in i rampljuset

Risken för förhöjd kranskärlssjukdom (CHD) som drabbar patienter med typ 2-diabetes kan tillskrivas en kombinerad dyslipidemi som kännetecknas av förhöjda triglycerider, reducerat HDL-kolesterol, små täta LDL-partiklar (oberoende av LDL-kolesterolnivån), förhöjda triglyceridrika resterande lipoproteiner (TGRL) och / eller förhöjda nivåer av apolipoprotein B (apoB) (1). Alla dessa funktioner har individuellt varit inblandade som bidrag till CHD. Vissa rapporter tyder på att den kombinerade dyslipidemi kan ge en högre risknivå än förhöjt LDL-kolesterol ensamt (2).

Triglyceridernas roll som riskfaktor har varit kontroversiell. Mycket av dess risk kan tillskrivas den associerade låga HDL-kolesterolnivån, tillsammans med bidrag från alla andra relaterade variabler. Även om triglycerider verkar vara en oberoende riskfaktor (3), fungerar de sannolikt endast som en markör för dessa associerade funktioner. Mätningen av apoB har förespråkats som ett alternativt index (4). Eftersom varje LDL-partikel innehåller en enda apoB-molekyl, reflekterar apoB-nivån partikelantalet, vilket således inte bara tar hänsyn till både kvarvarande och LDL-partiklar utan också densiteten hos partiklar när den uttrycks i förhållande till partikelkolesterolinnehållet. Trots dessa fördelar har inte den globala standardiseringen av apoB-analyser (5) gjort det rutinmässigt tillgängligt för läkaren. Detta kan delvis bero på en allmän okunnighet med dess tolkning utanför forskningsinställningen och på grund av att befintliga riktlinjer inte utnyttjar den information den ger. Dess kostnad i förhållande till dess potentiella fördelar för kliniskt beslutsfattande har inte heller undersökts tillräckligt.

Befintliga riktlinjer utnyttjar dock icke-HDL-kolesterol som ett riskindex associerat med denna kombinerade dyslipidemi. Erkännandet av detta index är inte nytt; denna ”beta” lipoproteinkolesterolfraktion har associerats med ökad CHD-dödlighet i populationsbaserade studier som inleddes på 1950-talet (6). Icke-HDL-kolesterol definieras helt enkelt som skillnaden mellan totalt och HDL-kolesterol och representerar således kolesterolburen på alla de potentiellt proaterogena apoB-innehållande partiklarna. Många rapporter bekräftar en stark korrelation mellan icke-HDL-kolesterol och apoB (7). Vid bedömningen av värdet av icke-HDL-kolesterol bör man komma ihåg att vår rutinmässiga bestämning av LDL-kolesterol är inte en mätning utan snarare en beräkning baserad på en mätning av triglycerider, totalt kolesterol och HDL-kolesterol, med användning av formeln Friedewald (8). Den beräknade LDL-kolesterolnivån har visat sig vara signifikant annorlunda än en direkt LDL-kolesterolmätning ultracentrifugering hos typ 2-diabetespatienter (9). Faktum är att dess natur är att utesluta kolesterolet i TGRL som är proaterogena. eller diabetespatienter med kombinerad dyslipidemi, beräknat LDL-kolesterol misslyckas med att vara ett adekvat index för den totala lipidassocierade risken.

Tredje behandlingspanelen för vuxna (ATP III) i National Cholesterol Education Program (NCEP) har rekommenderade användning av icke-HDL-kolesterol som ett sekundärt mål för lipidsänkning, efter att ha uppnått adekvat kontroll av LDL-kolesterol och om triglycerider är förhöjda (≥200 mg / dl) (10). På grund av sin enkla beräkning är den icke-HDL-kolesterolnivån lätt tillgänglig för läkaren med varje beställd lipidprofil, vilket eliminerar eventuella merkostnader. Eftersom det kringgår mätningen av triglycerider, undviker det den potentiella begränsningen av triglycerider som enbart en markör för CHD-risk och återspeglar istället direkt kolesterolhalten i alla partiklar som kan vara proaterogena. Dess härledning kräver inte heller att en lipidprofil ska göras i fastande tillstånd, och det undviker den potentiella felaktigheten som orsakas av den inneboende intraindividuella variabiliteten hos triglyceridmätningarna. En rutinberäknad LDL-kolesterolnivå kan inte kringgå de flesta av dessa begränsningar. Friedewald-ekvationen kräver en fastande triglyceridnivå < 400 mg / dl för att exakt beräkna LDL-kolesterol. I många fall av fastande hypertriglyceridemi som är vanligt vid diabetes har läkaren således ingen tillförlitlig uppskattning av LDL-kolesterol och därför inget objektivt index för lipidassocierad CHD-risk, såvida inte ultracentrifugering utförs. Nyligen har en immunseparationsteknik för en direkt LDL-kolesterolbestämning föreslagits som ett alternativ till den arbetsintensiva referensmetoden för ultracentrifugering. Jämförelsestudier visar emellertid att i vissa hypertriglyceridemiska prover finns det fortfarande en signifikant bias (vanligtvis en överskattning) med denna metod (11,12). Whiting et al.(13) har rapporterat att felet i denna metod som en funktion av hypertriglyceridemi hos diabetespatienter är större än i Friedewald-beräkningen. Däremot skulle den icke-HDL-kolesterolnivån hos en hypertriglyceridemisk patient fortfarande vara tillgänglig för läkaren och skulle potentiellt kunna vara mer exakt än antingen den direkt uppmätta eller den beräknade LDL-kolesterolnivån (14). Icke-HDL-kolesterol representerar således ett lätt erhållbart, billigt och bekvämt mått på CHD-risk som kan vara överlägsen LDL-kolesterol i många avseenden. Allt som återstår är att dess tillförlitlighet som en prediktor för CHD-risk ska fastställas. Artikeln av Lu et al. (15) i detta nummer av Diabetes Care lyfter fram det prediktiva värdet av icke-HDL-kolesterol för CHD och den roll som det kan spela i hanteringen av diabetisk dyslipidemi.

Många tvärsnitts- och prospektiva studier har visat värdet av icke-HDL-kolesterol som ett index för CHD-risk i olika populationer, inklusive européer (6,16,17), hawaiier (18) och kohorter i USA (19-21). Icke-HDL-kolesterol verkar spåra med flera CHD-riskfaktorer i amerikanska etniska minoriteter som påverkas oproportionerligt av diabetes (22–24). Tidigare studier på diabetespatienter använde också surrogatindex såsom intima-media-tjocklek (25,26). I dessa avseenden har artikeln från Lu et al. (15) lägger till litteraturen genom att i en prospektiv studie fastställa det prediktiva värdet av icke-HDL-kolesterol för kliniska slutpunkter i en högrisketisk etnisk diabetespopulation. Få andra rapporter har samtidigt undersökt det prediktiva värdet av icke-HDL-kolesterol och LDL-kolesterol för CHD. Honolulu Heart-programmet fann att den multivariata relativa risken för icke-HDL-kolesterol inte var annorlunda än den för totalt eller LDL-kolesterol bland äldre män av japansk härkomst (18). I SHEP-studiekohorten var LDL-kolesterol en oberoende prediktor för CHD om triglycerider var < 400 mg / dl, medan icke-HDL-kolesterol var en oberoende prediktor oavsett triglyceridnivå (20 ). Programmet för uppföljning av Lipid Research Clinics (LRC) visade att den högsta kvartilen av icke-HDL-kolesterol förutspådde CHD-händelser medan den för LDL-kolesterol misslyckades med att göra det hos kvinnor. Dessutom förutspådde den högsta kvartilen av icke-HDL-kolesterol mortalitet av alla orsaker medan den för LDL-kolesterol inte gjorde det i båda könen (21). Rapporten från Lu et al. (15) visade högre riskförhållanden för den högsta tertilen av icke-HDL-kolesterol än för LDL-kolesterol, även om respektive konfidensintervall överlappade signifikant. Skillnaden mellan resultaten i dessa senare två studier kan bero på det större antalet deltagare, längre uppföljning och de högre LDL-nivåerna och icke-HDL-kolesterolnivåerna i LRC-studien. Även om icke-HDL-kolesterol och LDL-kolesterol är ekvivalenta i sin prediktiva kraft, bör den relativa bekvämligheten och större tillförlitligheten för icke-HDL-kolesterol göra det till det föredragna indexet för användning i klinisk praxis.

Förekomsten av typ 2-diabetes växer globalt (27) och CHD står för majoriteten av typ 2-diabetesrelaterad sjuklighet och dödlighet. Med tanke på att icke-HDL-kolesterol är ett enkelt, tillförlitligt och reproducerbart index för total CHD-risk som kan motsvara, om inte överlägset, med LDL-kolesterol, borde det vara vårt primära lipidbehandlingsmål för patienter med typ 2-diabetes?

Sådan användning av icke-HDL-kolesterol har föreslagits för diabetespatienter (1) såväl som för den allmänna befolkningen (14,21,28). Grundy (29) påpekar dock att för att icke-HDL-kolesterol ska ersätta LDL-kolesterol som det primära lipidmålet för allmänheten, krävs starka bevis på dess överlägsenhet. För närvarande är sådana bevis ännu inte tillgängliga. Icke desto mindre har NCEP tydligt erkänt vikten av icke-HDL-kolesterol för patienter med hypertriglyceridemi, vilket kan inkludera de med typ 2-diabetes. Resultaten av Lu et al. (15) flyttar nu bevisvikten ytterligare till förmån för icke-HDL-kolesterol, särskilt för patienter med typ 2-diabetes.

För att icke-HDL-kolesterol ska vara mer tillämpligt för klinisk praxis, ytterligare studier behövs i andra populationer för att verifiera dess konsistens som en oberoende prediktor för CHD. Effektiv förutsägelse av risker är ofta mindre meningsfull om effektiva behandlingar inte är tillgängliga, och i detta avseende behöver interventionsstudier som rapporterar en sänkning av icke-HDL-kolesterol (30–36) stödjas av ytterligare studier som undersöker kliniska slutpunkter. Helsingfors hjärtstudie (37) rapporterade, som ett exempel, signifikant sänkning av icke-HDL-kolesterol tillsammans med minskade CHD-händelser, även om fördelarna med gemfibrozil i denna milstolpsstudie klart går utöver icke-HDL-kolesterol ensam.Det har också föreslagits att användningen av icke-HDL-kolesterol inte helt kommer att eliminera behovet av en fastande triglyceridnivå. När en förhöjd icke-HDL-kolesterolnivå motiverar läkemedelsbehandling, måste läkaren avgöra om ett medel som riktar sig till LDL-kolesterol (HMG-CoA-reduktashämmare eller gallsyrasekvestrerande medel) eller ett som riktar sig mot VLDL-kolesterol (fibronsyra derivat eller niacin). I sådana fall behövs fortfarande ett mått på fastande triglycerider och beräkning av LDL-kolesterol.

Lu et al. (15) rapporterar också att förhållandet mellan totalt och HDL-kolesterol (TC / HDL) var en stark prediktor för CHD, även om konfidensintervall igen överlappade signifikant. En omanalys av data från LRC-kohorterna (38) rapporterade också liknande resultat för TC / HDL. I jakten på det optimala riskindexet bör TC / HDL också jämföras.

Trots dessa hinder måste ytterligare studier av icke-HDL-kolesterol genomföras. Om framtida studier på diabetespatienter kan bekräfta dess överlägsenhet över LDL-kolesterol, kanske NCEP eller deras internationella motsvarigheter i framtida konsensusuttalanden rekommenderar användning av icke-HDL-kolesterol som det primära lipidmålet för patienter med typ 2-diabetes. För närvarande finns det dock tillräckligt med bevis för att icke-HDL-kolesterol åtminstone ska gå rakt in i rampljuset och granskas för dess potentiella användbarhet vid hantering av diabetisk dyslipidemi.