A terapia inicial preferida para anemia crônica doença renal (DRC) é o uso de agentes estimuladores da eritropoiese (AEEs). Os AEEs disponíveis nos Estados Unidos incluem epoetina alfa e darbepoetina alfa (Aranesp).

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA recomenda aos médicos que considerem o início do tratamento com ESA para pacientes com DRC quando o nível de hemoglobina é inferior a 10 g / dL, mas não define o quanto abaixo de 10 g / dL seria um limite apropriado para iniciar o tratamento com AEE em um paciente individual. Doença renal: as diretrizes para melhorar os resultados globais (KDOGI) sugerem basear a decisão de iniciar ou não a terapia com ESA em pacientes com DRC não-dependentes de diálise com uma concentração de hemoglobina < 10,0 g / dL no seguinte :

• Taxa de queda da concentração de hemoglobina
• Resposta anterior à terapia com ferro
• Risco de necessidade de transfusão
• Riscos relacionados à terapia com AEE
• Presença de sintomas atribuíveis à anemia

Para avaliar a resposta ao tratamento com ESA, as diretrizes KDIGO recomendam medir a hemoglobina pelo menos uma vez por mês durante a fase de iniciação. Durante a fase de manutenção, a medição é recomendada pelo menos a cada 3 meses em pacientes com DRC não dependentes de diálise, e pelo menos mensalmente em pacientes com DRC 5D.

Em pacientes com DRC que estão recebendo tratamento com AEE, o aumento dos níveis de hemoglobina ao normal pode piorar os desfechos cardiovasculares. O nível ideal de correção de hemoglobina com terapia ESA em pacientes com anemia de DRC foi abordado em dois estudos marcantes publicados em 2006: o estudo de Redução de Risco Cardiovascular por Tratamento de Anemia Precoce com Epoetina Beta (CREATE) e a Correção de Hemoglobina e Resultados na Insuficiência Renal (CHOIR) estudo. Ambos forneceram evidências contra a correção total da concentração de hemoglobina (ou seja, para pelo menos 13 g / dL).

Como resultado dos estudos CREATE e CHOIR, em março de 2007, o FDA adicionou uma caixa preta de advertência à rotulagem da epoetina alfa e darbepoetina alfa para enfatizar que o uso desses AEEs pode aumentar o risco de eventos cardiovasculares graves e morte quando são administrados para atingir uma meta de hemoglobina superior a 12 g / dL. Em novembro de 2007, o FDA declarou que “os AEEs devem ser usados para manter um nível de hemoglobina entre 10 g / dL a 12 g / dL. Manter níveis mais altos de hemoglobina em pacientes com insuficiência renal crônica aumenta o risco de morte e de reações cardiovasculares graves, como como derrame, ataque cardíaco ou insuficiência cardíaca. ”

Em 2011, o FDA abandonou o conceito de um intervalo-alvo para o nível de hemoglobina no tratamento da ESA. Em vez disso, o FDA recomendou usar a menor dose de AEE suficiente para reduzir a necessidade de transfusões de glóbulos vermelhos para cada paciente e ajustar a dose conforme apropriado.

As diretrizes KDIGO de 2012 recomendam que, em geral, o nível de hemoglobina em pacientes adultos com DRC não deve ser mantido acima de 11,5 g / dL; alguns pacientes podem ter melhorias na qualidade de vida com concentrações de hemoglobina acima de 11,5 g / dL (115 g / l) e estarão preparados para aceitar os riscos, mas a hemoglobina não deve exceder 13 g / dL. Essas metas estão associadas a mortalidade mais baixa e taxas de hospitalização menos frequentes.

Em pacientes pediátricos com DRC recebendo terapia com AEE, as diretrizes KDIGO sugerem uma concentração de hemoglobina na faixa de 11,0 a 12,0 g / dL. No entanto, o comentário da National Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) sobre as diretrizes recomenda um intervalo de 11-13 g / dL, para evitar a necessidade de vários ajustes de dosagem.

Uma análise post-hoc do estudo CHOIR mostrou que uma meta de hemoglobina alta pode estar associada a um maior risco de progressão da DRC, que é aparentemente aumentado pelo tabagismo simultâneo. O ensaio para reduzir eventos cardiovasculares com a terapia Aranesp® (TREAT) resultou em dois relatórios que levantaram preocupação sobre o uso de estratégias baseadas em alvos no controle da anemia da doença renal crônica. O relatório inicial, conduzido em pacientes com diabetes melitus tipo 2, DRC e anemia moderada, indicou um risco aumentado de acidente vascular cerebral e nenhuma redução no risco de morte ou evento cardiovascular ou renal com darbepoetina alfa.

O segundo relatório observou que quando as doses de darbepoetina alfa foram aumentadas para atingir os níveis de hemoglobina alvo em pacientes com uma resposta hematopoiética inicial pobre, o risco subsequente de morte ou eventos cardiovasculares aumentou. (Consulte Doença cardiovascular em Complicações da anemia de doença crônica e DRC.)

Uma revisão sistemática e meta-análise publicada em 2016 descobriu que o tratamento da anemia com AEE para obter metas de hemoglobina mais altas não resultou em diferenças importantes na qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes com DRC.

O NEPHRODIAB2 Prospectivo randomizado controlado e aberto comparando o efeito de dois níveis de hemoglobina, que foi conduzido em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e DRC em estágio 3-4, descobriu que aumentar hemoglobina para o intervalo normal (13-14 g / dL) com tratamento AEE era seguro, mas não diminuiu significativamente o declínio da função renal e aumentou o custo do tratamento.

Metoxipolietilenoglicol-epoetina beta (Mircera) é uma epoetina peguilada de terceira geração (PEG-EPO) beta na nova categoria de um ativador contínuo do receptor de eritropoietina (CERA) que foi aprovado pelo FDA em 2007 para o tratamento da anemia da DRC. Nos estudos de fase 3, a metoxipolietilenoglicol-epoetina beta foi administrada a cada 2 ou 4 semanas, com ambos os regimes atingindo as metas de hemoglobina. As desvantagens deste agente incluem preocupações sobre a possibilidade de aplasia pura de eritrócitos (AEP). Além disso, em 2009, o FDA manteve uma injunção de 2008 contra a comercialização de metoxi polietilenoglicol-epoetina beta pela Roche devido à violação de várias patentes da Amgen.

No MIRcerA CLinical Evidência de sobrevivência renal em pacientes com DRC com anemia (MIRACLE-CKD) estudo, um estudo observacional prospectivo multicêntrico em 2.851 pacientes japoneses não dependentes de diálise tratados com CERA, o resultado renal foi superior em pacientes que atingiram uma concentração de hemoglobina ≥11 g / dL na semana 12 de terapia. A taxa de sobrevivência renal em pacientes no grupo ≥11 g / dL foi de 51,47%, significativamente maior do que a taxa de 37,57% no grupo < 11 g / dL (P < 0,0001).

Peginesatida (hematida) é um AEE peptídico peguilado (também chamado de mimético da eritropoietina) que se liga ao receptor da eritropoietina, ativando assim as vias de sinalização intracelular. Este agente foi aprovado nos Estados Unidos em março de 2012 para o tratamento da anemia da DRC, mas foi descontinuado em fevereiro de 2013 após notificações pós-comercialização de hipersensibilidade grave, incluindo fatalidades.

Em receptores de transplante renal, a correção da anemia e progressão da insuficiência renal em pacientes transplantados descobriu que a correção dos valores de hemoglobina para 13 g / dL ou mais reduz a progressão da nefropatia crônica do aloenxerto . Nenhum aumento de eventos cardiovasculares foi observado.

Os estudos sobre o uso de AEE na anemia da DRC e as ações do FDA foram seguidos por uma mudança na prática clínica. Entre 2006 e 2015, os pacientes com DRC nos EUA estavam cada vez menos propensos a serem tratados com AEEs e mais propensos a receber suplementação de ferro intravenoso e transfusões de sangue.

Efeitos adversos dos AEEs

O tratamento de longo prazo com AEEs foi associado ao aumento da pressão arterial sistêmica e à ocorrência de convulsões; A hipertensão foi documentada como um efeito colateral comum do uso intravenoso de AEEs. Por esse motivo, a pressão arterial deve sempre ser monitorada de perto em pacientes administrados com esses agentes. Acredita-se que o mecanismo postulado seja um desequilíbrio entre a endotelina e a proendotelina que leva à hiperresponsividade aos efeitos da norepinefrina (vasoconstrição) e hiporresponsividade aos efeitos do óxido nítrico (vasodilatação).

Relatos de “anticorpos anti-epoetina” neutralizantes foram associados à ocorrência incomum de PRCA em coortes europeias, mas esse achado foi atribuído à diferença na imunogenicidade dos AEEs comercializados entre os EUA e a Europa.

Resistência ESA

A definição de trabalho de resistência ESA é o requisito de mais de 150 unidades / kg de ESA pelo menos 3 vezes por semana ou a refratariedade de resposta repentina a um estábulo anterior dose de manutenção, de modo que os níveis de hemoglobina caiam abaixo dos níveis desejados.

A causa mais comum de resistência ao ESA é a deficiência de ferro. Portanto, é imperativo que os estoques de ferro sejam adequados durante o tratamento com AEE. A segunda causa mais comum de resistência a ESA é uma infecção crônica / estado inflamatório, e essa resistência é atribuída a citocinas inflamatórias (por exemplo, IL-1).

Outras causas menos comuns de resistência a ESA incluem hiperparatireoidismo (o mecanismo parece estar relacionado à fibrose da medula óssea), bem como desnutrição grave.

Papel do ferro

Conforme observado acima, a deficiência de ferro é a causa identificável mais comum de resistência ao AEE. Os 2 testes mais importantes para avaliar a deficiência de ferro são a saturação da transferrina (TSAT) e a ferritina sérica.

A importância desses testes reside no fato de que o diagnóstico de anemia por deficiência de ferro não é realmente simples, pois as possíveis etiologias incluem estoques insuficientes de ferro (deficiência absoluta de ferro) e liberação insuficiente de ferro armazenado pelos tecidos reticuloendoteliais, de modo que muito pouco ferro está disponível para eritropoiese (deficiência de ferro funcional).

A anemia da DRC tende a envolver principalmente a deficiência funcional de ferro. Tradicionalmente, isso é caracterizado por um TSAT menor que 20% e um nível de ferritina menor que 100 ng / mL; no entanto, há evidências de que esses pontos de corte podem não ser sensíveis para detectar deficiência de ferro. Em um estudo de Stancu et al em 100 pacientes com DRC (estágios 3–5), esses índices identificaram 17% dos pacientes como deficientes em ferro, mas a coloração de ferro da medula óssea mostrou que 48% eram deficientes em ferro. Consequentemente, a terapia com ferro deve ser considerada em pacientes com DRC cujo TSAT é ≤30%, pois a terapia com ferro tem o potencial de aumentar a concentração de hemoglobina ou permitir uma redução na dose de AEE.

Os médicos também devem estar cientes de que, embora um baixo nível de ferritina tenha alta especificidade para deficiência absoluta de ferro, a ferritina é um reagente de fase aguda que pode estar elevado em estados de infecção crônica ou inflamação. Portanto, uma ferritina elevada não implica necessariamente em adequação ou sobrecarga do estoque de ferro. As diretrizes do KDIGO recomendam um ensaio de reposição de ferro se a ferritina sérica for ≤500 ng / ml, em pacientes com DRC com TSAT ≤30%. As diretrizes atuais não recomendam o uso de produtos de ferro quando a ferritina é de 500 ng / mL ou mais.

Atualmente, vários novos marcadores potenciais do status do ferro estão sendo desenvolvidos e experimentos estão em andamento identificar todos os componentes que podem estar envolvidos na mobilização do ferro pelo corpo. Um desses marcadores é um peptídeo antimicrobiano endógeno, a hepcidina. O possível papel central da hepcidina na patogênese da anemia de doenças crônicas tem sido objeto de inúmeras publicações.

Existem alguns agentes mais novos que são muito promissores no tratamento da anemia em doenças crônicas ou DRC. Alguns deles foram aprovados pelo FDA, enquanto outros estão passando por testes clínicos.

Em janeiro de 2015, o FDA aprovou o pirofosfato férrico (Triferic), uma terapia de reposição de ferro solúvel, que é adicionado à solução de hemodialisado. A aprovação foi baseada no estudo PRIME que mostrou que o pirofosfato férrico solúvel é poupador de ESA. Os pacientes (n = 103) foram randomizados para receber pirofosfato férrico em dialisado ou dialisado padrão. Os pesquisadores descobriram que o pirofosfato férrico foi capaz de manter a hemoglobina e não aumentar a ferritina, enquanto reduzia significativamente o uso de AEEs em 37,1% em comparação com o dialisante regular.

Triferic é um dialisante projetado para ser administrado com bicarbonato líquido. AVNU triférico (citrato de pirofosfato férrico) é projetado para infusão intravenosa direta (IV). Em março de 2020, o FDA aprovou esta formulação IV para reposição de ferro para manter a hemoglobina em adultos com DRC dependente de hemodiálise (HDD-CKD).

Eficácia do pirofosfato férrico em pacientes com HDD -CKD foi estabelecido em dois ensaios clínicos randomizados, simples-cegos, controlados por placebo (CRUISE 1 e 2). Em ambos os ensaios, a concentração de hemoglobina foi mantida desde a linha de base até o final do tratamento no grupo FPC, mas diminuiu 0,4 g / dL no grupo placebo. O tratamento com placebo resultou em diminuições médias significativamente maiores desde a linha de base no teor de hemoglobina reticulocitária (0,9 pg versus -0,4 pg), ferritina sérica (-133,1 µg / L versus -69,7 µg / L) do que o tratamento FPC.

Para pacientes com DRC que precisam de suplementação de ferro, o ferro IV é geralmente recomendado, pois o ferro IV atinge consistentemente valores de TSAT e ferritina mais altos do que o ferro oral. Exemplos de terapias de substituição de ferro IV incluem o seguinte:

• Complexo de ferro dextrano (Dexferrum, INFeD)
• Sacarose de ferro (Venofer)
• Carboximaltose férrica (Injectafer)
• Gluconato férrico (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

Alternativas emergentes aos AEEs

Uma alternativa à administração de AEEs exógenos é o uso de agentes que estimulam a produção de eritropoietina endógena em tecidos renais e não renais. Uma classe de agentes investigacionais em desenvolvimento trabalha para estabilizar o fator induzível por hipóxia (HIF) por meio da inibição das enzimas prolil hidroxilase (PH). O HIF é um regulador chave da expressão gênica eritropoiética, absorção de ferro, metabolismo energético, pH e angiogênese; como seu nome indica, o HIF é induzido por hipóxia.

Os inibidores de HIF-PH melhoram a mobilização de ferro para a medula óssea e induzem níveis de eritropoietina no sangue consideravelmente mais baixos, mas mais consistentes do que os ESAs.Também promovem a produção de eritroferrona pelos eritroblastos, o que reduz a interferência da hepcidina, permitindo maior aproveitamento do ferro. Além disso, esses agentes têm a vantagem de serem administrados por via oral.

Quatro inibidores de HIF-PH estão atualmente em desenvolvimento: roxadustat, vadadustat, daprodustat e molidustat. Todos entraram em testes de fase III. Um ensaio clínico de fase II descobriu que o roxadustate foi bem tolerado e eficaz na manutenção dos níveis-alvo de hemoglobina em pacientes com DRC em diálise peritoneal, tanto aqueles que haviam sido previamente tratados com um AEE quanto aqueles sem tratamento anterior com AEE. Em um estudo de fase 2a, o vadadustat aumentou os níveis de hemoglobina e melhorou os biomarcadores de mobilização e utilização de ferro em pacientes com anemia secundária ao estágio 3 ou 4 da DRC. Os ensaios de fase 3 do vadadustat em pacientes não dependentes de diálise estão em andamento.

Em 2019, a fase 2 DIÁLOGO 1,2 & 4 testes de molidustat foram lançados. O DIÁLOGO 1 e 2 mostraram que, em um período de 16 semanas, a hemoglobina aumentou em pacientes que receberam molidustate em comparação com aqueles que receberam darbepoetina ou placebo. DIÁLOGO 4 não mostrou melhora significativa em relação à epoetina, mas a coorte foi pequena e os níveis de hemoglobina foram mantidos dentro dos objetivos do tratamento. Outros estudos de fase 3 estão planejados com coortes maiores.

Produtos orais de ferro

Produtos orais de ferro também podem ser úteis para o controle da anemia por deficiência de ferro em pacientes com DRC que não estão em diálise. O sulfato ferroso é barato, mas outros produtos orais de ferro também estão disponíveis (por exemplo, ferro carbonil, citrato férrico). O citrato férrico é um aglutinante de fosfato oral para o controle dos níveis séricos de fósforo em pacientes com DRC em diálise. Ele também foi aprovado pelo FDA para adultos com anemia por deficiência de ferro que têm DRC e não estão em diálise.