Quando a avó de Mary * teve sua perna amputada no joelho, os médicos prescreveram gabapentina para sua dor fantasma na perna.

“Lembro-me de ter pensado isso foi muito estranho “, disse Mary, porque ela mesma tinha uma receita de gabapentina também. Mary tem 28 anos e toma o medicamento – um medicamento genérico também vendido como Neurontin – há quase uma década. Seu médico deu a ela para equilibrar os efeitos de sua medicação para TDAH, Concerta. “Por que algo que eu estava tomando para amenizar uma droga para TDAH também estava sendo dado a um amputado?” ela se perguntou.

Na verdade, a Food and Drug Administration não aprovou a gabapentina para nenhum desses usos – a gabapentina foi aprovada para o tratamento de convulsões e dores nos nervos que podem acontecer após herpes. No entanto, seu alcance se estende muito, muito mais. Uma pessoa pode recebê-lo para enxaquecas, fibromialgia, ondas de calor, depressão, transtorno bipolar, síndrome das pernas inquietas, ansiedade e uma ampla variedade de outros problemas nervosos e de dor crônica. É administrado até mesmo a cães e gatos com dor crônica.

“É o ‘vamos jogar algo contra a parede e esperar que magicamente grude’ a droga”, disse Jordan Covvey, professor assistente de administração de farmácia na Duquesne University School of Pharmacy. “Podem ocorrer muitos danos com esse tipo de estratégia.”

Tratar doenças como dor crônica, depressão ou ansiedade é difícil. Os medicamentos que os médicos têm a oferecer podem ter efeitos colaterais, potencial para uso indevido e, às vezes, simplesmente não funcionam. A gabapentina foi considerada relativamente segura e seus amplos efeitos no cérebro significam, teoricamente, que poderia ajudar a ampla variedade de distúrbios. Diz-se que tem um efeito calmante e é considerado não viciante. Como resultado, muitas vezes é a droga de escolha quando os planos A, B ou C não funcionam. E algumas pessoas dizem que funciona para eles.

Mas estudos e dados recentes agora questionam a gabapentina O papel de “pega-tudo” benigno. Eles estão descobrindo que, quando usada junto com outras drogas, a gabapentina tem potencial para ser mal utilizada e está associada a um risco aumentado de morte quando combinada com opioides – uma conexão que é particularmente alarmante, uma vez que é frequentemente prescrita para dor. Vários processos alegam que seu uso está associado a suicídio, uma correlação preocupante para um medicamento administrado a pessoas com transtornos mentais pré-existentes.

Todos esses riscos emergentes são compostos por muitos especialistas que afirmam que as evidências para usos não aprovados pela FDA da gabapentina, como os de Mary e de sua avó, não é convincente, afinal. Quando é administrada a pessoas com depressão, dor ou ansiedade, mesmo que não as prejudique totalmente, pode não está ajudando.

Para uma droga que pode não estar trazendo nenhum benefício, os riscos valem a pena?

Os executivos da indústria farmacêutica nos anos 90 mentiam para o público para conseguir mais pessoas le to take gabapentin

Apesar do fato de que há um novo escrutínio sobre gabapentina, o número de pessoas que a toma continua a aumentar. Nos Estados Unidos, seu uso mais que triplicou entre 2002 e 2015. A gabapentina foi o décimo medicamento mais comumente prescrito em 2017, quando havia quase 70 milhões de prescrições – mais do que a amoxicilina, um dos antibióticos mais prescritos.

A grande maioria das prescrições de gabapentina são para uso off-label ou usos não aprovados pelo FDA – cerca de 95%, de acordo com um estudo de dados nacionais. Uma pesquisa descobriu que a gabapentina tem a maior proporção de prescrições off-label entre 160 medicamentos comumente usados.

Esses números incrivelmente grandes simplesmente não fazem sentido, disse Chris Goodman, professor assistente de clínica médica interna da Escola de Medicina da Universidade da Carolina do Sul, que publicou dois artigos examinando o uso de gabapentina nos Estados Unidos. Não há ensaios clínicos bem planejados e controlados por placebo para várias de suas aplicações off-label, disse Joe Ross, médico de atenção primária na Universidade de Yale e pesquisador em política farmacêutica. Alguns usos off-label podem ter um ou dois estudos, mas os resultados são modestos ou inconsistentes – no geral, apenas cerca de 20% dos usos off-label da gabapentina têm dados que os apoiam, disse Ross.

Gabapentina e uma droga semelhante chamada pregabalina, são conhecidos como gabapentinóides. Gabapentinóides têm a forma semelhante a um neurotransmissor chamado GABA, que pode bloquear neurônios e reduzir a atividade do sistema nervoso central.Como a interação com os receptores GABA no cérebro pode levar a muitos efeitos diferentes, a ideia era que os gabapentinoides poderiam afetar muitas outras condições. “O problema é que a pesquisa não apóia fortemente o uso de gabapentina em praticamente qualquer um desses casos. , ”Disse Covvey.

Goodman acha que há motivo para desconfiar de médicos que prescrevem tantas prescrições off-label de gabapentina: quando foi patenteado pela primeira vez, a empresa que o produziu gastou milhões de dólares em um marketing enganoso campanha especificamente para promover o potencial off-label da gabapentina. Ele acha que vale a pena perguntar se o legado dessa campanha de marketing é de alguma forma responsável pela grande quantidade de uso off-label que ainda ocorre hoje.

A empresa que fez Neurontin, Parke-Davis , era uma subsidiária da Warner-Lambert, que acabou sendo comprada pela Pfizer. Por 800 páginas de documentos que foram tornados públicos por meio de ações judiciais, fica claro como a gabapentina foi empurrada para os médicos: Parke-Davis classificou os médicos pelo valor em dólares das receitas eles poderiam escrever. Eles se concentraram em médicos que eram influentes e afiliados a grandes centros médicos, que eles achavam que poderiam encorajar seus colegas a usar gabapentina também. A empresa escreveu em seus documentos internos de meados dos anos 1990 que essa estratégia seria “uma das maneiras mais eficazes de comunicar nossa mensagem. ” (Os documentos estão no Arquivo de Documentos da Indústria Farmacêutica na Biblioteca da Universidade da Califórnia em São Francisco.)

Os executivos da Parke-Davis gastaram centenas de milhares de dólares visando médicos residentes para – conforme explicado em um documento – “influenciar os médicos do de baixo para cima ”e“ solidificar Parke-Davis ”na mente do residente à medida que ele evolui para um médico praticante.”

A empresa investiu na “educação” como estratégia, como quando eles organizou teleconferências que conectavam “moderadores” médicos pagos a outros médicos. Esses eventos foram descritos publicamente como puramente educacionais, mas um memorando interno de 1995 dizia que “o objetivo principal das teleconferências era aumentar as novas prescrições de Neurontin, convencendo os não prescritores a começarem a prescrever e os prescritores atuais a aumentar seu comportamento de novas prescrições.”

A série de palestras foi organizada com nomes de destaque na neurologia, nas quais os objetivos eram melhorar “as relações públicas dentro da comunidade neurológica, etc., bem como o volume de novas prescrições do Neurontin.”

Parke-Davis contratou empresas de educação médica para escrever artigos de revisão, artigos originais e cartas ao editor de periódicos médicos sobre gabapentina por “US $ 13.375 a US $ 18.000 por artigo”, mais um honorário de US $ 1.000 para o autor. A maioria desses artigos teve conclusões “favoráveis” sobre a gabapentina e, na maioria dos casos, os pagamentos não foram divulgados.

Algumas das pesquisas financiadas pela empresa visavam obter a aprovação do FDA para o tratamento de mais doenças, mas Parke-Davis disse internamente que o objetivo de outros estudos era “disseminar as informações o mais amplamente possível por meio da literatura médica mundial, gerando entusiasmo no mercado e estimulando a prescrição off-label, apesar da falta de aprovação do FDA.” p>

Uma dessas iniciativas de pesquisa, chamada Estudo de Neurontin: Titulação para Eficácia e Perfil de Segurança, ou STEPS, foi um estudo aberto sem um grupo de controle onde os médicos deram gabapentina a pacientes com epilepsia e aumentaram sua dose até que estivessem livres das crises , ou atingiram a dosagem máxima. Mais de 700 médicos participaram e inscreveram uma média de três pacientes cada, recebendo US $ 300 por paciente.

Os documentos revelam que o objetivo do estudo não era examinar a eficácia da gabapentina em doses diferentes , como os autores do estudo afirmaram, mas para “ensinar os médicos a titular Neurontin para efeito clínico” e “dar aos neurologistas a oportunidade de titular para doses mais altas quando necessário”.

No New England Journal of Medicine ( NEJM) em 2009, os pesquisadores examinaram mais de perto os estudos com gabapentina que foram financiados pela Parke-Davis. Uma autora, a epidemiologista Kay Dickersin, disse que encontrou uma série de vieses de relatórios que afetam os resultados da pesquisa. Um estudo controlado com placebo foi adiado porque descobriu que não havia efeito no desfecho primário, que era a dor neuropática. Documentos mostraram que a empresa realizou o estudo porque “deve tomar cuidado para não publicar nada que prejudique o sucesso de marketing da neurontin”. Os ensaios com resultados que não eram estatisticamente significativos não foram publicados na íntegra ou foram publicados somente depois que seus resultados primários foram alterados, o que distorceu os resultados para serem significativos.Outros estudos foram manipulados para minimizar ou ocultar descobertas negativas sobre a droga.

Em abril de 1996, um biólogo chamado David Franklin começou a trabalhar na Parke-Davis. Franklin sabia que, de acordo com as regras do FDA, ele não tinha permissão para promover o uso off-label de drogas e, ainda assim, o NEJM relatou que um executivo supostamente disse a ele:

“Quero você lá fora todos os dias vendendo Neurontin. … Todos nós sabemos que Neurontin não está crescendo para terapia adjuvante, além disso, não é onde está o dinheiro. Gerenciamento da dor, agora é dinheiro … É aí que precisamos ser, segurando sua mão e sussurrando em seu ouvido, Neurontin para dor, Neurontin, Neurontin para bipolar, Neurontin para tudo. Eu não quero ver um único paciente saindo de Neurontin antes de pelo menos 4800 mg / dia. Também não quero ouvir essa porcaria de segurança, vocês já experimentaram Neurontin, cada um de vocês deve tomar um só para ver que não há nada, é um ótimo medicamento. ”

Franklin se demitiu três meses depois e se tornou um denunciante, entrando com uma ação que terminou com Parke-Davis “empresa controladora se declarando culpada em 2004 para resolver crimin encargos sociais e responsabilidades civis e pagando $ 420 milhões em multas. Apesar dos processos e confissões de culpa, mais de dez anos depois, Michael Steinman, professor de medicina da UCSF, disse que é difícil saber se a gabapentina seria tão amplamente usada hoje se não fosse por todo o dinheiro despejado no exterior. campanhas de marketing de rótulo.

“Certamente não doeu”, disse ele. “Acho que o legado disso foi que a prescrição off-label de gabapentina persistiu. Gabapetina encontrou uma espécie de nicho para tratar todo tipo de coisas que os médicos não sabem o que fazer. ”

A gabapentina tem potencial para uso indevido e overdose

Nós sabemos hoje que a gabapentina não funciona em tantas condições quanto Parke-Davis queria que as pessoas acreditassem. Mas quando os médicos prescrevem gabapentina aos seus pacientes, pode ser sem saber exatamente quais são os usos aprovados. Em vez disso, são “amplamente orientados por discussões informais com colegas ou reuniões profissionais, em oposição à avaliação dos prescritores de seus méritos para uma determinada indicação”, de acordo com um estudo de 2018 sobre o uso off-label de gabapentina.

Seth Landefeld, presidente do Departamento de Medicina da Universidade do Alabama em Birmingham, repetiu que os médicos vão buscar gabapentina em situações em que alguém é difícil de tratar. Essa tendência foi exacerbada pela crise de opiáceos – conforme os médicos procuram alternativas para O uso de opioides, gabapentinoides está aumentando, de acordo com uma revisão publicada por Goodman. A evidência de seu uso em dores nos nervos após herpes zoster e neuropatia diabética criou uma narrativa de que a gabapentina pode ser útil para a dor, disse Goodman. cartões foram criados. ”

Uma revisão da Cochrane, um tipo de análise altamente respeitada t Isso combina resultados de vários estudos, que descobriram que, embora a gabapentina pareça fornecer alívio da dor para seus usos no rótulo, o suporte para outros era limitado. Avaliações sobre outras aplicações off-label, como enxaqueca, fibromialgia, doença mental e dependência de substância, “encontraram efeito modesto ou nenhum efeito em resultados clínicos relevantes”, de acordo com um artigo de 2018 em Abuso de substâncias: Pesquisa e Tratamento.

Embora a gabapentina certamente tenha menos efeitos colaterais e riscos do que os opioides, disse Covvey, há evidências crescentes de que as pessoas, especialmente aquelas com transtorno do uso de opioides, estão fazendo uso indevido de gabapentinoides. Isso torna os pacientes com dor um grupo problemático para tomar gabapentina— houve relatos de uso recreativo de gabapentina ou uso indevido intencional, com um estudo relatando que esses casos estão aumentando em “uma taxa alarmante”. Um estudo descobriu que, de 2008 a 2012, houve um aumento de 3.000% nas pessoas dizendo que usavam gabapentina “para ficar chapado”.

Somente em 2017 os pesquisadores realizaram uma avaliação nacional do uso indevido de gabapentina e descobriram que o uso de gabapentina mostrou padrões semelhantes a outros medicamentos que são usados incorretamente. Em pequenos estudos que incluíram pesquisas com pacientes, eles descobriram que a gabapentina estava sendo usada junto com os opióides para aumentar seu efeito. Essas consequências podem ser fatais: o uso de gabapentina ao mesmo tempo que os opioides está associado a quatro vezes o risco de “depressão respiratória”, que é a principal causa de morte por overdoses.

De acordo com um relatório de 2019 de uso indevido de drogas em Nos EUA, pela Quest Diagnostics, o uso de gabapentina não prescrita aumentou 40% em apenas um ano, de 2017 a 2018, o que coloca seu uso indevido mais alto do que o de opioides e benzodiazepínicos.”Isso torna a gabapentina o medicamento de prescrição mais comumente usado em 11 estados e nos três principais grupos de medicamentos em outros 10 estados”, disse o relatório. O mesmo relatório reconheceu que não havia “muito risco de uso indevido ou vício quando a gabapentina era tomada sozinha. Mas, quando tomada em combinação com outros medicamentos, como relaxantes musculares, opióides ou mesmo medicamentos para ansiedade, pode levar a uma pessoa sensação de barato e os riscos aumentam.

Ainda assim, a gabapentina não é classificada como uma substância controlada – que tem regulamentações diferentes para recargas – em nível federal. Desde 2016, vários estados implementaram ou estão criando leis para adicionar mais cheques ao processo de prescrição de gabapentina. Ohio, Kentucky e West Virginia tornaram-no uma substância controlada em nível estadual por causa de um aumento nas mortes relacionadas à gabapentina. Em janeiro deste ano, Michigan classificou a gabapentina como uma substância de Classe 5, que é a mesma programação de certos remédios para tosse que contêm codeína. A Virgínia fez o mesmo em julho deste ano e o Alabama fará o mesmo a partir de novembro de 2019.

Goodman disse que, embora a crise dos opióides não tenha ajudado, ele acha que o aumento nas prescrições teria acontecido de qualquer maneira “A influência da indústria foi muito forte, os médicos já estavam aumentando o uso dessas drogas antes da crise dos opióides ser divulgada”, disse ele. “O aspecto mais frustrante desse aumento nos gabapentinoides é que realmente sabemos muito sobre a manipulação de relatórios de ensaios, reguladores, médicos e outros – mas aqui estamos nós.”

Como uma droga para problemas mentais saúde, as evidências da gabapentina são escassas

Ainda menos examinadas do que a gabapentina para outros tipos de dor são as prescrições para transtornos de saúde mental. O médico de Mary disse a ela que a gabapentina era um medicamento para epilepsia usado off-label, mas também disse com confiança que era útil como estabilizador de humor. Nicole, uma mulher de 30 anos que mora em Los Angeles e não queria usar seu sobrenome, recebeu receita de gabapentina na escola para transtorno depressivo maior – seu médico disse que a gabapentina era eficaz para reduzir as oscilações de humor.

Mas os poucos estudos que existem não foram capazes de respaldar essas afirmações. Em 2000, houve dois estudos randomizados controlados com placebo que mostraram que a gabapentina não funcionou melhor do que o placebo para bipolar, e um estudo descobriu que a gabapentina era pior do que os placebos no tratamento da mania bipolar. Outra revisão sobre gabapentina analisou estudos sobre os efeitos da gabapentina em doenças psiquiátricas – mostrou alguns resultados positivos no tratamento da fobia social, mas não foi eficaz para transtorno do pânico, TOC ou transtorno bipolar.

Rebecca *, 31 , recebeu gabapentina para ansiedade generalizada depois de tentar Celexa e Effexor, dois medicamentos comumente usados. Ela disse que foi para casa, procurou gabapentina, viu todos os seus usos off-label e pensou consigo mesma: “Não é possível fazer tudo de isso. “

Rebecca tomou o remédio, mas não tem certeza se fez muito. “Eu já tomava outros medicamentos por motivos psiquiátricos e tinha passado por tantos comprimidos e dosagens diferentes que tudo se combinava”, disse ela. “Em retrospecto, não tenho certeza se nada fez diferença.” Quando ela parou de tomar gabapentina, alguns meses atrás, ela não percebeu nenhum sintoma, bom ou ruim. Há alegações recentes de que o uso de gabapentina pode estar relacionado a um risco aumentado de suicídio em populações propensas a problemas de saúde mental, embora os estudos sobre isso tenham sido mistos e sejam necessárias mais investigações. De acordo com a Bloomberg, há mais de 1.000 ações judiciais que acusam a agora proprietária Pfizer de promover gabapentina para uso off-label de saúde mental e alegando que eles não mencionam o risco de aumento de suicídio. Em 2010, a Pfizer abriu um processo de homicídio culposo que alegou essa gabapentina levou à morte de um ministro por suicídio. Foi o segundo acordo relacionado ao suicídio relacionado à droga; o primeiro foi de US $ 400.000 por uma morte em Massachusetts.

Enquanto isso, os benefícios da gabapentina para a saúde mental permanecem obscuros: algumas pessoas dizem que as ajuda. Quando Nicole o toma, fica equilibrado, disse ela, embora o use em combinação com outros medicamentos. “É difícil dizer se a gabapentina realmente faria alguma coisa por mim, mas me sinto confortável em tomá-la, mesmo que eu sinta ser apenas um efeito placebo”, disse ela.

Michael, um 41- Um advogado de um ano de idade em Phoenix, Arizona, recebeu gabapentina há seis anos para ansiedade, e a toma porque seu médico disse que não vicia e ele sofre de alcoolismo.”Talvez seja um efeito placebo, mas sei que se começar a sentir ansiedade ou se souber que estarei em uma situação estressante em uma hora ou mais, posso tomar um ou duas e me sentir melhor” ele disse.

Ele não tem muitas expectativas para a droga, mas continua a mantê-la em seu regime de qualquer maneira. “Minha receita acabou antes de ir ao meu médico e isso realmente não me incomoda. Eu não tive nenhuma abstinência física para falar. Na verdade, é mais mental se eu” precisar “de um comprimido e não puder tomar um. ”

É possível que a gabapentina seja útil em certos casos, para certos transtornos de saúde mental ou em combinação com outras drogas – mas até que mais pesquisas sejam feitas, não será claro quanto a por que ou quando deve ser tomado para preocupações de saúde mental. Dadas as evidências limitadas que existem agora, os especialistas permanecem céticos. “Não consigo pensar em uma única condição de saúde mental ou indicação de onde a gabapentina deve ser usada”, disse Covvey. têm qualquer indicação forte de que a gabapentina oferece qualquer benefício perceptível. ”

As pessoas que tomam gabapentina geralmente não sabem disso

Todo medicamento tem riscos e benefícios. Quando as pessoas tomam um medicamento sem evidências substanciais de que ele funciona, a chance de se beneficiarem dele é reduzida, uma vez que agora estão se expondo desproporcionalmente aos riscos, disse Ross. Fora dos riscos potenciais da gabapentina, é ético dar a um paciente um medicamento que pode não fazer nada, quando ele poderia tomar um tratamento que poderia funcionar melhor?

Contanto que os médicos não tenham melhores alternativas para opióides, ou melhores medicamentos para a saúde mental do que os atuais antidepressivos ou benzodiazepínicos, a gabapentina continuará a preencher a lacuna. “Os prescritores estão lutando para descobrir quais terapias alternativas existem para ajudar seus pacientes, e gabapentina é o lugar que eles “viraram”, disse Covvey.

Tatum, um jovem de 23 anos que mora em Austin, Texas, recebeu receita de gabapentina há dois anos para ansiedade. Ele tentou vários medicamentos antes disso e, embora alguns deles funcionassem, ele não gostou dos efeitos colaterais, então seu médico deu-lhe gabapentina, dizendo-lhe que poderia ajudar a diminuir a ansiedade em pessoas que não reagem bem a outros medicamentos. / p>

Tatum disse que depois de tomar gabapentina, sua ansiedade e pensamentos intrusivos eram mais controláveis. Ele não sabia da história arriscada da gabapentina, mas disse que tomaria qualquer coisa para diminuir sua ansiedade – saber disso não teria o parou.

Uma enfermeira deu gabapentina para Rina, uma garota de 19 anos que mora em Dallas há cerca de um ano. Ela não explicou em profundidade o que era, exceto para dizer que poderia ajudar com ansiedade, e que era semelhante ao Xanax, mas sem o risco de ficar viciado. Rina disse que não sentia nenhuma diferença em sua ansiedade, mas se sentia cansada e, quando a receita acabou, ela parou de tomá-la.

Essa carga de tentativa e erro de medicação para os pacientes é muito alta, Covvey disse. Tentar uma dúzia de drogas diferentes e lidar com suas interações e efeitos colaterais pode ser exaustivo e frustrante. O que a preocupa é a comunicação – ou a falta dela – que ocorre entre o médico e o paciente para o uso off-label da gabapentina. As pessoas estão sendo informadas sobre o que é o medicamento, por que estão experimentando, que está sendo usado off-label? ? Eles são informados sobre a quantidade de evidências para o que eles estão tentando fazer? Sobre seu potencial de uso indevido?

“Quando saímos do roteiro sem evidências, particularmente em casos em que não discutimos isso com os pacientes, isso realmente me preocupa”, disse Covvey. “Eu me pergunto com que frequência isso “está acontecendo com a gabapentina – se as pessoas que estão sendo prescritas realmente entenderem as evidências reais de que isso vai funcionar para elas.”

Se os médicos estão vendo benefícios mensuráveis da gabapentina para a saúde mental ou para a dor, Ross pensa que deve ser estudado de forma mais sistemática. Ele acredita que o FDA deve exigir que os fabricantes de medicamentos façam estudos adicionais de segurança e eficácia, uma vez que o uso off-label de um determinado medicamento atinge um certo limite, digamos 20 por cento de todas as prescrições. Do contrário, disse ele, acaba sendo um esforço de pesquisadores e pacientes para fazer as perguntas difíceis. O FDA não respondeu a uma solicitação de comentário até o momento da publicação.

Cabe aos pacientes fazerem até perguntas simples, como isso está fazendo alguma coisa por mim? E posso impedir? Mary disse que gabapentina não a está prejudicando, mas pode causar pequenos incômodos. As interações são uma só: ela foi aconselhada a não tomar NyQuil ou CBD com gabapentina. Se ela tomar muito tarde da noite, acordar pode ser difícil ou levar a uma manhã grogue. Ela também toma Synthroid para uma tireoide subativa, ela Medicação para TDAH e controle de natalidade, e sente que é um monte de medicação para conciliar “Faz sentido, e eu gostaria de não estar em todos eles”, disse ela.

Recentemente, ela está tentando se livrar da gabapentina. O médico dela agora não é o mesmo que prescreveu o medicamento e pode ser difícil descobrir a quem pedir ajuda com isso. Certa vez, no atendimento de urgência, eles me perguntaram sobre meus medicamentos e eu mencionei que estava tomando. e eles disseram: Hein? “Ela disse.” Eles acharam meio estranho. ”

* Os nomes foram alterados para proteger a privacidade médica.

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