Hypertension är en mycket vanlig sjukdom med en allvarlig associerad risk för kardiovaskulär sjukdom och dödlighet. Majoriteten av patienter med högt blodtryck kräver mer än ett blodtryckssänkande medel för att uppnå och upprätthålla riktlinje-rekommenderade blodtrycksmål (BP). Att identifiera den lämpligaste kombinationsbehandlingen för varje patient baserat på individuella riskfaktorer och comorbiditeter är viktigt för riskhanteringen. I allt större utsträckning finns kombinationer av enstaka piller (SPC) som innehåller två eller flera blodtryckssänkande medel med kompletterande verkningsmekanismer tillgängliga. Dessa erbjuder potentiella fördelar, inklusive förenkling av behandlingsregimer, bekvämare läkemedelsadministrering och minskade sjukvårdskostnader. Bevis från metaanalyser har visat att användningen av antihypertensiva produktresuméer jämfört med motsvarande kombinationer av fria läkemedel är förknippade med signifikant högre behandlingsgraden av medicinering och potentiella fördelar när det gäller BP-förbättringar och negativa effekter. En stor retrospektiv databasstudie av en angiotensin II-receptorblockerare (ARB) plus en kalciumkanalblockerare (CCB) i två läkemedels-SPC har också visat högre nivåer av vidhäftning jämfört med motsvarande ARB / CCB-regimer med fritt piller. Behandlingens vidhäftning är en viktig fråga för en kronisk sjukdom, såsom högt blodtryck, med förbättringar av vidhäftningen förväntas resultera i bättre långsiktiga kliniska resultat, inklusive minskad CV och njursjukdom / mortalitet. Denna granskning kommer att överväga valet av medel för kombinationsbehandling med SPC för två läkemedel och motiveringen för användning av särskilda kombinationer hos patienter med högt blodtryck och nedsatt njurfunktion.

Varför ska tidig kombinationsbehandling övervägas?

Världsomfattande riktlinjer rekommenderar kombinationsbehandling som ett första behandlingsalternativ för högt blodtryck som sannolikt inte kommer att kontrolleras vid monoterapi (t.ex. 20/10 mmHg över BP-mål) på grund av bevis som visar att endast en minoritet av patienterna kommer att uppnå och upprätthålla BP-mål om monoterapi. Den senaste omprövningen av de europeiska riktlinjerna rekommenderade också föredragen användning av produktresuméer för att förbättra vidhäftningen.

Det finns ett antal tvingande skäl till att tidig kombinationsbehandling ska användas hos patienter med högt blodtryck (tabell 1), inklusive brist på effekt med monoterapi, större BP-kontroll och dämpning av biverkningar associerade med monoterapeutisk behandling. Dessutom kan hypertensiva patienter med komorbiditeter, såsom njursjukdom, dra nytta av ytterligare effekter av flera blodtryckssänkande medel, utöver de som är relaterade till BP-sänkning.

Vilka är de föredragna läkemedelsklasserna för kombinationsregimer?

Ett urval av mestadels antihypertensiva produktresuméer med två läkemedel finns tillgängliga. Föredragna läkemedelsklasser för kombinationsregimer riktar sig mot renin-angiotensinsystemet (RAS), såsom ARB och angiotensin-converting enzym (ACE) -hämmare, CCB och diuretika, med val beroende på individuella patientfaktorer, inklusive ytterligare CV-riskfaktorer och komorbiditeter. Till exempel föredras kombinationsterapi med en RAS-blockerare hos patienter med diabetes och högt normal BP eller öppen hypertoni, som tillsammans ger en större risk för njurskada, eftersom dessa medel erbjuder en överlägsen skyddande effekt mot initiering och progression av nefropati. Hos patienter med njursjukdom bör blodtryckssänkande behandling syfta till att rikta in sig på en rad markörer för njurrisk (och CV), såsom serumkreatinin, urinalbumin: kreatininförhållande, mikroalbuminuri och proteinuri, vanligtvis genom RAS-blockad, i syfte att minska och långsammare progression till slutstadiet njursjukdom (ESRD) och CV-händelser. I synnerhet mikroalbuminuri är en markör för global CV-risk och är mycket vanlig hos patienter med högt blodtryck. Flera ställningstaganden rekommenderar också kombinerad terapi som inkluderar RAS-blockerare. American Society of Hypertension indikerade en preferens för RAS-blockerare i kombination med antingen ett diuretikum eller CCB, med SPC i stället för separata medel föredragna när bekvämlighet uppväger alla andra överväganden. Dessutom rekommenderar International Society on Hypertension in Blacks (IHSB) en RAS-blockerare-diuretikum eller CCB-kombination hos patienter med BP > 15/10 mmHg över målmålet.IHSB-vägledning sträcker sig till att rekommendera kombination med CCB över diuretika där så är lämpligt (i frånvaro av ödem och / eller volymöverbelastningstillstånd) på grund av överlägsenhet för hårda kliniska resultat.

På grund av CV och njurskyddande effekter av RAS hämmare undersöks för närvarande dubbel RAS-blockad, dvs ACE-hämmare, ARB-kombinationer och kombinationer av direkt reninhämmare (DRI). Studier av dubbel RAS-blockad hos högriskpatienter har dock gett blandade resultat och aktuella bevis stöder därför inte detta terapeutiska tillvägagångssätt. ARB har överlägsen tolerabilitet jämfört med ACE-hämmare, som hämmar nedbrytningen av bradykinin, vilket leder till biverkningar, såsom torr hosta och angioödem. Flera studier har visat att behandling med ARB är förknippad med signifikant lägre hosthastighet och angioödem jämfört med ACE-hämmare. Dessutom tolereras ARB (särskilt telmisartan) väl hos patienter som inte är toleranta mot ACE-hämmare. På grund av sin överlägsna tolerans kan ARB vara associerad med en högre vidhäftningshastighet än ACE-hämmare. I en stor kohort av patienter i Italien var frekvensen för avbrytande av den initiala enstaka blodtryckssänkande läkemedelsbehandlingen lägre för ARB jämfört med ACE-hämmare (riskförhållande, 0,92; 95% konfidensintervall, 0,90-0,94).

Förutom att öka de BP-sänkande effekterna av tiazider och CCB, kan tillsättning av en RAS-hämmare hjälpa till att dämpa de ogynnsamma metaboliska biverkningarna av tiazidmonoterapi och CCB-inducerad perifert ödem. CCB-inducerat perifert ödem, som troligen uppträder med dihydropyridinkalciumantagonister, orsakas av ökat kapillärtryck och flöde som leder till ökad permeabilitet och vätskehyperfiltrering, verkar upphävas genom postkapillär dilatation och normalisering av hydrostatiskt tryck inducerat av RAS blockerare. Även om dämpning av CCB-inducerat ödem kanske inte är lika stort som det som ses med ACE-hämmare, kan ARB fortfarande vara det föredragna valet av RAS-hämmare på grund av deras överlägsna tolerans.

Förutom att ge överlägsen tolerans jämfört med ACE-hämmare , kliniska prövningar har också visat att ARB, särskilt telmisartan, ger överlägsen BP-sänkning till ACE-hämmare tidigt på morgonen såväl som under 24-timmars-, morgon-, dag- och nattperioderna.

Hyperlipidemi är ett annat vanligt tillstånd hos hypertensiva patienter. Kliniska data tyder på att ARB inte har någon effekt på lipidmetabolismen och därför är säkra att använda hos patienter med hyperlipidemi, vilket stöder deras val i kombinationsbehandling för en bred patientpopulation. I samband med säkerhet föreslog en analys att ARB kan vara förknippade med en blygsam risk för lungcancer; Men mer fullständiga analyser av aktuella data har motbevisat detta uttalande.

Slutligen finns det en mängd data som stöder användningen av ARB hos diabetespatienter, vilket ökar motiveringen för att välja denna läkemedelsklass för kombinerad behandling i diabetespatienter med nedsatt njurfunktion. ARB och ACE-hämmare anses vara ekvivalenta hos patienter med typ II-diabetes mellitus (T2DM) med mikroalbuminuri. Hos patienter med T2DM med proteinuri och / eller njurinsufficiens rekommenderas dock ARB eftersom randomiserade kontrollerade studier har visat att ARB fördröjer utvecklingen av nefropati hos dessa patienter. Dessutom tyder kliniska data på att ARB kan fördröja utvecklingen av diabetes hos riskpatienter och därför förhindrar CV-händelser hos högriskpatienter.

Den andra RAS-blockeraren som ska övervägas är aliskiren, en direkt reninhämmare. SPC: er innefattande aliskiren med en CCB eller diuretikum är också tillgängliga. Data tyder på att DRI och konventionella RAS-hämmare utövar liknande nivåer av BP-kontroll. Till skillnad från ACE-hämmare och ARB finns det för närvarande mycket begränsade data om effekten av aliskiren på CV och njurresultat. ALiskiren-studien vid typ 2-diabetes med användning av carDio-renal Endpoints (ALTITUDE) -studien syftade till att bedöma alikirens effektivitet vid minskning av CVr och njurhändelser hos patienter med T2DM, men den stoppades tidigt på grund av bristande effekt och ökade biverkningar, t.ex. som icke-dödlig stroke, njurkomplikationer, hyperkalemi och hypotoni. Pågående studier kommer förhoppningsvis att ge dessa välbehövliga data. Eftersom det för närvarande finns få bevis för att stödja DRI-användning i denna patientpopulation kommer vi inte att överväga det ytterligare i denna översyn.

Vilka är de föredragna partnerna för ARB-baserade kombinationer, och varför kan telmisartan vara ett föredraget ARB-val?

De mest tillgängliga ARB-baserade produktresuméerna i Europa kombinerar en ARB med antingen tiaziddiuretikumet, hydroklortiazid (HCTZ) eller CCB, amlodipin (tabell 2).Ett antal kliniska prövningar har visat den överlägsna antihypertensiva effekten av ARB / HCTZ-kombinationer och ARB / CCB-kombinationer jämfört med monoterapi.

För närvarande finns det åtta ARB som marknadsförs för högt blodtryck: azilsartan, candesartan , eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan och valsartan. På grund av deras molekylära skillnader uppvisar dessa medel avsevärd variation i farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper, vilket sannolikt kommer att påverka klinisk effekt. Dessa skillnader relaterar till lipofilicitet, distributionsvolym, biotillgänglighet, biotransformation, plasmahalveringstid, receptoraffinitet och uppehållstid, samt eliminering. De långvariga antihypertensiva effekterna av telmisartan jämfört med andra ARB beror sannolikt på att detta läkemedel har den längsta halveringstiden i plasma på cirka 24 timmar (tabell 3) samt den högsta affiniteten för AT1-receptorn. Som den mest lipofila av ARB har telmisartan också den högsta distributionsvolymen, vilket underlättar vävnads- / orgelpenetrering (tabell 3). Dessutom, som en partiell agonist av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma, kan telmisartan erbjuda fördelar hos patienter med insulinresistens och glukosintolerans, liksom hypertoni. Dessa unika egenskaper hos telmisartan manifesterar sig i ett antal kliniska fördelar, såsom långvarig BP-kontroll och CV-skydd – Telmisartan har därför identifierats som en guldstandardbehandling och har rekommenderats som ett föredraget ARB-behandlingsalternativ. Dessutom har telmisartan erkänts som ett viktigt terapeutiskt alternativ för typ 2-diabetespatienter vid optimering av CV och njurförebyggande. Dessa påståenden nominerar telmisartan som det föredragna ARB-valet i kombinationsbehandling.

Flera studier har visat överlägsenheten hos telmisartan jämfört med andra ARB angående 24-timmars BP-sänkande effekt, särskilt tidigt på morgonen. När ett jämnhetsindex användes för att utvärdera den dygnet runt antihypertensiva effekten av flera medel hade telmisartan 80 mg ett signifikant högre jämnhetsindex än ARB: erna losartan och valsartan och ACE-hämmaren, ramipril, och var jämförbar med amlodipin. Telmisartan minskar effektivt BP när det används ensamt eller i kombination med HCTZ eller amlodipin. Telmisartan / HCTZ har visat överlägsenhet över losartan / HCTZ hos patienter med essentiell hypertoni i termer av 24-timmars ambulerande BP, inklusive en BP-sänkande effekt under de senaste 6 timmarna av doseringsintervallet. I studien av Micardis® på överviktiga / överviktiga typ II-diabetiker med högt blodtryck (SMOOTH®) uppvisade telmisartan / HCTZ signifikant större minskningar av genomsnittlig ambulerande blodtryckssänkning under hela 24-timmars doseringsintervallet och under de senaste 6 timmarna jämfört med valsartan / HCTZ. I två stora, placebokontrollerade studier visade telmisartan / HCTZ också antihypertensiv överlägsenhet över valsartan / HCTZ hos patienter med steg 1 och 2 hypertoni.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion finns det begränsade data om effekten av telmisartan / HCTZ jämfört med placebo, telmisartan monoterapi eller andra ARB-baserade kombinationer. Diabetiker utsatta för Telmisartan And enalaprIL (DETAIL®) -studie, där mer än 80% av de inskrivna patienterna hade mikroalbuminuri, bekräftade effekten av telmisartan i kombination med ett diuretikum. Att byta patienter med dåligt kontrollerad högt blodtryck och mild till måttlig kronisk njursjukdom från högdos-ARB till telmisartan 40 mg / HCTZ 12,5 mg gav ytterligare BP-minskningar och minskad urinproteinutsöndring, vilket tyder på att kombinationen är effektiv i denna patientpopulation. Telmisartan / HCTZ har också visat utmärkt tolerans. En retrospektiv säkerhetsanalys av 50 studier som utvärderade telmisartan antingen som monoterapi eller i kombination med HCTZ bekräftade att tillsatsen av HCTZ inte hade en negativ inverkan på den utmärkta tolerabilitetsprofilen för telmisartan, vilket är jämförbart med placebo. Liknande toleransprofiler har rapporterats för andra ARB / HCTZ-kombinationer.

Studier har också bekräftat de terapeutiska fördelarna med kombinerad behandling med telmisartan och amlodipin jämfört med monoterapierna för att uppnå och upprätthålla BP-mål hos hypertensiva patienter. Undergruppsanalys av en studie som utfördes på patienter med måttlig till svår hypertoni visade att kombinationen telmisartan / amlodipin gav minskningar av genomsnittlig systolisk BP (SBP) / diastolisk BP upp till -25,7 / -19,5 mmHg hos patienter med mild njurfunktion. försämring (uppskattad glomerulär filtreringshastighet ≥ 60 ml / min / 1.73 m2) och -26,5 / -20,8 mmHg hos patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (uppskattad GFR < 60 ml / min / 1,73 m2). BP-målet < 140/90 mmHg uppnåddes hos upp till 76,6% av patienterna med lätt nedsatt njurfunktion och hos upp till 75,0% av dem med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion. I en separat 8-veckors, randomiserad, dubbelblind studie på patienter med T2DM och hypertension steg 1 eller 2 (SBP > 150 mmHg) var kombinationen telmisartan / amlodipin överlägsen som initial terapi jämfört med 10 mg amlodipin. BP-målet på 140/90 mmHg nåddes av 71,4% av patienterna som behandlades med telmisartan / amlodipin SPC jämfört med 53,8% av dem som behandlades med amlodipin enbart 10 mg. För det strängare BP-målet ≤ 130/80 mmHg var dessa frekvenser 36,4% respektive 17,9% för grupperna telmisartan / amlodipin respektive amlodipin 10 mg.

Utöver de fördelaktiga resultaten på BP, tillsats av telmisartan har visat sig minska förekomsten av perifert ödem inducerat av amlodipin. Denna effekt tros förmedlas av minskningen av CCB-inducerad njurhyperfiltrering och proteinuri – i en nyligen genomförd klinisk studie, där en 70% minskning av urinalbumin-till-kreatinin-förhållandet (UACR) sågs hos de patienter som behandlades med en telmisartan och amlodipin-kombination jämfört med amlodipin monoterapi (figur 1).

Vilken är den föredragna kombinationsbehandlingen för patienter med nedsatt njurfunktion?

RAS blockerare är det rekommenderade valet av behandling för patienter med nedsatt njurfunktion. När det ställs inför hypertensiva patienter med tecken på njurskada, bör läkaren överväga att använda ett ARB-baserat SPC, av toleransskäl. Valet är många men resulterar ofta i ett val mellan ARB / CCB och ARB / HCTZ, och det är därför klokt att överväga bevisen för dessa två kombinationstyper hos patienter med nedsatt njurfunktion.

I en randomiserad, öppen studie som jämförde urinutsöndring av albumin i urin i 207 hypertensiva patienter under behandling med ARB, olmesartan, i kam ination med antingen HCTZ eller CCB, azelnidipin, ARB / HCTZ minskade UACR signifikant mer. Detta var tydligt förknippat med större minskningar av SBP på natten, vilket tyder på att de olika njureffekterna berodde på skillnader i BP-sänkning. I de undvikande kardiovaskulära händelserna genom kombinationsbehandling hos patienter som lever med systolisk hypertoni (ACCOMPLISH) med 11 506 patienter, var behandling med ACE-hämmare, benazepril, i kombination med amlodipin associerad med en signifikant riskreduktion för njursjukdomsprogression samt CV-sjukdom. jämfört med benazepril / HCTZ hos hypertensiva patienter med hög risk för CV-händelser. Faktiskt upplevde 2,0% av patienterna kronisk njursjukdomsprogression i benazepril / amlodipin-gruppen jämfört med 3,7% i benazepril / HCTZ-gruppen (HR, 0,52; 95% KI, 0,41-0,65; p < 0,0001). Cirka 18% av patienterna som deltog i ACCOMPLISH-studien hade en uppskattad GFR på < 60 ml / min / 1,73 m2, vilket tyder på njursjukdom och 6,1% definierades som njursjukdom baserat serumkreatininnivåer eller närvaron av makroalbuminuri. Skillnaderna i de renoprotektiva effekterna av de två kombinationerna beror sannolikt inte på skillnader i nivån av BP-kontroll eftersom 24-timmars ambulerande BP-kontroll var jämförbar i de två behandlingsarmarna. De signifikant större renoprotektiva effekterna som tillhandahålls av RAS-blockeraren i kombination med amlodipin snarare än HCTZ är mer sannolika på grund av metaboliska eller hemodynamiska egenskaper hos den specifika kombinationen.

Synen att tiaziddiuretika minskar GFR och har lägre effekt i nedsatt njurfunktion kan också påverka effekten och det renoprotektiva resultatet av kombinationsbehandling. Följaktligen rekommenderas slingdiuretika snarare än tiaziddiuretika specifikt hos patienter med ESRD / proteinuria eftersom de lättare ökar diuresen vid lägre GFR.

Dessa resultat tyder på att en RAS-blockerare, i kombination med en CCB snarare än HCTZ, kan vara en kombination av val för hypertensiva patienter med högt CV, såsom de med kranskärlssjukdom med eller utan stabil kärlkramp, patienter med en metabolisk riskprofil (t.ex. diabetes, fetma eller metaboliskt syndrom) och särskilt de med njursjukdom .Dessutom bör det noteras att vissa data tyder på att tiaziddiuretika kan försämra glukoshomeostasen och att behandlingen är förknippad med en större förekomst av diabetes jämfört med andra antihypertensiva medel. Vidare, jämfört med olmesartan / HCTZ, var olmesartan / amlodipinbehandling associerad med gynnsamma metaboliska och inflammatoriska effekter och en lägre risk för nystartad diabetes hos icke-diabetespatienter med metaboliskt syndrom. Dessa data förstärker förslaget om att ARB / CCB-kombinationer kan vara en föredragen behandlingskombination, särskilt hos patienter med samtidigt metaboliska störningar, såsom diabetes.

De återskyddande effekterna av ARB och ACE-hämmare medieras via deras förmåga att blockera RAS-aktivitet. Detta gör RAS-blockerare till valfri behandling hos patienter med diabetisk njursjukdom och icke-diabetisk njursjukdom med proteinuri. För ARB kom bevis för riktlinjerekommendationer från ett antal kliniska prövningar (huvudsakligen hos patienter med kronisk njursjukdom) som visade att ARB var renoprotektiva, oberoende av deras BP-sänkande effekter (Tabell 4). IRbesartan hos patienter med typ II-diabetes och MicroAlbuminuria (IRMA2) -studien visade till exempel att irbesartan, tillsatt till andra blodtryckssänkande medel, kunde förhindra utveckling av diabetisk nefropati hos hypertensiva patienter med T2DM och ihållande mikroalbuminuri. Även hos patienter med T2DM visade Irbesartan i diabetisk nefropatiundersökning (IDNT) att irbesartan signifikant minskade risken för den sammansatta primära slutpunkten för en fördubbling av serumkreatinin, ESRD eller död jämfört med placebo och amlodipin. Losartan visade också renoprotektiva effekter i Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) -studien. Dessutom visade MicroAlbunuria Reduction with VALsartan (MARVAL) -studien större minskning av urinalbuminutsöndringshastigheten med valsartan än amlodipin för samma BP-reduktion.

Hos hypertensiva patienter har telmisartan visat renoprotektiva effekter. I DETAIL®-studien var telmisartan inte sämre än ACE-hämmaren, enalapril, när det gällde långvarig nyskydd mätt genom förändring i GFR hos patienter med T2DM. Undersöka effekten av telmIsartan jämfört med VALsartan hos hypertensiv typ II Diabetespatienter med öppen nefropati (VIVALDI®) -studie visade att telmisartan och valsartan gav liknande nivåer av renoprotektion hos T2DM-patienter med uppenbar nefropati, mätt genom förändringar i urinprotein från 24 timmar hastighet, 24-timmars urinutsöndring av urinalbumin och uppskattad GFR. Däremot uppvisade telmisartan överlägsen effekt när det gäller att minska proteinuri jämfört med losartan, trots liknande BP-minskningar hos hypertensiva T2DM-patienter med uppenbar nefropati.

Telmisartan har också visat effekt hos icke-hypertensiva patienter. Baserat på resultaten från den pågående Telmisartan ensamma och i kombination med Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET®), som randomiserade 25 620 patienter med kärlsjukdom eller diabetes med organskador, för att få antingen telmisartan eller referensstandarden ACE-hämmare, ramipril, eller en kombination av de två medlen är telmisartan den enda ARB med indikation för CV-förebyggande oberoende av BP, inklusive diabetespatienter med etablerad organskada, såsom njursjukdom. ONTARGET® visade att de två medlen var lika effektiva för att minska det primära sammansatta resultatet av CV-död, hjärtinfarkt, stroke eller sjukhusvistelse på grund av hjärtsvikt (relativ risk, 1,01; 95% KI, 0,94-1,09), men att telmisartan var bättre tolereras än ramipril. Tidigare hade ramipril visat CV-förebyggande egenskaper i HOPE-studien (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Bevis från ONTARGET® och den randomiserade utvärderingsstudien med Telmisartan i ACE-I intoleranta försökspersoner med kardiovaskulär sjukdom (TRANSCEND®) -studier ger också stöd för de renoprotektiva effekterna av telmisartan.

Riktlinjer rekommenderar RAS-blockerare, såsom ACE hämmare och ARB, som valbar behandling för patienter med nedsatt njurfunktion. Andra blodtryckssänkande medel kan tillsättas om BP inte kontrolleras. Dessutom stöder frågan om tolerabilitet och biverkningar, särskilt förekomsten av ACE-hämmareinducerad hosta, användningen av ARB i stället för ACE-hämmare i kombinationsterapi hos patienter med nedsatt njurfunktion.