Embora a suplementação de L-carnitina tenha sido associada a uma redução significativa em todas as causas mortalidade, arritmia ventricular e angina no cenário de IM agudo, esta revisão sistemática e meta-análise de cinco ensaios controlados (n = 3108) descobriram que não há benefício marginal significativo em termos de mortalidade por todas as causas, insuficiência cardíaca, instável angina, ou reinfarto do miocárdio para doses de manutenção de L-carnitina orais de mais de dois gramas por dia. No entanto, a análise das razões de risco de mortalidade por todas as causas para cada dosagem rendeu uma tendência estatisticamente insignificante favorecendo a dose de 3 g em relação à dose inferior de 2 g, que foi favorecida em relação às doses superiores de 4 ge 6 g. Embora seja uma tendência estatisticamente insignificante, este perfil cria uma curva em forma de sino com a dose de 3 g como a dosagem ideal em termos de mortalidade por todas as causas.
O reservatório de carnitina do corpo humano, consistindo de L livre -carnitina e seus ésteres, é mantida por (i) absorção de L-carnitina de fontes dietéticas, (ii) biossíntese endógena de dois aminoácidos essenciais (lisina e metionina) no rim, fígado e cérebro, e (iii) renal extensa reabsorção tubular (98-99%) do filtrado glomerular. A absorção da L-carnitina oral ocorre por meio de difusão passiva e transporte mediado por carreador, o que garante altas taxas de concentração de tecido para plasma em tecidos que dependem criticamente da oxidação de ácidos graxos. A biodisponibilidade de suplementos orais convencionais (um a seis gramas) varia de meros 5-18%. Uma razão para esta baixa biodisponibilidade é uma proporção significativa da suplementação de L-carnitina ser metabolizada pela microbiota antes da absorção. Microbiota humana são responsáveis pela conversão de L-carnitina e outras aminas quaternárias dietéticas (por exemplo, colina, glicina betaína e fosfatidilcolina) em trimetilamina (TMA), que são subsequentemente oxidadas pelas flavina monooxigenases hepáticas hospedeiras em N-óxido de trimetilamina (TMAO), uma molécula que promove a aterogênese por meio de sua interação com macrófagos e metabolismo lipídico. Assim, a microbiota intestinal pode não apenas reduzir a biodisponibilidade da L-carnitina, mas também promover o risco aterosclerótico induzido por TMAO. Curiosamente, esta biodisponibilidade limitada de suplementos orais de L-carnitina pode ter sido uma razão motivadora para a alta dosagem de suplementação oral de L-carnitina (ou seja, 2-6 g por dia). Embora os perfis do microbioma intestinal e a biodisponibilidade da L-carnitina não tenham sido relatados nos estudos incluídos nesta meta-análise, estudos futuros devem medir essas variáveis ao avaliar a eficácia e dosagem de L-carnitina em pacientes com DCV, como certas espécies da microbiota intestinal (por exemplo, Gammaproteobacteria, Betaproteobacteria e Firmicutes, incluindo espécies de Acinetobacter) podem apresentar uma influência particularmente adversa na biodisponibilidade da suplementação de L-carnitina, bem como risco aterosclerótico através da produção de TMA.
Como a grande maioria (> 95%) do pool de carnitina do corpo humano está localizado no músculo esquelético, a dinâmica da carnitina do músculo esquelético pode influenciar o metabolismo da suplementação de L-carnitina. Em humanos, as concentrações plasmáticas aumentadas não foram conclusivamente associado a um aumento no pool de carnitina do músculo esquelético. Este fenômeno pode ser devido à saturação do transporte de L-carnitina para o músculo esquelético no fisiológico concentrações plasmáticas de L-carnitina ical (40-60 μmol / l) e / ou pela concentração de carnitina significativamente mais alta no músculo esquelético em relação ao plasma, tornando o transporte passivo impossível. No entanto, outros estudos em humanos encontraram resultados opostos. Estudos que fornecem suplementação oral de 2 g de L-carnitina por dia para corredores de longa distância (que consomem grandes quantidades de carboidratos para treinamento) mostraram um aumento de aproximadamente 10% no conteúdo de carnitina no músculo esquelético. Além disso, estudos recentes de Stephens e Wall fornecendo a seres humanos 1,36 g de L-carnitina duas vezes ao dia em combinação com uma bebida contendo 80 g de carboidratos relataram um aumento de 20% no conteúdo de carnitina do músculo esquelético em um período de 12 semanas e um aumento de 30% no conteúdo de carnitina do músculo esquelético ao longo de um período de 24 semanas. Essas discrepâncias podem ser explicadas pela hipótese de que a suplementação de L-carnitina acompanhada por altas quantidades de ingestão de carboidratos aumenta a expressão de OCTN2 no músculo esquelético por meio de um mecanismo mediado por insulina, aumentando assim o conteúdo de carnitina no músculo esquelético.Embora o conteúdo de carnitina do músculo esquelético e a ingestão de carboidratos não tenham sido relatados nos estudos incluídos nesta meta-análise, estudos futuros devem medir essas variáveis ao avaliar a eficácia e dosagem de L-carnitina em pacientes com DCV, uma vez que esses fatores podem influenciar o metabolismo in vivo de suplementação de L-carnitina.
Embora estudos anteriores tenham mostrado que a L-carnitina tem efeitos cardioprotetores, estudos recentes também mostraram que os derivados da L-carnitina podem ter consequências adversas na saúde cardiovascular. Conforme discutido anteriormente, o estudo de Koeth et al. Sobre TMAO induzido pela microbiota intestinal em pacientes estáveis submetidos à avaliação cardíaca mostrou associações dependentes da dose significativas entre os níveis plasmáticos de L-carnitina e os riscos de doença arterial coronariana, doença arterial periférica e DCV geral após correção para fatores de risco de DCV comuns. Além disso, o mesmo estudo demonstrou que níveis elevados de L-carnitina no plasma em jejum são um preditor independente de eventos cardíacos adversos maiores após a correção de fatores de risco de DCV comuns. Em outro estudo clínico recente, níveis plasmáticos mais elevados de L Os derivados -carnitina acetilcarnitina e palmitoilcarnitina foram associados a graus mais elevados de insuficiência cardíaca, e níveis plasmáticos mais elevados de palmitoilcarnitina foram associados a taxas mais elevadas de mortalidade por todas as causas e transplante cardíaco. Como esses estudos recentes mostram que doses orais mais elevadas de L-carnitina pode promover aterogênese e risco de DCV, esses achados também apóiam nossa alegação de li limitar a dosagem de manutenção oral de L-carnitina para 3 g por dia no cenário de IAM agudo e exigir mais investigação sobre os riscos de longo prazo da suplementação crônica de L-carnitina em pacientes com DCV.
Várias limitações a este estudo deve ser anotado aqui. Primeiro, três dos cinco ensaios incluídos na meta-análise possuíam um número relativamente pequeno de pacientes (n < 200) – os dois grandes ensaios, Iliceto 1995 (n = 472) e Tarantini 2006 (n = 2329), contribuiu com 87% dos eventos de mortalidade. No entanto, encontramos baixa heterogeneidade entre os cinco ensaios em mortalidade por todas as causas (I2 = 22%) (Figura 2) e não detectamos heterogeneidade entre os dois ensaios relatando insuficiência cardíaca (I2 = 0%), angina instável (I2 = 0% ) e reinfarto do miocárdio (I2 = 0%) (Figura 3). Em segundo lugar, devido à falta de dados relatados, não pudemos analisar a dosagem de L-carnitina na prevenção secundária de arritmia ventricular no cenário de IM agudo. Terceiro, todos os estudos incluídos foram conduzidos antes de 2006; como os regimes de tratamento padrão para pacientes com IM agudo mudaram substancialmente desde então (por exemplo, revascularização com terapia antiplaquetária dupla, inibidores da HMG CoA redutase), os benefícios potenciais da L-carnitina precisarão ser reavaliados no contexto dos regimes de tratamento atuais que podem afetar a farmacocinética da L-carnitina. Quarto, apenas os efeitos das quatro doses diárias de manutenção oral (2 g, 3 g, 4 g e 6 g) foram analisados aqui. Portanto, não pudemos determinar se as doses de manutenção orais diárias abaixo de 2 g ou acima de 6 g são igualmente eficazes, nem examinamos os efeitos de diferentes administrações de carga inicial. Quinto, devido à falta de dados relatados, não foi possível analisar os padrões dietéticos, uso de medicamentos, perfis do microbioma intestinal, biodisponibilidade de L-carnitina ou conteúdo de carnitina do músculo esquelético dos pacientes incluídos nesta meta-análise, que podem ter efeitos diferenciais no metabolismo da L-carnitina. Sexto, os períodos de acompanhamento dos estudos incluídos foram relativamente curtos (um a doze meses); portanto, a interpretação desses achados é restrita a resultados de curto prazo. Sétimo, esses resultados não devem ser aplicados a pacientes com deficiência de carnitina primária (geralmente decorrente de alterações genéticas no manuseio renal ou transporte muscular de L-carnitina) ou deficiência de carnitina secundária (geralmente decorrente de reabsorção tubular renal prejudicada por toxicidade de drogas ou hemodiálise). Outros estudos analisaram a farmacocinética e forneceram recomendações de dosagem em relação à L-carnitina nesses pacientes.
