När Marys * mormor hade amputerat benet vid knäet, ordinerade läkare gabapentin för hennes fantombenvärk.

”Jag minns att jag tänkte att var super konstigt, ”sade Mary, för hon hade också recept på gabapentin. Mary är 28 och har tagit läkemedlet – ett generiskt läkemedel som också säljs som Neurontin – i nästan ett decennium. Hennes läkare gav det till henne för att balansera ut effekterna av hennes ADHD-medicin, Concerta. ”Varför gavs jag en amputerad något för att ta kanten av ett ADHD-läkemedel?” undrade hon.

Faktum är att Food and Drug Administration inte har godkänt gabapentin för någon av dessa användningsområden – gabapentin är godkänt för behandling av anfall och nervsmärtor som kan hända efter bältros. Ändå sträcker sig räckvidden mycket, mycket längre. En person kan få det för migrän, fibromyalgi, värmevallningar, depression, bipolär sjukdom, rastlöst bensyndrom, ångest och ett stort antal andra nerv- och kroniska smärtproblem. Det ges även till katter och hundar med kronisk smärta. / p>

”Det är” låt ”kasta bara något mot väggen och hoppas att det magiskt klibbar” läkemedel ”, säger Jordan Covvey, en biträdande professor i farmaceutisk administration vid Duquesne University School of Pharmacy. ”Det finns mycket skada som kan hända med den typen av strategi.”

Att behandla tillstånd som kronisk smärta, depression eller ångest är svårt. Läkemedlen som läkare har att erbjuda kan komma med biverkningar, risken för missbruk, och ibland fungerar de helt enkelt inte. Gabapentin har ansetts vara relativt säkert, och dess breda effekter på hjärnan betyder teoretiskt att det kan hjälpa en många olika störningar. Det sägs ha en lugnande effekt och tippas som icke-beroendeframkallande. Som ett resultat är det ofta läkemedlet som valts när plan A, B eller C inte fungerar. Och vissa säger att det fungerar för dem.

Men nyligen genomförda studier och data ifrågasätter nu gabapentin roll som en godartad catch-all. De finner att gabapentin, när det används tillsammans med andra läkemedel, har potential att missbrukas och är kopplat till en ökad risk för dödsfall i kombination med opioider – en koppling som är särskilt alarmerande eftersom den så ofta förskrivs mot en smärta. En handfull rättegångar hävdar att dess användning är förknippad med självmord, en oroande korrelation för ett läkemedel som ges till personer med befintliga psykiska sjukdomar.

Alla dessa nya risker förvärras av många experter som säger att bevisen för gabapentins icke-FDA-godkända användningar, som Marys och hennes mormors, är inte alls övertygande. När det ges till personer med depression eller smärta eller ångest, även om det inte skadar dem direkt, kan det hjälper inte.

Är riskerna värda det för ett läkemedel som kanske inte ger någon nytta?

Pharmaexecs på 90-talet ljög för allmänheten för att få mer folk le to take gabapentin

Trots att det finns ny granskning av gabapentin fortsätter antalet personer som tar det att öka. I USA mer än tredubblades dess användning mellan 2002 och 2015. Gabapentin var det 10: e mest förskrivna läkemedlet 2017, då det fanns nästan 70 miljoner recept – mer än för amoxicillin, ett av de vanligaste förskrivna antibiotika.

De allra flesta recept för gabapentin är avsedda för icke-märkta användningar, eller användningar som inte godkänts av FDA – uppskattningsvis 95 procent, enligt en studie av rikstäckande data. En undersökning visade att gabapentin har den högsta andelen receptbelagda recept av 160 vanliga läkemedel.

Dessa otroligt stora siffror är helt enkelt inte meningsfulla, säger Chris Goodman, biträdande professor i klinisk internmedicin. vid University of South Carolina School of Medicine, som har publicerat två artiklar som undersöker användning av gabapentin i USA. Det finns inga väldesignade, placebokontrollerade kliniska prövningar för flera av dess off-label-applikationer, säger Joe Ross, en primärvårdsläkare vid Yale University och en forskare om läkemedelspolitik. Vissa off-label-användningar kan ha en eller två studier, men resultaten är antingen blygsamma eller inkonsekventa – totalt sett har endast cirka 20 procent av gabapentins off-label-användning data som stöder dem, sa Ross.

Gabapentin och ett liknande läkemedel som kallas pregabalin, kallas gabapentinoider. Gabapentinoider är formade på samma sätt som en neurotransmittor som heter GABA som kan blockera nervceller och minska aktiviteten i centrala nervsystemet.Eftersom interaktion med GABA-receptorer i hjärnan kan leda till många olika effekter var tanken att gabapentinoider eventuellt skulle kunna påverka många andra tillstånd. ”Problemet är att forskningen inte stöder användningen av gabapentin i stort sett någon av dessa fall ”, Sa Covvey.

Goodman tycker att det finns anledning att vara försiktig med att läkare skriver så många recept som inte är märkta med gabapentin: När det först patenterades spenderade företaget som producerade det miljontals dollar på en vilseledande marknadsföring. kampanj specifikt för att främja gabapentins potential utanför märket. Han tycker att det är värt att fråga om arvet från den marknadsföringskampanjen på något sätt är ansvarig för den stora mängd off-label-användning som fortfarande äger rum idag.

Företaget som tillverkade Neurontin, Parke-Davis , var ett dotterbolag till Warner-Lambert, som så småningom blev köpt av Pfizer. Per 800 sidor med dokument som har offentliggjorts genom rättegångar är det tydligt hur gabapentin drevs på läkare: Parke-Davis betygsatt läkare med dollarvärdet av recepten de kunde potentiellt skriva. De nollställde läkare som var inflytelserika och anslutna till stora medicinska centra, som de trodde skulle kunna uppmuntra sina kollegor att använda gabapentin också. Företaget skrev i sina interna dokument från mitten av 1990-talet att denna strategi skulle vara ”en av de mest effektiva sätten att kommunicera vårt budskap. ” (Dokumenten finns i läkemedelsindustrins dokumentarkiv vid University of California San Francisco Library.)

Parke-Davis-chefer spenderade hundratusentals dollar på medicinska invånare för att – som förklaras i ett dokument – ”påverka läkare från ”uppifrån och upp” och ”för att stärka Parke-Davis” -rollen i boendes sinne när han / hon utvecklas till en praktiserande läkare. ”

Företaget investerade i” utbildning ”som en strategi, som när de organiserade telekonferenser som kopplade betalda läkarmottagare med andra läkare. Dessa händelser beskrevs offentligt som rent pedagogiska, men ett internt memo från 1995 sa att ”det viktigaste målet för telekonferenser var att öka nya Neurontin-recept genom att övertyga icke-förskrivare att börja ordinera och nuvarande förskrivare att öka sitt nya receptbeteende.” / p>

Föreläsningsserier organiserades med högt profilerade namn inom neurologi där målen var att förbättra ”PR inom neurologisamhället etc., liksom volymen av Neurontins nya recept.”

Parke-Davis anställde medicinska utbildningsföretag för att skriva granskningshandlingar, originalartiklar och brev till redaktören i medicinska tidskrifter om gabapentin för ”13 375 $ till 18 000 $ per artikel”, plus 1 000 $ honorär till författaren. Majoriteten av dessa artiklar hade ”gynnsamma” slutsatser om gabapentin, och i de flesta fall avslöjades inte betalningarna.

En del av den företagsfinansierade forskningen var avsedd att få FDA-godkännande för behandling av fler tillstånd. men Parke-Davis sa internt att målet med andra studier var att ”sprida informationen så vitt som möjligt genom världens medicinska litteratur som genererar spänning på marknaden och stimulerar receptbelagd receptutveckling trots bristen på FDA-godkännande.”

Ett sådant forskningsinitiativ, kallat Study of Neurontin: Titration to Effectiveness and Profile of Safety, eller STEPS, var en öppen studie utan en kontrollgrupp där läkare gav epilepsipatienter gabapentin och ökade sin dos tills de antingen var anfallsfria eller så nådde de maximal dos. Mer än 700 läkare deltog och registrerade i genomsnitt tre patienter vardera och fick 300 dollar per patient.

Dokumenten avslöjar att målet med studien inte var att undersöka effektiviteten av gabapentin vid olika doser. , som studieförfattarna hävdade, men att ”lära läkare att titrera neurontin till klinisk effekt” och ”att ge neurologer möjlighet att titrera till högre doser vid behov.”

I New England Journal of Medicine ( NEJM) 2009 tittade forskarna närmare på gabapentinstudierna som finansierades av Parke-Davis. En författare, epidemiologen Kay Dickersin, sa att hon hittade ett antal rapporteringsfördomar som påverkar forskningsresultaten. En placebokontrollerad studie försenades eftersom den fann att det inte fanns någon effekt på det primära resultatet, vilket var neuropatisk smärta. Dokument visade att företaget höll studien eftersom ”bör se till att inte publicera något som skadar neurontins marknadsföringsframgång.” Försök med fynd som inte var statistiskt signifikanta publicerades antingen inte i sin helhet eller publicerades först efter att deras primära resultat ändrades, vilket snedvrider resultaten för att vara signifikanta.Andra studier manipulerades för att minimera eller dölja negativa resultat om läkemedlet.

I april 1996 började en biolog vid namn David Franklin arbeta på Parke-Davis. Franklin visste att han enligt FDA-reglerna inte fick främja användning av läkemedel utanför märket, och ändå berättade NEJM att en verkställande påstås ha sagt till honom:

”Jag vill att du ska vara ute varje dag och sälja Neurontin. … Vi vet alla att Neurontin inte växer för kompletterande terapi, förutom att det inte är där pengarna är. Smärtlindring, nu när det är pengar … Det är där vi måste vara, hålla handen och viska i örat, Neurontin för smärta, Neurontin, Neurontin för bipolär, Neurontin för allt. Jag vill inte se en enda patient komma från Neurontin innan de ”har varit upp till minst 4800 mg / dag. Jag vill inte höra att säkerhetsskit heller, har du provat Neurontin, var och en av er borde ta en bara för att se att det inte finns något, det är ett bra läkemedel. ”

Franklin slutade tre månader senare och blev en visselblåsare och lämnade in en rättegång som slutade med att Parke-Davis ”moderföretag erkände sig skyldig 2004 för att lösa brott alla avgifter och civila skulder och betala 420 miljoner dollar i böter. Trots rättegångar och skyldigheter, mer än tio år senare, sa Michael Steinman, professor i medicin vid UCSF, att det är svårt att veta om gabapentin skulle användas så ofta idag om det inte vore för alla pengar som hälls ut i off- märka marknadsföringskampanjer.

”Det gjorde verkligen inte ont”, sa han. ”Jag tror att arvet från det har varit att receptbelagd recept för gabapentin har kvarstått. Gabapetin har hittat en slags nisch för att behandla alla möjliga saker som läkare inte vet vad de ska göra med. ”

Gabapentin har potential för missbruk och överdosering

Vi vet idag att gabapentin inte har visat sig fungera under så många förhållanden som Parke-Davis ville att folk skulle tro. Men när läkare ordinerar sina patienter gabapentin kan det vara utan att veta exakt vad de godkända användningarna är. Istället styrs de ”till stor del av informell diskussion med kollegor eller professionella möten, i motsats till förskrivarnas utvärdering av dess meriter för en given indikation”, enligt en studie från 2018 om användning utanför gabapentin.

Seth Landefeld, ordförande för Institutionen för medicin vid University of Alabama i Birmingham, upprepade att läkare kommer att nå gabapentin i situationer där någon är svår att behandla. Denna tendens har förvärrats av opioidkrisen – eftersom läkare letar efter alternativ till opioider, användning av gabapentinoid ökar, enligt en recension publicerad av Goodman. Bevisen för dess användning vid nervsmärta efter bältros och diabetisk neuropati skapade en berättelse om att gabapentin skulle kunna vara till hjälp med smärta, sa Goodman. kort har byggts. ”

En Cochrane-recension, en typ av högt respekterad analys t hat kombinerar resultat från flera studier, fann att även om gabapentin verkar ge smärtlindring för sin användning på etiketten, var stödet för andra begränsat. Recensioner av andra off-label-applikationer, som för migrän, fibromyalgi, psykisk sjukdom och substansberoende har ”funnit blygsamma eller inga effekter på relevanta kliniska resultat”, enligt en uppsats från 2018 i Substance Abuse: Research and Treatment.

Även om gabapentin verkligen har färre biverkningar och risker än opioider, säger Covvey, finns det växande bevis för att människor – och särskilt de med opioidanvändningsstörning – missbrukar gabapentinoider. Det har rapporterats om fritidsanvändning av gabapentin eller avsiktligt missbruk, med en studie som rapporterar att dessa fall ökar i ”en alarmerande takt.” En studie visade att från 2008 till 2012 var det en ökning med 3000 procent av människor som sa att de använde gabapentin ”för att bli höga.”

Det var först 2017 som forskare genomförde en nationell bedömning av missbruk av gabapentin. och fann att användning av gabapentin visade liknande mönster som andra läkemedel som missbrukas. I små studier som inkluderade undersökningar från patienter fann de att gabapentin användes tillsammans med opioider för att öka deras höga nivå. Dessa konsekvenser kan vara dödliga: Att använda gabapentin samtidigt som opioider är förknippade med fyra gånger risken för ”andningsdepression”, vilket är den främsta dödsorsaken för överdoser.

Enligt en rapport från 2019 om missbruk av narkotika i USA av Quest Diagnostics ökade användningen av icke-föreskrivet gabapentin med 40 procent på bara ett år, från 2017 till 2018, vilket innebär att dess missbruk är högre än för opioider och bensodiazepiner.”Detta gör gabapentin till det mest missbrukade receptbelagda läkemedlet i 11 stater och i de tre bästa läkemedelsgrupperna i ytterligare 10 stater”, säger rapporten. Samma rapport erkände att det inte fanns en stor risk för missbruk eller missbruk när gabapentin togs ensamt. Men när det tas i kombination med andra läkemedel, som muskelavslappnande medel, opioider eller till och med ångestmedicin, kan det leda till en person känner sig hög och riskerna ökar.

Gabapentin klassificeras ändå inte som ett kontrollerat ämne – som har olika regler för påfyllning – på federal nivå. Sedan 2016 har flera stater implementerat eller skapat lagar för att lägga till fler kontroller i gabapentin-förskrivningsprocessen. Ohio, Kentucky och West Virginia har gjort det till ett kontrollerat ämne på statsnivå på grund av en ökning av gabapentin-kopplade dödsfall. I januari i år klassificerade Michigan gabapentin som ett Schema 5-ämne, vilket är samma schema som vissa hostmediciner som innehåller kodein. Virginia följde i juli i år, och Alabama kommer att göra detsamma från och med november 2019.

Goodman sa att även om opioidkrisen inte hjälpte, tror han att ökningen av recept skulle ha hänt ändå ”Industrins inflytande var för stort, kliniker ökade redan sin användning av dessa läkemedel innan opioidkrisen publicerades,” sa han. ”Den mest frustrerande aspekten av denna ökning av gabapentinoider är att vi faktiskt vet mycket om manipulering av försöksrapportering, tillsynsmyndigheter, kliniker och andra – men här är vi.”

Som ett läkemedel för mental hälsa, beviset för gabapentin är gles

Ännu mindre undersökt än gabapentin för andra typer av smärta är recept för psykiska störningar. Marys läkare berättade för henne att gabapentin var ett läkemedel mot epilepsi som används utanför märket, men sade också med tillförsikt att det var till hjälp som humörstabilisator. Nicole, en 30-årig bosatt i Los Angeles, som inte ville använda sitt efternamn, ordinerades gabapentin i gymnasiet för svår depressiv sjukdom – hennes läkare sa att gabapentin var effektivt för humörsvängningar på kvällen.

Men de få studier som finns har inte kunnat stödja dessa påståenden. År 2000 fanns det två randomiserade, placebokontrollerade studier som visade att gabapentin inte fungerade bättre än placebo för bipolär, och en studie visade att gabapentin var sämre än placebo vid behandling av bipolär mani. En annan recension av gabapentin tittade på studier om gabapentins effekter på psykiatriska sjukdomar – det visade några positiva resultat vid behandling av social fobi, men att det inte var effektivt för panikstörning, OCD eller bipolär sjukdom.

Rebecca *, 31 , fick gabapentin för generaliserad ångest efter att ha provat Celexa och Effexor, två vanliga läkemedel. Hon sa att hon åkte hem, tittade upp gabapentin, såg alla dess användningar utanför märket och tänkte för sig själv: ”Det kan omöjligt göra alla detta. ”

Rebecca tog medicinen, men är inte säker på att det gjorde mycket. ”Jag var redan på andra mediciner av psykiatriska skäl, och jag hade cyklat igenom så många olika piller och doser att allt blandades ihop”, sa hon. ”I efterhand är jag inte säker på att något av det alls gjorde skillnad.” När hon gick bort från gabapentin för några månader sedan såg hon inte några symptom, bra eller dåliga.

Där har nyligen hävdat att intag av gabapentin kan kopplas till en ökad självmordsrisk i befolkningar som är utsatta för psykiska problem, även om studier om detta har varit blandade och mer utredning behövs. Enligt Bloomberg finns det mer än 1000 rättegångar som anklagar nu-ägaren Pfizer för att främja gabapentin för off-label användning av psykisk hälsa och hävdar att de inte nämner risken för ökad självmord. att gabapentin ledde till att en minister död av självmord. Det var den andra självmordsrelaterade förlikningen relaterad till drogen; den första var för 400 000 dollar för en död i Massachusetts.

Samtidigt förblir fördelarna med gabapentin för mental hälsa ogenomskinliga: Vissa säger att det hjälper dem. När Nicole tar ut det gör det till och med ut, sa hon, även om hon använder det i kombination med andra mediciner. ”Det är svårt att säga om gabapentin verkligen skulle göra någonting ensam för mig, men jag känner mig bekväm att ta det även om det jag känner bara är en placeboeffekt”, sa hon.

Michael, en 41- år gammal advokat i Phoenix, Arizona, fick gabapentin för sex år sedan för ångest och tar det för att hans läkare sa att det inte var beroendeframkallande, och han har alkoholism.”Kanske är det en placeboeffekt, men jag vet att om jag börjar känna ångest eller om jag vet att jag kommer att vara i en stressig situation om en timme eller så kan jag ta en eller två och må bättre” sa han.

Han har inte många förväntningar på läkemedlet, men fortsätter att hålla det i sin regim ändå. ”Jag har fått slut på mitt recept innan jag träffade min läkare och det stör mig inte riktigt. Jag har inte haft några fysiska tillbakadraganden att tala om. Om något är det mer mentalt om jag” behöver ”ett piller och inte kan ha en. ”

Det är möjligt att gabapentin är till hjälp i vissa fall, för vissa psykiska sjukdomar eller i kombination med andra droger – men tills mer forskning görs kommer det inte att vara tydligt varför eller när det ska tas för psykiska hälsoproblem. Med tanke på de begränsade bevisen som finns nu förblir experter skeptiska. ”Jag kan inte tänka på ett enda mentalt hälsotillstånd eller indikation på var gabapentin ska användas,” sa Covvey. ”Ingen har någon stark indikation på att gabapentin ger någon märkbar fördel. ”

Människor som tar gabapentin är ofta i mörkret om det

Varje läkemedel har risker och fördelar. När människor tar ett läkemedel utan väsentliga bevis för att det fungerar minskar chansen att de kommer att dra nytta av det, eftersom de nu oproportionerligt utsätter sig för riskerna, sa Ross. Utanför de potentiella riskerna med gabapentin, är det etiskt att ge en patient ett läkemedel som kanske inte gör någonting, när de istället kan ta en behandling som kan fungera bättre?

Så länge läkare inte har bättre alternativ för opioider, eller bättre mediciner för mental hälsa än nuvarande antidepressiva medel eller bensodiazepiner, kommer gabapentin att fortsätta fylla klyftan. de har vänt sig, sa Covvey.

Tatum, en 23-årig bosatt i Austin, Texas, ordinerades gabapentin för två år sedan för ångest. Han försökte flera läkemedel innan det, och medan några av dem fungerade tyckte han inte om biverkningarna, så hans läkare gav honom gabapentin och berättade för honom att det kunde hjälpa ångest hos människor som inte reagerade bra på andra mediciner. / p>

Tatum sa efter att ha tagit gabapentin, hans ångest och påträngande tankar var mer hanterbara. Han var inte medveten om gabapentins dicey historia, men sa att han skulle ha tagit något för att minska sin ångest – att veta om det inte skulle ha stoppade honom.

En sjuksköterskautövare gav gabapentin till Rina, en 19-åring som bodde i Dallas för ungefär ett år sedan. Hon förklarade inte djupare vad det var förutom att säga att det kunde hjälpa till med och att det liknade Xanax, men utan risk att bli beroende av det. Rina sa att hon inte kände någon skillnad i sin ångest men hon kände sig trött, och när receptet slutade slutade hon ta det. sa. Att prova ett dussin olika läkemedel och hantera deras interaktioner och biverkningar kan vara ansträngande och frustrerande. Det som berör henne är kommunikationen – eller bristen på – som sker mellan läkare och patient för användning av gabapentin utanför märket. Får man veta vad läkemedlet är, varför de prövar det, att det används utanför märket? Berättas de om mängden bevis för vad de försöker? Om dess potential för missbruk?

”När vi går ur manus utan bevis, särskilt i fall där vi inte diskuterar det med patienter, berör det mig verkligen”, sa Covvey. ”Jag undrar hur ofta det ”händer med gabapentin – om de personer som ordineras verkligen förstår de faktiska bevisen kommer det att fungera för dem.”

Om läkare ser mätbara fördelar med gabapentin, för mental hälsa eller för smärta, då Ross tycker att det borde studeras mer systematiskt. Han anser att FDA bör kräva att läkemedelsproducenter gör ytterligare säkerhets- och effektstudier när off-label-användning av ett visst läkemedel når en viss tröskel, säger 20 procent av alla recept. Annars sa han att det blir ett försök från forskare och patienter att ställa de tuffa frågorna. FDA svarade inte på en begäran om kommentarer efter publiceringstid.

Det är på patienterna att ställa ens enkla frågor, som om det här gör något för mig? Och kan jag stoppa det? Mary sa att gabapentin skadar henne inte, men det kan orsaka mindre irritationer. Interaktioner är en: Hon rekommenderas att inte ta NyQuil eller CBD med gabapentin. Om hon tar det för sent på natten kan det vara svårt att vakna eller leda till en groggy morgon. Hon tar också Synthroid för en underaktiv sköldkörtel, hennes ADHD-läkemedel och preventivmedel och känner att det är mycket läkemedel att jonglera. ”Det lägger till, och jag vill inte vara med på alla dessa”, sa hon.

Nyligen har hon försökt avvänja sig från gabapentin. Hennes läkare är inte samma som förskrivit läkemedlet, och det kan vara svårt att ta reda på vem man kan be om hjälp med. ”En gång i akut vård frågade de mig om mina mediciner, och jag nämnde att jag var på och de var som: va? ”sa hon.” De tyckte att det var lite konstigt. ”

* Namnen har ändrats för att skydda medicinsk integritet.

Registrera dig för vårt nyhetsbrev för att få ut det bästa av VICE till din inkorg varje dag.

Följ Shayla Love på Twitter.