3 De rol van choroidea bij ooggroeiregulatie
Het choroidea ligt tussen de RPE en de sclera. Bij de meeste soorten kan het histologisch in vijf lagen worden verdeeld, beginnend vanaf de binnenste (retinale) kant: het membraan van Bruch, choroicapillaris, de laag van Haller, de laag van Sattler en de suprachoroidea, waarbij alles behalve de eerste laag grotendeels vasculair, 21 hoewel de suprachoroïde bij vogels grote, met endotheel omzoomde ruimtes (lacunes) bevat, die lijken op lymfevaten.90,91 De choroïde bevat ook een verscheidenheid aan niet-vasculaire residente cellen, waaronder melanocyten, fibroblasten, niet-vasculaire gladde spiercellen, en immunocompetente cellen, ondersteund door collagene en elastische elementen.21 Traditioneel werd het vaatvlies toegewezen als zijn belangrijkste functies, toevoer van zuurstof en voedingsstoffen naar het buitenste netvlies, lichtabsorptie (gepigmenteerd vaatvlies), thermoregulatie en modulatie van intraoculaire druk. wijzen recente studies ook op een rol voor het vaatvlies bij de aanpassing van de oculaire focus, waaronder emmetropisatie, en dus ooggroeiregulatie, waardoor de mogelijkheid wordt geopend apeutische benaderingen voor beheersing van bijziendheid.21 Het ophelderen van onderliggende signaalpaden en mechanismen zijn essentiële eerste stappen.
Soms aangeduid als choroïdale accommodatie, werden veranderingen in choroïdale dikte als reactie op opgelegde defocus voor het eerst beschreven bij jonge kuikens, die ook tonen de meest dramatische veranderingen van alle bestudeerde dieren. Deze veranderingen dienen om het netvlies naar het veranderde focusvlak te bewegen. Dus, terwijl de choroidea van jonge kuikens ongeveer 250 μm dik centraal en 100 μm dik perifeer is, vergelijkbaar met zoogdieren en primaten, als reactie op een aanzienlijk opgelegde kortzichtige defocus, bijvoorbeeld met + 15 D-lenzen, verhoogt de choroïde van het kuikenoog zijn dikte aanzienlijk, wat een overeenkomstig grote, compenserende verandering in breking bewerkstelligt.21,42,92–94 Met opgelegde hyperopische defocus wordt de choroïde dunner in plaats van dikker, waardoor het netvlies naar achteren wordt getrokken naar het gewijzigde beeldvlak. In refractieve termen zijn de netto-effecten respectievelijk geïnduceerde hypermetropie en myopie. Vormgebrek, dat ook bijziendheid induceert, veroorzaakt ook choroïdale verdunning, hoewel hier de aanpassing aan de positie van het netvlies geen compenserende rol heeft. Deze veranderingen in de dikte van de choroïdale dikte treden zeer snel op, en zijn bij jonge kuikens binnen enkele minuten detecteerbaar met hoogfrequente echografie.11,34,42,94,95 Vergelijkbare choroïdale reacties zijn gedocumenteerd bij andere dieren, waaronder cavia’s, zijdeaapjes, makaken, en recentelijk mensen, hoewel de omvang van de veranderingen in alle gevallen veel kleiner is dan die waargenomen bij kuikens.21,96
De mechanismen die ten grondslag liggen aan de bovengenoemde veranderingen in de choroïdale dikte moeten nog volledig worden opgehelderd. Het is mogelijk dat verschillende mechanismen ten grondslag liggen aan de verdikkings- en verdunningsreacties. Tot op heden zijn gerelateerde veranderingen in de bloedstroom en structuur beschreven bij kuikens, samen met bidirectionele veranderingen in de permeabiliteit van de choroïdale vasculatuur, dwz afgenomen tijdens vormgebrek en toegenomen tijdens herstel van vormgebrek bijziendheid.97-99 Het eiwit Er is ook gemeld dat het gehalte aan suprachoroïdale vloeistoffen afneemt in ogen zonder vorm, en toeneemt nadat het normale zicht is hersteld, consistent met anatomische lokalisatie van de dikteveranderingen in de buitenste choroïdale lacunes bij kuikens.21,97 Vermoedelijk dienen deze eiwitten als osmotische middelen om het watergehalte en dus de dikte van de buitenste choroidea te reguleren, waarbij proteoglycanen tot de geïdentificeerde moleculen behoren die naar verluidt verhoogd zijn in ogen met positieve lenzen of in herstel (na verwijdering van diffuser) .94 Er is ook gespeculeerd dat niet-vasculaire gladde spiercellen bijdragen aan veranderingen in de choroïdale dikte, door samentrekken of ontspannen, naargelang het geval.94 De mate waarin waargenomen veranderingen in choroïdale bloedstroom bijdragen aan dikteveranderingen via gerelateerde veranderingen in vaatdiameters moet nog worden opgehelderd, maar kan significant zijn, althans bij zoogdieren en primaten waarvan de choroïden lacunes lijken te missen. De rol van de RPE als regulator van een of meer van deze evenementen moet ook nog worden vastgesteld. Op het meest basale niveau is het mogelijk dat de RPE, door de ionen- en vloeistofuitwisseling tussen het netvlies en het vaatvlies te reguleren, bijdraagt aan de regulering van de choroïdale dikte.16,21 Als alternatief kunnen er meer complexe signaalcascades betrokken zijn. Twee DA-receptoragonisten, apomorfine en quinpirol, toegediend via intravitreale injectie, zijn bijvoorbeeld in verband gebracht met voorbijgaande choroïdale verdikking; beide remmen ook lensgeïnduceerde bijziendheid en beide hebben potentiële toegang tot receptoren op de RPE, hoewel retinale werkingsplaatsen plausibele alternatieven zijn.100 Evenzo is retinale glucagon in verband gebracht met veranderde ooggroei, en naar verluidt moduleert intravitreale injectie van exogeen glucagon de choroïdale dikteveranderingen veroorzaakt door visuele manipulaties. 101
Van de beschikbare diermodellen voor bijziendheid heeft het kuiken zijn meestal uitgebreid bestudeerd in termen van reguleringsmechanismen, waarbij glucagon en retinoïnezuur (RA) het onderwerp zijn van een aantal onderzoeken. De foto’s voor beide zijn complex. In het geval van glucagon brengen zowel het choroidea van het kuiken als het netvlies glucagon en zijn receptoren tot expressie, 30 en wordt gemeld dat de choroïdale glucagon-eiwitniveaus toenemen bij kortstondige (tot 1 dag) positieve lensslijtage en ongewijzigd blijven door negatieve lenzen.102 Bovendien lijkt insuline, dat over het algemeen een tegengestelde werking heeft op glucagon, ook de choroïdale dikte te moduleren, blijkbaar via een RPE-afhankelijk mechanisme, zoals in vitro aangetoond met preparaten van kippenoogschelpen, waarbij toegevoegde insuline het vaatvlies verdunt, in aanwezigheid van een van beide RPE’s. of RPE-geconditioneerd medium.101,103 Er is ook sterk bewijs dat retinale en choroïdale RA betrokken zijn bij ooggroeiregulatie.21 Met betrekking tot de choroidea vertoont RA bidirectionele veranderingen als reactie op visuele manipulaties die vertragen (positieve lens en verwijdering van diffusors) of versnellen (negatieve lens of diffusor) ooggroei.104 Choroïdale expressie van het RA-synthetiserende enzym, retinaldehyde dehydrogenase 2, vertoont ook differentiële regulatie op met negatieve en positieve lensbehandeling, evenals herstel van vormgebrek.105,106
Naast het dienen als een focusmechanisme, kan het vaatvlies ook een belangrijke rol spelen bij het reguleren van sclerale groei en hermodellering. Modulatie van sclerale proteoglycansynthese lijkt een van de doelen te zijn van choroïdaal RA.106,107 Bovendien brengt het choroïde een verscheidenheid aan groeifactoren en enzymen tot expressie en synthetiseert, waaronder bFGF, TGF-β, weefselplasminogeenactivator (t-PA) en matrix metalloproteïnasen, die allemaal in verband zijn gebracht met sclerale hermodellering en / of ooggroeiregulatie.22,105,108–111 Tijdens de ontwikkeling van bijziendheid is bijvoorbeeld aangetoond dat het TGF-β-gen differentieel tot expressie wordt gebracht in het vaatvlies bij kuikens, zij het niet in boomspitsmuizen.105,111 Ondanks het verschil tussen kuikens en boomspitsmuizen dat wordt opgemerkt in relatie tot choroïdale TGF-β-genexpressie, wijzen andere studies van genexpressie in zowel boomspitsmuizen als zijdeaapjes op de betrokkenheid van het vaatvlies bij de ooggroeiregulatie. Microarray-genprofilering toegepast op RPE / choroïde preparaten van zijdeaapjes die lensbehandeling van tegengestelde tekens ondergingen, onthulde veranderde expressie van een aantal van de 204 gescreende genen, waaronder proteïne-tyrosinefosfatase-receptor type B, TGF-β-geïnduceerd en FGF-2.112. Interessant is dat in de boomspitsmuis werden vergelijkbare differentiële genexpressiepatronen waargenomen in het vaatvlies met drie verschillende visuele manipulaties (negatieve lens, vormgebrek en continue duisternis), wat duidt op een gemeenschappelijke bijziendheid-inducerende moleculaire signaalcascade, althans binnen het vaatvlies.113,114
Recente studies bij kuikens bieden ook een interessant perspectief op de mogelijke rol van leden van de VEGFs-familie bij ooggroeiregulatie. Ze zijn vooral bekend om hun rol bij angiogenese, en VEGF-antagonisten zoals bevacizumab, een antilichaam tegen humaan VEGF, worden nu op grote schaal klinisch gebruikt bij de behandeling van natte leeftijdsgebonden maculopathie. In de afgelopen jaren is hun klinische gebruik echter uitgebreid met andere maculaire pathologieën, waaronder myope maculopathie.115 De bevindingen dat leden van de VEGF-familie en hun receptoren tot expressie komen in choroïde kippen en intravitreale injectie van bevacizumab, remt dus zowel de ontwikkeling van vormgebrek bijziendheid en de choroïdale verdikking tijdens het herstel van vormgebrek bijziendheid bij kuikens impliceert een fundamentele rol voor deze familie bij het reguleren van de choroïdale functie.116,117
Verder onderzoek naar de rol van choroïde bij ooggroei regulering en onderliggende signaalpaden en mechanismen kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen voor de behandeling van bijziendheid door de modulatie van choroïdale functies.
Zie verder hoofdstuk, “Sclerale mechanismen die ten grondslag liggen aan oculaire groei en bijziendheid” (geschreven door Ravi Metlapally en Christine F. Wildsoet).
