3 O papel da coróide na regulação do crescimento ocular
A coróide fica entre o EPR e a esclera. Na maioria das espécies, pode ser dividido em cinco camadas histologicamente, começando do lado interno (retinal): membrana de Bruch, choroicapillaris, camada de Haller, camada de Sattler e supracoroidea, com todas menos a primeira camada sendo amplamente vascular, 21 embora em pássaros, o supracoróide contenha grandes espaços revestidos de endotélio (lacunas), que se assemelham a vasos linfáticos.90,91 A coróide também contém uma variedade de células residentes não vasculares, incluindo melanócitos, fibroblastos, células de músculo liso não vasculares, e células imunocompetentes, suportadas por elementos colágenos e elásticos.21 Tradicionalmente, a coróide tem sido atribuída como suas funções principais, suprimento de oxigênio e nutrientes para a retina externa, absorção de luz (coróide pigmentada), termorregulação e modulação da pressão intraocular. , estudos recentes também apontam para um papel para a coróide no ajuste do foco ocular, incluindo emetropização e, portanto, regulação do crescimento ocular, abrindo a possibilidade de novos tratamentos abordagens apeêuticas para o controle da miopia.21 Elucidar as vias e mecanismos de sinal subjacentes são os primeiros passos essenciais.
Às vezes chamada de acomodação coroidal, as mudanças na espessura coroidal em resposta à desfocagem imposta foram descritas pela primeira vez em pintinhos, que também mostram as mudanças mais dramáticas de todos os animais estudados. Essas mudanças servem para mover a retina em direção ao plano de foco alterado. Assim, enquanto a coróide de pintinhos jovens tem cerca de 250 μm de espessura centralmente e 100 μm de espessura perifericamente, semelhante a mamíferos e primatas, em resposta à desfocagem miópica imposta substancial, por exemplo, com lentes de + 15 D, a coróide do olho do pintinho aumenta sua espessura significativamente, efetuando uma mudança correspondentemente grande e compensatória na refração.21,42,92-94 Com a desfocagem hipermetrópica imposta, a coróide afina em vez de engrossar, puxando a retina para trás em direção ao plano de imagem alterado. Em termos de refração, os efeitos líquidos são hipermetropia induzida e miopia, respectivamente. A privação de forma, que também induz miopia, também causa afinamento da coróide, embora aqui o ajuste à posição da retina não desempenhe nenhum papel compensatório. Essas mudanças na espessura da coróide ocorrem muito rapidamente, sendo detectáveis com ultrassonografia de alta frequência em questão de minutos em pintinhos.11,34,42,94,95 Respostas coroidais semelhantes foram documentadas em outros animais, incluindo cobaias, saguis, macacos e humanos, mais recentemente, embora a escala das mudanças sejam muito menores do que as observadas em pintos em todos os casos.21,96
Os mecanismos subjacentes às mudanças da espessura coroidal acima ainda precisam ser totalmente elucidados e é possível que diferentes mecanismos estejam subjacentes às respostas de espessamento e afinamento. Até o momento, mudanças relacionadas no fluxo sanguíneo e na estrutura foram descritas em pintinhos, junto com mudanças bidirecionais na permeabilidade da vasculatura coróide, ou seja, diminuída durante a privação da forma e aumentada durante a recuperação da miopia por privação da forma.97-99 A proteína o conteúdo de fluidos supracoroidais também foi relatado como diminuído em olhos privados de forma e aumentado após a visão normal ser restaurada, consistente com a localização anatômica das mudanças de espessura nas lacunas coróides externas em pintinhos.21,97 Presumivelmente, essas proteínas servem como agentes osmóticos para regular o conteúdo de água e, portanto, a espessura da coróide externa, com os proteoglicanos entre as moléculas identificadas relatadas como elevadas em olhos que usam lentes positivas ou em recuperação (após a remoção do difusor) .94 Também foi especulado que as células musculares lisas não vasculares contribuir para mudanças na espessura coroidal, contraindo ou relaxando conforme apropriado.94 A extensão em que as mudanças no fluxo sanguíneo coroidal, contribuir para mudanças de espessura por meio de mudanças relacionadas nos diâmetros dos vasos permanece para ser esclarecido, mas pode ser significativo, pelo menos em mamíferos e primatas cujos coróides parecem não ter lacunas. O papel do RPE como regulador de um ou mais desses eventos também precisa ser estabelecido. No nível mais básico, é possível que o EPR, ao regular a troca de íons e fluidos entre a retina e a coróide, contribua para a regulação da espessura da coróide.16,21 Alternativamente, cascatas de sinal mais complexas podem estar envolvidas. Por exemplo, dois agonistas do receptor DA, apomorfina e quinpirol, administrados por injeção intravítrea, foram associados a espessamento coroidal transitório; ambos também inibem a miopia induzida por lentes e ambos têm acesso potencial a receptores no EPR, embora os locais de ação retinianos sejam alternativas plausíveis.100 Da mesma forma, o glucagon retinal foi associado ao crescimento ocular alterado, e a injeção intravítrea de glucagon exógeno é relatada para modular as alterações da espessura coroidal induzidas por manipulações visuais.101
Dos modelos animais disponíveis para miopia, o pintinho tem foi amplamente estudado em termos de mecanismos regulatórios, com o glucagon e o ácido retinóico (AR) sendo objeto de uma série de estudos. As imagens de ambos são complexas. No caso do glucagon, a coroide de frango, bem como a retina, expressam glucagon e seus receptores, 30 e os níveis de proteína glucagon coroidal aumentam com o uso de lentes positivas a curto prazo (até 1 dia) e não são alterados por lentes negativas. Além disso, a insulina, que geralmente tem ações opostas ao glucagon, também parece modular a espessura da coróide, aparentemente por meio de um mecanismo dependente de RPE, conforme demonstrado in vitro com preparações para ocular de galinha, nas quais a insulina adicionada afinou a coróide, na presença de qualquer RPE ou meio condicionado por RPE.101,103 Também há fortes evidências que implicam a AR retinal e coroidal na regulação do crescimento do olho.21 Em relação à coróide, a AR mostra mudanças bidirecionais em resposta a manipulações visuais que diminuem (lente positiva e remoção de difusores) ou aceleram (lente negativa ou difusor) crescimento do olho.104 A expressão coroidal da enzima sintetizadora de RA, retinaldeído desidrogenase 2, também exibe regulações diferenciais com tratamento de lentes negativas e positivas, bem como recuperação da privação de forma.105,106
Além de servir como um mecanismo de foco, a coróide também pode desempenhar um papel importante na regulação do crescimento escleral e remodelação. A modulação da síntese de proteoglicanos esclerais parece ser um dos alvos do RA coróide. 106,107 Além disso, a coróide expressa e sintetiza uma variedade de fatores de crescimento e enzimas, incluindo bFGF, TGF-β, ativador do plasminogênio tecidual (t-PA), e metaloproteinases da matriz, todas as quais têm sido associadas à remodelação escleral e / ou regulação do crescimento do olho.22,105,108-111 Por exemplo, durante o desenvolvimento da miopia, o gene TGF-β demonstrou ser diferencialmente expresso na coróide em pintinhos, embora não em musaranhos arbóreos.105,111 Apesar da diferença entre pintos e musaranhos arbóreos observada em relação à expressão do gene TGF-β coroidal, outros estudos de expressão gênica em musaranhos e saguis apontam para o envolvimento da coróide na regulação do crescimento do olho. Perfil de gene de microarray aplicado a preparações de RPE / coróide de saguis submetidos a tratamento de lentes de sinais opostos, revelou expressão alterada de uma série de 204 genes selecionados, incluindo receptor de proteína tirosina fosfatase tipo B, induzido por TGF-β e FGF-2.112. Curiosamente, no musaranho, padrões de expressão gênica diferencial semelhantes foram observados na coróide com três manipulações visuais diferentes (lente negativa, privação de forma e escuridão contínua), implicando em uma cascata de sinalização molecular indutora de miopia comum, pelo menos dentro da coróide.113,114
Estudos recentes em pintinhos também fornecem uma perspectiva interessante sobre o papel potencial dos membros da família VEGFs na regulação do crescimento ocular. Eles são mais conhecidos por seus papéis na angiogênese, e os antagonistas de VEGF, como o bevacizumabe, um anticorpo contra o VEGF humano, são agora amplamente usados clinicamente no tratamento de maculopatia úmida relacionada à idade. No entanto, nos últimos anos viu-se uma expansão de seu uso clínico para incluir outras patologias maculares, incluindo maculopatia miópica.115 Assim, as descobertas de que os membros da família VEGF e seus receptores são expressos na coroide de frango, e a injeção intravítrea de bevacizumabe inibe ambos os o desenvolvimento de miopia de privação de forma e do espessamento da coróide durante a recuperação da miopia de privação de forma em pintinhos implica um papel fundamental para esta família na regulação da função coróide.116,117
Estudos adicionais sobre o papel da coróide no crescimento dos olhos a regulação e as vias e mecanismos de sinal subjacentes podem levar ao desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para o tratamento da miopia por meio da modulação das funções coroidais.
Consulte ainda o capítulo “Mecanismos esclerais subjacentes ao crescimento ocular e miopia” (escrito por Ravi Metlapally e Christine F. Wildsoet).
