FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

XARELTO este un inhibitor selectiv al FXa. Nu necesită un cofactor (cum ar fi Anti-trombina III) pentru activitate. Rivaroxaban inhibă activitatea FXa liberă și protrombinaza. Rivaroxaban nu are niciun efect direct asupra agregării plachetare, dar inhibă indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea FXa, rivaroxaban scade generarea de trombină.

Farmacodinamică

La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activității FXa. Timpul de protrombină Neoplastin® (PT), timpul de tromboplastină parțial activat (aPTT) și HepTest® sunt, de asemenea, prelungite în funcție de doză. Activitatea anti-factor Xa este, de asemenea, influențată de rivaroxaban.

Populații specifice

Insuficiență renală

Relația dintre expunerea sistemică și activitatea farmacodinamică a rivaroxaban a fost modificată la subiecți cu insuficiență renală în raport cu subiecții cu control sănătos.

Tabelul 9: Creșterea procentuală a măsurilor Rivaroxaban PK și PD la subiecții cu insuficiență renală în raport cu subiecții sănătoși din studiile clinice de farmacologie

Măsurați	Parametru	Clearance creatinină (mL / min)
		50-79	30-49	15-29	ESRD (pentru dializă) *	ESRD (după dializă) *
Expunere	AUC	44	52	64	47	56
Inhibiție FXa	AUEC	50	86	100	49	33
Prelungirea PT	AUEC	33	116	144	112	158
* Studiu separat separat. PT = timpul de protrombină; FXa = factor de coagulare Xa; ASC = Suprafața sub curba concentrației plasmatice-timp; AUEC = Zona sub curba efect-timp

Afectare hepatică

Activitatea anti-factor Xa a fost similară la subiecții cu funcție hepatică normală și cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A). Nu există o înțelegere clară a impactului afectării hepatice dincolo de acest grad asupra cascadei de coagulare și a relației sale cu eficacitatea și siguranța.

Farmacocinetică

Absorbție

biodisponibilitatea absolută a rivaroxaban este dependentă de doză. Pentru doza de 2,5 mg și 10 mg, se estimează că este de 80% până la 100% și nu este afectată de alimente. Comprimatele de XARELTO 2,5 mg și 10 mg pot fi administrate cu sau fără alimente. Pentru doza de 20 mg în stare de post, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 66%. Administrarea concomitentă de XARELTO cu alimente crește biodisponibilitatea dozei de 20 mg (ASC și Cmax medii crescând cu 39% și, respectiv, 76% cu alimente). Comprimatele de XARELTO 15 mg și 20 mg trebuie luate cu alimente.

Concentrațiile maxime (Cmax) de rivaroxaban apar la 2 până la 4 ore după administrarea comprimatelor. Farmacocinetica rivaroxabanului nu a fost afectată de medicamente care modifică pH-ul gastric. Administrarea concomitentă de XARELTO (30 mg doză unică) cu antagonistul receptorului H2 ranitidină (150 mg de două ori pe zi), hidroxid de aluminiu antiacid / hidroxid de magneziu (10 ml) sau XARELTO (20 mg doză unică) cu omeprazol PPI (40 mg o dată zilnic) nu a arătat un efect asupra biodisponibilității și expunerii la rivaroxaban (vezi Figura 4). O scădere cu 29% și 56% a ASC și Cmax comparativ cu comprimatul a fost raportată atunci când granulatul de rivaroxaban este eliberat în intestinul subțire proximal. Expunerea este redusă în continuare atunci când medicamentul este eliberat în intestinul subțire distal sau colon ascendent. Evitați administrarea de rivaroxaban distal la stomac, ceea ce poate duce la reducerea absorbției și expunerea la medicamente aferentă.

Într-un studiu cu 44 de subiecți sănătoși, ambele valori ASC și Cmax pentru 20 mg rivaroxaban administrate pe cale orală sub formă de comprimat zdrobit amestecate în mere au fost comparabile cu cele de după întreaga tabletă. Cu toate acestea, pentru comprimatul zdrobit suspendat în apă și administrat printr-un tub NG urmat de o masă lichidă, doar ASC medie a fost comparabilă cu cea după întreaga tabletă, iar Cmax a fost cu 18% mai mică.

Distribuție

Legarea rivaroxabanului de proteinele plasmatice în plasma umană este de aproximativ 92% până la 95%, albumina fiind principala componentă de legare. Volumul de distribuție la starea de echilibru la subiecții sănătoși este de aproximativ 50 L.

Metabolism

Aproximativ 51% dintr-o doză de -rivaroxaban administrată oral a fost recuperată ca metaboliți inactivi în urină (30% ) și fecale (21%).Degradarea oxidativă catalizată de CYP3A4 / 5 și CYP2J2 și hidroliza sunt principalele locuri de biotransformare. Rivaroxaban nemodificat a fost partea predominantă în plasmă, fără metaboliți circulanți majori sau activi.

Excreție

Într-un studiu de fază 1, după administrarea de -rivaroxaban, aproximativ o treime (36 %) a fost recuperat ca medicament neschimbat în urină și 7% a fost recuperat ca medicament neschimbat în fecale. Medicamentul nemodificat este excretat în urină, în principal prin secreție tubulară activă și într-o măsură mai mică prin filtrare glomerulară (raport aproximativ 5: 1). Rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare de eflux P-gp și ABCG2 (prescurtat și Bcrp). Afinitatea Rivaroxaban pentru proteinele transportoare de aflux este necunoscută.

Rivaroxaban este un medicament cu clearance scăzut, cu un clearance sistemic de aproximativ 10 L / oră la voluntarii sănătoși după administrare intravenoasă. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de 5 până la 9 ore la subiecții sănătoși cu vârsta cuprinsă între 20 și 45 de ani.

Populații specifice

Efectele nivelului de insuficiență renală, vârstă, greutate corporală și nivelul de insuficiență hepatică asupra farmacocineticii rivaroxabanului sunt rezumate în Figura 3.

Figura 3: Efectul populațiilor specifice asupra farmacocineticii Rivaroxaban

Sex

Sexul nu a influențat farmacocinetica sau farmacodinamica XARELTO.

Rasa

S-a constatat că subiecții japonezi sănătoși au 20-40% în medie expuneri mai mari comparativ cu alte etnii, inclusiv chinezi . Cu toate acestea, aceste diferențe de expunere sunt reduse atunci când valorile sunt corectate pentru greutatea corporală.

Vârstnici

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 11 până la 13 ore la subiecții vârstnici cu vârsta cuprinsă între 60 și 76 de ani. ani.

Insuficiență renală

Siguranța și farmacocinetica dozei unice de XARELTO (10 mg) au fost evaluate într-un studiu la subiecți sănătoși și la subiecți cu grade diferite de insuficiență renală (vezi Figura 3). Comparativ cu subiecții sănătoși cu clearance-ul creatininei normal, expunerea la rivaroxaban a crescut la subiecții cu insuficiență renală. Au fost observate, de asemenea, creșteri ale efectelor farmacodinamice.

Hemodializă la subiecții ESRD

Expunerea sistemică la rivaroxaban administrată ca doză unică de 15 mg la subiecții ESRD dozată la 3 ore după finalizarea unui tratament cu 4- sesiunea de hemodializă orară (postdialysis) este cu 56% mai mare în comparație cu subiecții cu funcție renală normală (vezi Tabelul 9). Expunerea sistemică la rivaroxaban administrată cu 2 ore înainte de o sesiune de hemodializă de 4 ore cu un debit de dializat de 600 mL / min și un debit sanguin în intervalul 320 până la 400 mL / min este cu 47% mai mare comparativ cu cele cu valori normale functie renala. Măsura creșterii este similară cu creșterea la pacienții cu CrCl 15 până la 50 ml / min care au luat XARELTO 15 mg. Hemodializa nu a avut un impact semnificativ asupra expunerii la rivaroxaban. Legarea de proteine a fost similară (86% până la 89%) la martorii sănătoși și la subiecții ESRD din acest studiu.

Insuficiență hepatică

Siguranța și farmacocinetica dozei unice de XARELTO (10 mg) au fost evaluați într-un studiu pe subiecți sănătoși (n = 16) și subiecți cu grade diferite de insuficiență hepatică (vezi Figura 3). Nu au fost studiați pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C). Comparativ cu subiecții sănătoși cu funcție hepatică normală, s-au observat creșteri semnificative ale expunerii la rivaroxaban la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) (vezi Figura 3). Au fost observate și creșteri ale efectelor farmacodinamice.

Interacțiunile medicamentoase

Studiile in vitro indică faptul că rivaroxabanul nu inhibă nici enzimele majore ale citocromului P450 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 și 3A și nici nu induce CYP1A2, 2B6, 2C19 sau 3A. Datele in vitro indică, de asemenea, un potențial inhibitor scăzut al rivaroxabanului pentru transportorii P-gp și ABCG2.

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii expunerii la rivaroxaban sunt rezumate în Figura 4.

Figura 4: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii Rivaroxaban

Anticoagulante

Într-un studiu de interacțiune medicamentoasă, s-au administrat doze unice de enoxaparină (40 mg subcutanat) și XARELTO (10 mg) concomitent a dus la un efect aditiv asupra activității anti-factor Xa. Într-un alt studiu, dozele unice de warfarină (15 mg) și XARELTO (5 mg) au dus la un efect aditiv asupra inhibării factorului Xa și a PT. Nici enoxaparina, nici warfarina nu au afectat farmacocinetica rivaroxabanului (vezi Figura 4).

AINS / Aspirină

În ROCKET AF, utilizarea concomitentă de aspirină (aproape exclusiv la o doză de 100 mg sau mai puțin ) în timpul fazei dublu-orb a fost identificat ca un factor de risc independent pentru sângerări majore.Se știe că AINS cresc sângerarea și riscul de sângerare poate fi crescut atunci când AINS sunt utilizate concomitent cu XARELTO. Nici naproxenul, nici aspirina nu au afectat farmacocinetica rivaroxabanului (vezi Figura 4).

Clopidogrel

În două studii de interacțiune medicamentoasă în care clopidogrelul (doza de încărcare de 300 mg, urmată de doza de întreținere zilnică de 75 mg) și XARELTO (doză unică de 15 mg) au fost coadministrate la subiecți sănătoși, s-a observat o creștere a timpului de sângerare la 45 de minute la aproximativ 45% și, respectiv, 30% dintre subiecți în aceste studii. Modificarea timpului de sângerare a fost de aproximativ două ori mai mare decât creșterea maximă observată cu oricare dintre medicamente. Nu a existat nicio modificare în farmacocinetica niciunui medicament.

Interacțiunile medicamentoase-boli cu medicamentele care inhibă enzimele citocromului P450 3A și sistemele de transport de medicamente

Într-un studiu farmacocinetic, XARELTO a fost administrat ca o doză unică la subiecții cu insuficiență renală ușoară (CrCl = 50 până la 79 ml / min) sau moderată (CrCl = 30 până la 49 ml / min) care primesc doze multiple de eritromicină (un P-gp combinat și un inhibitor moderat al CYP3A). Comparativ cu XARELTO administrat singur la subiecți cu funcție renală normală (CrCl > 80 mL / min), subiecții cu insuficiență renală ușoară și moderată care au primit concomitent eritromicină au raportat o creștere de 76% și 99% a AUCinf și, respectiv, o creștere a Cmax cu 56% și, respectiv, 64%. Au fost observate și tendințe similare ale efectelor farmacodinamice.

Prelungirea QT / QTc

Într-un studiu aprofundat al QT la bărbați și femei sănătoși cu vârsta de 50 de ani și peste, nu au fost observate efecte de prelungire a QTc pentru XARELTO (15 mg și 45 mg, doză unică).

Studii clinice

Prevenirea accidentului vascular cerebral în fibrilația atrială nonvalvulară

Dovezi privind eficacitatea și siguranța XARELTO a fost derivat din Rivaroxaban O dată pe zi, inhibarea directă a factorului oral oral Xa, comparativ cu antagonistul vitaminei K pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a testului emboliei în fibrilație atrială (ROCKET AF), un studiu multinațional, dublu-orb, care a comparat XARELTO (la o doză de 20 mg o dată pe zi cu masa de seară la pacienții cu CrCl > 50 mL / min și 15 mg o dată pe zi cu masa de seară la pacienții cu CrCl 30 până la 50 mL / min) la warfarină (titrat la INR 2.0 până la 3.0) pentru a reduce riscul de accident vascular cerebral și embolie sistemică a sistemului nervos non-central (SNC) la pacienții cu nonvalvular la fibrilație rială (FA). Pacienții trebuiau să aibă unul sau mai mulți dintre următorii factori de risc suplimentari pentru accident vascular cerebral:

• un accident vascular cerebral anterior (tip ischemic sau necunoscut), atac ischemic tranzitor (TIA) sau embolie sistemică non-SNC sau
• 2 sau mai mulți dintre următorii factori de risc:
  • vârsta ≥75 ani,
  • hipertensiune arterială,
  • insuficiență cardiacă sau fracție de ejecție a ventriculului stâng ≤35% sau
  • diabet zaharat

ROCKET AF a fost un studiu de non-inferioritate conceput pentru a demonstra că XARELTO a păstrat mai mult de 50 % din efectul warfarinei asupra accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice non-SNC, astfel cum a fost stabilit de studiile anterioare controlate cu placebo asupra warfarinei în fibrilația atrială.

Un total de 14264 de pacienți au fost randomizați și au urmat tratamentul de studiu pentru o mediană de 590 zile. Vârsta medie a fost de 71 de ani, iar scorul mediu CHADS2 a fost de 3,5. Populația era de 60% bărbați, 83% caucazieni, 13% asiatici și 1,3% negri. A existat un istoric de accident vascular cerebral, TIA sau embolie sistemică non-SNC la 55% dintre pacienți, iar 38% dintre pacienți nu luaseră un antagonist al vitaminei K (VKA) în decurs de 6 săptămâni în momentul screeningului. Bolile concomitente ale pacienților din acest studiu au inclus hipertensiune arterială 91%, diabet zaharat 40%, insuficiență cardiacă congestivă 63% și infarct miocardic anterior 17%. La momentul inițial, 37% dintre pacienți erau tratați cu aspirină (aproape exclusiv la o doză de 100 mg sau mai puțin) și puțini pacienți erau tratați cu clopidogrel. Pacienții au fost înrolați în Europa de Est (39%); America de Nord (19%); Asia, Australia și Noua Zeelandă (15%); Europa de Vest (15%); și America Latină (13%). Pacienții randomizați la warfarină au avut un procent mediu de timp în intervalul țintă INR de 2,0 până la 3,0 de 55%, mai mic în primele câteva luni ale studiului.

În ROCKET AF, XARELTO a fost demonstrat ca fiind inferior la warfarină pentru punctul final compus primar de timp până la prima apariție de accident vascular cerebral (orice tip) sau embolie sistemică non-SNC, dar superioritatea față de warfarină nu a fost demonstrată. Există experiență insuficientă pentru a determina modul în care XARELTO și warfarina se compară atunci când terapia cu warfarină este bine controlată.

Tabelul 10 afișează rezultatele globale pentru obiectivul principal compozit și componentele sale.

Tabelul 10 : Rezultatele compozitului primar primar în studiul ROCKET AF (populație intenționată de tratat)

Figura 5 este un grafic al timpului de la randomizare până la apariția primului eveniment final principal în cele două tratamente arme.

Figura 5: Timpul până la prima apariție a accident vascular cerebral (orice tip) sau embolie sistemică non-SNC după grupul de tratament (populația cu intenție de tratament)

Figura 6 arată riscul de accident vascular cerebral sau de embolie sistemică non-SNC în subgrupurile majore.

Figura 6: Risc de accident vascular cerebral sau embolie sistemică non-SNC după caracteristicile de bază în ROCKET AF * (populație cu intenție de tratament)

* Datele sunt afișate pentru toți pacienții randomizați au urmat notificarea site-ului că studiul se va încheia. Notă: Figura de mai sus prezintă efecte în diferite subgrupuri, toate fiind caracteristici de bază și toate fiind pre-specificate (statutul diabetic nu a fost pre-specificat în subgrup, dar a fost un criteriu pentru scorul CHADS2). Limitele de încredere de 95% care sunt prezentate nu iau în considerare câte comparații au fost făcute și nici nu reflectă efectul unui anumit factor după ajustarea pentru toți ceilalți factori. Omogenitatea aparentă sau eterogenitatea între grupuri nu ar trebui să fie supra-interpretată.

Eficacitatea XARELTO a fost, în general, consecventă în cadrul subgrupurilor majore.

Protocolul pentru ROCKET AF nu prevedea anticoagulare după întreruperea medicamentului din studiu, dar pacienții cu warfarină care au finalizat studiul au fost în general menținuți pe warfarină. Pacienții cu XARELTO au fost, în general, comutați la warfarină fără o perioadă de administrare concomitentă de warfarină și XARELTO, astfel încât aceștia nu au fost anticoagulați corespunzător după oprirea XARELTO până la obținerea unui INR terapeutic. În cele 28 de zile de la sfârșitul studiului, au existat 22 de accidente vasculare cerebrale la 4637 de pacienți care au luat XARELTO față de 6 la 4691 de pacienți care au luat warfarină.

Puțini pacienți din ROCKET AF au suferit cardioversie electrică pentru fibrilație atrială. Utilitatea XARELTO pentru prevenirea accidentului vascular cerebral post-cardioversie și a emboliei sistemice este necunoscută.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și / sau al emboliei pulmonare (PE)

EINSTEIN Tromboza venoasă profundă Și Studiile EINSTEIN asupra emboliei pulmonare

XARELTO pentru tratamentul TVP și / sau PE a fost studiat în EINSTEIN TVP și EINSTEIN PE, studii multi-naționale, deschise, de non-inferioritate comparând XARELTO (la o doză inițială de 15 mg de două ori pe zi cu alimente în primele trei săptămâni, urmat de XARELTO 20 mg o dată pe zi cu alimente) până la enoxaparină 1 mg / kg de două ori pe zi timp de cel puțin cinci zile cu VKA și apoi a continuat cu VKA numai după INR țintă (2,0 -3.0) a fost atins. Pacienții care au necesitat trombectomie, inserarea unui filtru cav sau utilizarea unui agent fibrinolitic și pacienții cu clearance-ul creatininei < 30 mL / min, boli hepatice semnificative sau sângerări active au fost excluși din studii. Durata de tratament preconizată a fost de 3, 6 sau 12 luni, pe baza evaluării investigatorului înainte de randomizare.

Un total de 8281 (3449 în EINSTEIN TVP și 4832 în EINSTEIN PE) au fost randomizați și au urmat tratamentul de studiu pentru o medie de 208 zile în grupul XARELTO și 204 zile în grupul cu enoxaparină / VKA. Vârsta medie a fost de aproximativ 57 de ani. Populația era 55% bărbați, 70% caucazieni, 9% asiatici și aproximativ 3% negri. Aproximativ 73% și 92% dintre pacienții tratați cu XARELTO din studiile EINSTEIN TVP și, respectiv, EINSTEIN PE, au primit tratament anticoagulant parenteral inițial pentru o durată mediană de 2 zile. Pacienții tratați cu tratament anticoagulant parenteral inițial pentru o durată mediană de 8 zile. Aspirina a fost luată ca tratament în medicație concomitentă antitrombotică de aproximativ 12% dintre pacienții din ambele grupuri de tratament. Pacienții randomizați la VKA au avut un procent mediu de timp neajustat în I Intervalul țintă NR de 2,0 până la 3,0 de 58% în studiul EINSTEIN TVP și 60% în studiul EINSTEIN PE, cu valori mai mici care au apărut în prima lună a studiului.

În studiile EINSTEIN TVP și EINSTEIN PE S-a demonstrat că XARELTO nu este inferior enoxaparinei / VKA pentru obiectivul compozit primar al timpului până la prima apariție a TVP recurente sau a EP non-fatale sau fatale. În fiecare studiu, concluzia non-inferiorității s-a bazat pe limita superioară a intervalului de încredere de 95% pentru raportul de pericol fiind mai mic de 2,0.

Tabelul 11 prezintă rezultatele globale pentru obiectivul compozit primar și componente pentru studiile EINSTEIN DVT și EINSTEIN PE.

Tabelul 11: Rezultate primare ale rezultatului compozit * în studiile EINSTEIN DVT și EINSTEIN PE – Populația intenționată de tratat

Figurile 7 și 8 sunt grafice ale timpului de la randomizare la apariția primului eveniment final de eficacitate primară în cele două grupuri de tratament în studiile EINSTEIN TVP și, respectiv, EINSTEIN PE.

Figura 7: Timpul până la prima apariție a compusului de TVP recurentă sau EP non-fatală sau fatală în funcție de grupul de tratament (populație intenționată de tratat) – Studiu TVP EINSTEIN

Figura 8: Timpul până la prima apariție a compozitului de TVP recurentă sau EP non-fatală sau fatală pe grupul de tratament (populație intenționată) – Studiul EINSTEIN PE

Reducerea riscului de Recurența TVP și / sau a PE

Studiul EINSTEIN CHOICE

XARELTO pentru reducerea riscului de recurență a TVP și a PE a fost evaluată în studiul EINSTEIN CHOICE, un studiu multinațional, dublu-orb, studiu de superioritate care a comparat XARELTO (10 sau 20 mg o dată pe zi cu alimente) cu 100 mg acid acetilsalicilic (aspirină) o dată pe zi la pacienții care au finalizat 6 până la 12 luni de tratament anticoagulant pentru TVP și / sau PE f urmând evenimentul acut. Durata de tratament preconizată în studiu a fost de până la 12 luni. Pacienții cu indicație pentru continuarea anticoagulării cu doze terapeutice au fost excluși.

Deoarece evaluarea beneficiu-risc a favorizat doza de 10 mg față de aspirină comparativ cu doza de 20 mg față de aspirină, doar datele referitoare la doza de 10 mg este discutat mai jos.

În studiul EINSTEIN CHOICE, XARELTO 10 mg s-a demonstrat că este superior aspirinei 100 mg pentru obiectivul compozit primar al timpului până la prima apariție a TVP recurentă sau a EP non-fatal sau fatal.

Tabelul 12 afișează rezultatele generale pentru punctul final principal compozit și componentele acestuia.

Tabelul 12: Principalul punct final final compus și rezultatele componentelor sale * în studiul EINSTEIN CHOICE – Set de analiză completă

Figura 9 este un grafic al timpului de la randomizare la apariția primului eveniment final de eficacitate primară în cele două grupuri de tratament.

Figura 9: Timpul până la prima apariție a compozitului de TVP recurentă sau PE non-fatală sau fatală pe grup de tratament (set de analize complete) – EINSTEIN Studiu CHOICE

Profilaxia trombozei venoase profunde după intervenția chirurgicală de înlocuire a șoldului sau genunchiului

XARELTO a fost studiat la 9011 pacienți (4487 pacienți tratați cu XARELTO, 4524 pacienți tratați cu enoxaparină) în reglare de coagulare în chirurgia ortopedică pentru prevenirea TVP și PE, studiu controlat, dublu-orb, randomizat al BAY 59-7939 în prevenirea extinsă a TEV la pacienții supuși studiilor de înlocuire totală a șoldului sau genunchiului (RECORD 1, 2 și 3).

Cele două studii clinice randomizate, dublu-orb, (RECORD 1 și 2) la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale elective de înlocuire a șoldului au comparat 10 mg XARELTO o dată pe zi începând cu cel puțin 6 până la 8 ore (aproximativ 90% dintre pacienți doza de 6 până la 10 ore) după închiderea plăgii versus enoxaparină 40 mg o dată pe zi a început 12 ore preoperator. În RECORD 1 și 2, un total de 6727 de pacienți au fost randomizați și 6579 au primit medicament de studiu. Vârsta medie a fost de 63 ± 12,2 ani (interval de la 18 la 93) ani, cu 49% dintre pacienți ≥65 ani și 55% dintre pacienți au fost de sex feminin. Mai mult de 82% dintre pacienți erau albi, 7% erau asiatici și mai puțin de 2% erau negri. Studiile au exclus pacienții supuși unei înlocuiri bilaterale totale de șold, pacienții cu insuficiență renală severă definită ca clearance-ul creatininei estimat < 30 ml / min sau pacienții cu boli hepatice semnificative (hepatită sau ciroză) . În RECORD 1, durata medie a expunerii (± SD) la XARELTO activ și la enoxaparină a fost de 33,3 ± 7,0 și respectiv de 33,6 ± 8,3 zile. În RECORD 2, durata medie a expunerii la XARELTO activ și enoxaparină a fost de 33,5 ± 6,9 și respectiv 12,4 ± 2,9 zile. După Ziua 13, placebo oral a fost continuat în grupul cu enoxaparină pentru restul duratei de studiu dublu-orb. Datele de eficacitate pentru RECORD 1 și 2 sunt furnizate în Tabelul 13.

Tabelul 13: Rezumatul rezultatelor cheie ale analizei de eficacitate pentru pacienții supuși unei intervenții chirurgicale totale de înlocuire a șoldului – Populație modificată cu intenție de tratament

Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, (RECORD 3) la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale elective totale de înlocuire a genunchiului comparativ cu XARELTO 10 mg o dată pe zi a început cel puțin 6 până la 8 ore (aproximativ 90% dintre pacienții cărora li s-au administrat 6 până la 10 ore ) după închiderea plăgii versus enoxaparină. În RECORD 3, schema de enoxaparină a fost de 40 mg o dată pe zi, începută cu 12 ore preoperator. Vârsta medie (± SD) a pacienților din studiu a fost de 68 ± 9,0 (interval 28-91) ani, cu 66% dintre pacienți ≥65 ani. Șaizeci și opt la sută (68%) dintre pacienți erau femei. Optzeci și unu la sută (81%) dintre pacienți erau albi, mai puțin de 7% erau asiatici și mai puțin de 2% erau negri. Studiul a exclus pacienții cu insuficiență renală severă definită ca clearance-ul creatininei estimat < 30 mL / min sau pacienții cu afecțiuni hepatice semnificative (hepatită sau ciroză).Durata medie a expunerii (± SD) la activeXARELTO și enoxaparină a fost de 11,9 ± 2,3 și respectiv 12,5 ± 3,0 zile. Datele privind eficacitatea sunt furnizate în Tabelul 14.

Tabelul 14: Rezumatul rezultatelor cheie ale analizei de eficacitate pentru pacienții supuși unei intervenții chirurgicale totale de înlocuire a genunchiului – Populație modificată cu intenție de tratament

Reducerea riscului de evenimente cardiovasculare majore la pacienții cu CAD sau PAD cronice

Dovezi pentru eficacitatea și siguranța XARELTO pentru reducerea riscului de accident vascular cerebral, infarct miocardic sau deces cardiovascular la pacienții cu arteră coronariană (CAD) sau boala arterelor periferice (PAD) a fost derivată din dublu-orb Cardiovascular OutcoMes for People care utilizează studiul Strategii anticoagulare (COMPASS). Un total de 27.395 de pacienți au fost randomizați în mod egal cu 2,5 mg de rivaroxaban pe cale orală de două ori pe zi plus aspirină 100 mg o dată pe zi, rivaroxaban 5 mg pe cale orală de două ori pe zi singură sau aspirină 100 mg o dată pe zi singură. Deoarece doza de 5 mg singură nu a fost superioară aspirinei singure, doar datele referitoare la doza de 2,5 mg plus aspirină sunt discutate mai jos.

Pacienții cu CAD stabilit sau PAD au fost eligibili. Pacienților cu CAD care aveau mai puțin de 65 de ani li s-a cerut, de asemenea, să dețină documentația aterosclerozei care implică cel puțin două paturi vasculare sau să aibă cel puțin doi factori de risc cardiovascular suplimentari (fumatul curent, diabetul zaharat, rata estimată de filtrare glomerulară < 60 mL pe minut, insuficiență cardiacă sau accident vascular cerebral ischemic non-lacunar ≥ 1 lună mai devreme). Pacienții cu PAD au fost fie simptomatici cu indice brahial al gleznei < 0,90, fie au avut stenoză asimptomatică a arterei carotide ≥50%, au fost o procedură anterioară de revascularizare carotidă sau au stabilit boală ischemică a uneia sau ambelor extremități inferioare. Pacienții au fost excluși pentru utilizarea antiplachetelor duale, a altor antiplachete non-aspirinice sau a terapiilor anticoagulante orale, accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în decurs de o lună, accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar în orice moment sau eGFR < 15 ml / min. .

Vârsta medie a fost de 68 de ani și 21% din populația subiect a fost ≥75 de ani. Dintre pacienții incluși, 91% au avut CAD, 27% au avut PAD și 18% au avut atât CAD, cât și PAD. Dintre pacienții cu CAD, 69% aveau IM anterioară, 60% aveau angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA) / aterectomie / intervenție coronariană percutană (PCI), iar 26% aveau antecedente de altoire a bypass-ului coronarian (CABG) înainte de studiu. Dintre pacienții cu PAD, 49% au avut claudicație intermitentă, 27% au avut intervenție chirurgicală de bypass arterial periferic sau angioplastie transluminală percutană periferică, 26% au avut stenoză asteromatică a arterei carotide > 50% și 4% a avut amputare a membrelor sau piciorului pentru boala vasculară arterială.

Durata medie de urmărire a fost de 23 de luni. Comparativ cu aspirina singură, XARELTO plus aspirina au redus rata rezultatului compozit primar al accidentului vascular cerebral, infarctului miocardic sau decesului cardiovascular. Beneficiul a fost observat precoce, cu un efect de tratament constant pe întreaga perioadă de tratament (vezi Tabelul 15 și Figura 11).

A fost efectuată o analiză beneficiu-risc a datelor de la COMPASS prin compararea numărului de evenimente CV. (Decese CV, infarct miocardic și accidente vasculare cerebrale non-hemoragice) prevenite la numărul de sângerări fatale sau care pun viața în pericol (sângerări fatale + sângerări simptomatice non-fatale într-un organ critic) în grupul XARELTO plus aspirină versus grupul aspirină. Comparativ cu aspirina singură, în timpul a 10.000 de pacienți-ani de tratament, se așteaptă ca XARELTO plus aspirina să ducă la 70 de evenimente CV mai puține și 12 sângerări suplimentare care pun viața în pericol, indicând un echilibru favorabil dintre beneficii și riscuri.

Rezultatele la pacienții cu PAD, CAD și atât CAD, cât și PAD au fost în concordanță cu rezultatele generale privind eficacitatea și siguranța (vezi Figura 10).

Figura 10 prezintă riscul rezultatului primar al eficacității în cadrul subgrupurilor majore.

Figura 10: Riscul rezultatului eficacității primare în funcție de caracteristicile de bază la COMPASS (populație intenționată de tratat)

Tabelul 15: Rezultate de eficacitate din studiul COMPASS

Figura 11: Timpul până la prima apariție a rezultatului primar al eficacității (accident vascular cerebral, infarct miocardic, deces cardiovascular) în COMPASS

CI: interval de încredere