visar de övergripande resultaten för den primära sammansatta slutpunkten och dess komponenter för EINSTEIN DVT- och EINSTEIN PE-studier.

Tabell 11: Primära sammansatta slutpunktsresultat * i EINSTEIN DVT- och EINSTEIN PE-studier – Intent-to-Treat Population

Figur 7 och 8 är diagram över tiden från randomisering till förekomsten av den första primära effektändpunkten i de två behandlingsgrupperna i EINSTEIN DVT respektive EINSTEIN PE-studier.

Figur 7: Tid till första förekomsten av kompositen av återkommande DVT eller icke-dödlig eller dödlig PE efter behandlingsgrupp (Intent-to-Treat Population) – EINSTEIN DVT-studie

Figur 8: Tid till första förekomst av kompositen av återkommande DVT eller icke-dödlig eller dödlig PE efter behandlingsgrupp (Intent-to-Treat Population) – EINSTEIN PE-studie

Minskning av risken för Återkommande av DVT och / eller PE

EINSTEIN CHOICE Study

XARELTO för minskning av risken för återfall av DVT och PE utvärderades i EINSTEIN CHOICE-studien, en multinationell, dubbelblind, överlägsenhetsstudie som jämförde XARELTO (10 eller 20 mg en gång dagligen med mat) med 100 mg acetylsalicylsyra (aspirin) en gång dagligen hos patienter som hade avslutat 6 till 12 månaders behandling med antikoagulantia för DVT och / eller PE f låter den akuta händelsen. Den avsedda behandlingstiden i studien var upp till 12 månader. Patienter med indikation på fortsatt antikoagulation av terapeutisk dos exkluderades.

Eftersom nytta-riskbedömningen gynnade dosen 10 mg kontra aspirin jämfört med dosen 20 mg jämfört med aspirin, var endast data om dosen 10 mg diskuteras nedan.

I EINSTEIN CHOICE-studien visades XARELTO 10 mg vara överlägsen 100 mg aspirin för den primära sammansatta slutpunkten för tiden till första förekomst av återkommande DVT eller icke-dödlig eller dödlig PE.

Tabell 12 visar de övergripande resultaten för den primära sammansatta slutpunkten och dess komponenter.

Tabell 12: Resultat för primär sammansatt slutpunkt och dess komponenter * i EINSTEIN CHOICE-studien – Full analysuppsättning

Figur 9 är en kurva över tiden från randomisering till förekomsten av den första primära effektendepunkthändelsen i de två behandlingsgrupperna.

Figur 9: Tid till första förekomsten av kompositen av Återkommande DVT eller icke-dödlig eller dödlig PE efter behandlingsgrupp (fullständig analysuppsättning) – EINSTEIN VALstudie

Profylax av djup ventrombos efter höft- eller knäbyteskirurgi

XARELTO studerades hos 9011 patienter (4487 XARELTO-behandlade, 4524 enoxaparinbehandlade patienter) i REgulationen av koagulation vid ortopedisk kirurgi för att förhindra DVT och PE, kontrollerad, dubbelblind, randomiserad studie av BAY 59-7939 i utökad förebyggande av VTE hos patienter som genomgår elektiv total höft- eller knäbyte (RECORD 1, 2 och 3) studier.

De två randomiserade, dubbelblinda, kliniska studierna (RECORD 1 och 2) på patienter som genomgått elektiv total höftbyteskirurgi jämförde XARELTO 10 mg en gång dagligen med början minst 6 till 8 timmar (cirka 90% av patienterna doserades 6 till 10 timmar) efter sårförslutning jämfört med 40 mg enoxaparin en gång dagligen började 12 timmar preoperativt. I RECORD 1 och 2 randomiserades totalt 6727 patienter och 6579 fick studieläkemedel. Medelåldern var 63 ± 12,2 (intervall 18 till 93) år med 49% av patienterna ≥65 år och 55% av patienterna var kvinnor. Mer än 82% av patienterna var vita, 7% var asiatiska och mindre än 2% var svarta. Studierna utesluter patienter som genomgår iscensatt bilateralt total höftbyte, patienter med svårt nedsatt njurfunktion definierat som en uppskattad kreatininclearance < 30 ml / min eller patienter med signifikant leversjukdom (hepatit eller cirros) . I RECORD 1 var den genomsnittliga exponeringstiden (± SD) för aktiv XARELTO respektive enoxaparin 33,3 ± 7,0 respektive 33,6 ± 8,3 dagar. I RECORD 2 var den genomsnittliga exponeringstiden för aktivt XARELTO och enoxaparin 33,5 ± 6,9 respektive 12,4 ± 2,9 dagar. Efter dag 13 fortsatte oral placebo i enoxaparingruppen under resten av den dubbelblinda studietiden. Effektdata för RECORD 1 och 2 ges i tabell 13.

Tabell 13: Sammanfattning av viktiga effektivitetsanalysresultat för patienter som genomgår total höftbyteskirurgi – modifierad avsikt att behandla befolkning

En randomiserad, dubbelblind, klinisk studie (RECORD 3) på patienter som genomgått elektiv total knäbyteskirurgi jämförde XARELTO 10 mg en gång dagligen startade minst 6 till 8 timmar (cirka 90% av patienterna fick 6 till 10 timmar ) efter sårförslutning kontra enoxaparin. I RECORD 3 var enoxaparin-regimen 40 mg en gång dagligen startade 12 timmar preoperativt. Medelåldern (± SD) för patienter i studien var 68 ± 9,0 (intervall 28 till 91) år med 66% av patienterna ≥65 år. Sextioåtta procent (68%) av patienterna var kvinnor. Åttio procent (81%) av patienterna var vita, mindre än 7% var asiatiska och mindre än 2% var svarta. Studien utesluter patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion definierat som en uppskattad kreatininclearance < 30 ml / min eller patienter med signifikant leversjukdom (hepatit eller cirros).Den genomsnittliga exponeringstiden (± SD) för aktivXARELTO respektive enoxaparin var 11,9 ± 2,3 respektive 12,5 ± 3,0 dagar. Effektdata finns i tabell 14.

Tabell 14: Sammanfattning av viktiga effektanalysresultat för patienter som genomgår total knäbyteskirurgi – Modifierad intensitetsbehandling-behandling

Minskning av risken för allvarliga kardiovaskulära händelser hos patienter med kronisk CAD eller PAD

Beläggen för XARELTOs effekt och säkerhet för minskning av risken för stroke, hjärtinfarkt eller kardiovaskulär död hos patienter med kranskärl sjukdom (CAD) eller perifer artärsjukdom (PAD) härstammar från de dubbelblinda kardiovaskulära OutcoMes for People som använder Anticoagulation StrategieS-studien (COMPASS). Totalt 27 395 patienter randomiserades jämnt till rivaroxaban 2,5 mg oralt två gånger dagligen plus aspirin 100 mg en gång dagligen, rivaroxaban 5 mg oralt två gånger dagligen ensam eller aspirin 100 mg en gång dagligen ensam. Eftersom 5 mg-dosen ensam inte var överlägsen aspirin ensam diskuteras endast data om dosen 2,5 mg plus aspirin nedan.

Patienter med etablerad CAD eller PAD var berättigade. Patienter med CAD som var yngre än 65 år var också skyldiga att ha dokumentation om åderförkalkning med minst två kärlbäddar eller att ha minst två ytterligare kardiovaskulära riskfaktorer (nuvarande rökning, diabetes mellitus, en uppskattad glomerulär filtreringshastighet < 60 ml per minut, hjärtsvikt eller icke-lakun ischemisk stroke ≥1 månad tidigare). Patienter med PAD var antingen symtomatiska med ankelbrakialindex < 0,90 eller hade asymptomatisk halsartärstenos ≥50%, en tidigare karotidrevaskulariseringsprocedur eller etablerad ischemisk sjukdom med en eller båda nedre extremiteterna. Patienter uteslöts för användning av dubbla antiblodplättar, andra icke-aspirin-trombocyter eller orala antikoagulerande terapier, ischemisk, icke-lakun stroke inom 1 månad, hemorragisk eller lakun stroke när som helst, eller eGFR < 15 ml / min. .

Medelåldern var 68 år och 21% av patienten var ≥75 år. Av de inkluderade patienterna hade 91% CAD, 27% hade PAD och 18% hade både CAD och PAD. Av patienterna med CAD hade 69% tidigare MI, 60% hade tidigare perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) / aterektomi / perkutan koronar intervention (PCI) och 26% hade historia av koronar bypass-ympning (CABG) före studien. Av patienterna med PAD hade 49% intermittent claudicering, 27% hade perifer artärbypasskirurgi eller perifer perkutan transluminal angioplastik, 26% hade asymptomatisk halspulsåderstenos > 50% och 4% hade amputation av lem eller fot för arteriell kärlsjukdom.

Den genomsnittliga uppföljningstiden var 23 månader. I förhållande till enbart aspirin minskade XARELTO plus aspirin frekvensen av det primära sammansatta resultatet av stroke, hjärtinfarkt eller kardiovaskulär död. Nyttan observerades tidigt med en konstant behandlingseffekt under hela behandlingsperioden (se tabell 15 och figur 11).

En nytta-riskanalys av data från COMPASS utfördes genom att jämföra antalet CV-händelser (CV-dödsfall, hjärtinfarkt och icke-hemorragiska stroke) förhindrade antalet dödliga eller livshotande blödningshändelser (dödliga blödningar + symtomatiska icke-dödliga blödningar i ett kritiskt organ) i XARELTO plus aspiringruppen kontra aspiringruppen. Jämfört med enbart aspirin förväntas XARELTO plus aspirin resultera i 70 färre CV-händelser och ytterligare 12 livshotande blödningar under 10 000 patientår av behandlingen, vilket indikerar en fördelaktig balans mellan fördelar och risker.

Resultaten hos patienter med PAD, CAD och både CAD och PAD överensstämde med de övergripande effekt- och säkerhetsresultaten (se figur 10).

Figur 10 visar risken för primärt effektresultat i större undergrupper.

Figur 10: Risk för primärt effektresultat efter baslinjekarakteristik i COMPASS (Intent-to-Treat Population)

Tabell 15: Effektresultat från COMPASS-studie

Figur 11: Tid till första förekomst av primärt effektresultat (stroke, hjärtinfarkt, kardiovaskulär död) i COMPASS

CI: konfidensintervall