FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
XARELTO jest selektywnym inhibitorem FXa. Nie wymaga do działania kofaktora (takiego jak Antytrombina III). Rywaroksaban hamuje aktywność wolnego FXa i protrombinazy. Rywaroksaban nie ma bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną przez trombinę. Hamując FXa, rywaroksaban zmniejsza wytwarzanie trombiny.
Farmakodynamika
U ludzi obserwowano zależne od dawki hamowanie aktywności FXa. Czas protrombinowy Neoplastin® (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) i HepTest® są również wydłużone w zależności od dawki. Rywaroksaban ma również wpływ na aktywność anty-czynnik Xa.
Specyficzne populacje
Zaburzenia czynności nerek
U badanych zmienił się związek między ekspozycją ogólnoustrojową a aktywnością farmakodynamiczną rywaroksabanu. z zaburzeniami czynności nerek w stosunku do zdrowych osób z grupy kontrolnej.
Tabela 9: Procentowy wzrost parametrów PK i PD rywaroksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stosunku do osób zdrowych z badań farmakologii klinicznej
| Zmierz | Parametr | Klirens kreatyniny (ml / min) | ||||
| 50-79 | 30-49 | 15-29 | ESRD (podczas dializy) * | ESRD (po dializie) * | ||
| Ekspozycja | AUC | 44 | 52 | 64 | 47 | 56 |
| Hamowanie FXa | AUEC | 50 | 86 | 100 | 49 | 33 |
| PT Prolongation | AUEC | 33 | 116 | 144 | 112 | 158 |
| * Oddzielne samodzielne badanie. PT = czas protrombinowy; FXa = współczynnik krzepnięcia Xa; AUC = pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu; AUEC = obszar pod krzywą efektu w czasie |
||||||
Zaburzenia czynności wątroby
Aktywność anty-czynnika Xa była podobna u osób z prawidłową czynnością wątroby oraz z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh). Nie ma jasnego zrozumienia wpływu zaburzeń czynności wątroby powyżej tego stopnia na kaskadę krzepnięcia i jej związek ze skutecznością i bezpieczeństwem.
Farmakokinetyka
Wchłanianie
Całkowita biodostępność rywaroksabanu zależy od dawki. Szacuje się, że dla dawki 2,5 mg i 10 mg wynosi od 80% do 100% i nie ma na nią wpływu pokarm. Tabletki XARELTO 2,5 mg i 10 mg można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku dawki 20 mg na czczo całkowita biodostępność wynosi około 66%. Jednoczesne podawanie produktu XARELTO z pokarmem zwiększa biodostępność dawki 20 mg (średnie wartości AUC i Cmax zwiększają się odpowiednio o 39% i 76% z pokarmem). Tabletki XARELTO 15 mg i 20 mg należy przyjmować z jedzeniem.
Maksymalne stężenie (Cmax) rywaroksabanu występuje po 2 do 4 godzinach od przyjęcia tabletki. Na farmakokinetykę rywaroksabanu nie wpływały leki zmieniające pH żołądka. Jednoczesne podawanie produktu XARELTO (pojedyncza dawka 30 mg) z antagonistą receptora H2, ranitydyną (150 mg dwa razy na dobę), zobojętniającym kwasem wodorotlenkiem glinu / wodorotlenkiem magnezu (10 ml) lub XARELTO (pojedyncza dawka 20 mg) z PPI omeprazolem (40 mg raz codziennie) nie wykazały wpływu na biodostępność i ekspozycję rywaroksabanu (patrz ryc. 4).
Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwolnienia leku w przewodzie pokarmowym. Zmniejszenie AUC i Cmax o 29% i 56% w porównaniu z tabletkami odnotowano, gdy granulat rywaroksabanu jest uwalniany w bliższym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dodatkowo zmniejszona, gdy lek jest uwalniany w dalszej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może skutkować zmniejszeniem wchłaniania i związaną z tym ekspozycją na lek.
W badaniu z udziałem 44 zdrowych osób, zarówno średnie wartości AUC, jak i Cmax 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci pokruszonej tabletki zmieszane w musie jabłkowym były porównywalne do tych po całej tabletce. Jednak w przypadku pokruszonej tabletki zawieszonej w wodzie i podanej przez probówkę z NG, a następnie z płynnym posiłkiem, tylko średnie AUC było porównywalne z tym po całej tabletce, a Cmax było niższe o 18%.
h5>
Wiązanie rywaroksabanu z białkami osocza w ludzkim osoczu wynosi około 92% do 95%, a albumina jest głównym składnikiem wiążącym. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u zdrowych osób wynosi około 50 l.
Metabolizm
Około 51% dawki rywaroksabanu podanej doustnie wykryto w moczu w postaci nieaktywnych metabolitów (30% ) i kał (21%).Degradacja oksydacyjna katalizowana przez CYP3A4 / 5 i CYP2J2 oraz hydroliza są głównymi miejscami biotransformacji. Niezmieniony rywaroksaban był dominującą cząsteczką w osoczu bez głównych lub aktywnych krążących metabolitów.
Wydalanie
W badaniu I fazy, po podaniu -riwaroksabanu, około jedna trzecia (36 %) odzyskano w postaci niezmienionego leku w moczu, a 7% w postaci niezmienionej w kale. Lek w postaci niezmienionej jest wydalany z moczem, głównie poprzez czynne wydzielanie kanalikowe oraz w mniejszym stopniu poprzez przesączanie kłębuszkowe (stosunek około 5: 1). Rywaroksaban jest substratem białek transportera wypływu P-gp i ABCG2 (również w skrócie Bcrp). Powinowactwo rywaroksabanu do białek przenoszących napływ jest nieznane.
Rywaroksaban jest lekiem o niskim klirensie, z klirensem ogólnoustrojowym około 10 l / h po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników. Końcowy okres półtrwania rywaroksabanu w fazie eliminacji wynosi od 5 do 9 godzin u zdrowych osób w wieku od 20 do 45 lat.
Specyficzne populacje
Wpływ stopnia niewydolności nerek, wieku, masy ciała , a poziom zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu podsumowano na Rycinie 3.
Rycina 3: Wpływ określonych populacji na farmakokinetykę rywaroksabanu
Płeć
Płeć nie miała wpływu na farmakokinetykę ani farmakodynamikę preparatu XARELTO.
Rasa
Stwierdzono, że zdrowi Japończycy mają średnio od 20 do 40% wyższą ekspozycję w porównaniu z innymi grupami etnicznymi, w tym Chińczykami . Jednak te różnice w ekspozycji zmniejszają się, gdy wartości są korygowane ze względu na masę ciała.
Osoby w podeszłym wieku
Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku w wieku od 60 do 76 lat. lat.
Zaburzenia czynności nerek
Bezpieczeństwo i farmakokinetykę pojedynczej dawki XARELTO (10 mg) oceniano w badaniu z udziałem osób zdrowych i osób z różnymi stopniami niewydolności nerek (patrz Rysunek 3). W porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny ekspozycja na rywaroksaban wzrosła u osób z zaburzeniami czynności nerek. Zaobserwowano również wzrost efektów farmakodynamicznych.
Hemodializa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek
Ogólnoustrojowa ekspozycja na rywaroksaban podawany w pojedynczej dawce 15 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek, podawanych 3 godziny po zakończeniu 4- godzinna sesja hemodializy (po dializie) jest o 56% wyższa w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (patrz Tabela 9). Ogólnoustrojowa ekspozycja na rywaroksaban podany 2 godziny przed 4-godzinną hemodializą przy szybkości przepływu dializatu 600 ml / min i szybkości przepływu krwi w zakresie od 320 do 400 ml / min jest o 47% większa w porównaniu z czynność nerek. Zakres wzrostu jest podobny do wzrostu u pacjentów z CrCl od 15 do 50 ml / min przyjmujących XARELTO 15 mg. Hemodializa nie miała istotnego wpływu na ekspozycję na rywaroksaban. Wiązanie z białkami było podobne (86% do 89%) u zdrowych osób kontrolnych i pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w tym badaniu.
Zaburzenia czynności wątroby
Bezpieczeństwo i farmakokinetyka pojedynczej dawki produktu XARELTO (10 mg) oceniano w badaniu z udziałem osób zdrowych (n = 16) i osób z różnym stopniem niewydolności wątroby (patrz Rysunek 3). Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh). W porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością wątroby, znaczące zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban obserwowano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) (patrz Rysunek 3). Zaobserwowano również zwiększenie efektów farmakodynamicznych.
Interakcje lekowe
Badania in vitro wskazują, że rywaroksaban nie hamuje głównych enzymów cytochromu P450: CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 i 3A ani nie indukuje CYP1A2, 2B6, 2C19 ani 3A. Dane in vitro wskazują również na niski potencjał hamowania rywaroksabanu w stosunku do transporterów P-gp i ABCG2.
Wpływ leków jednocześnie podawanych na farmakokinetykę ekspozycji na rywaroksaban podsumowano na Rycinie 4.
Rycina 4: Wpływ leków podawanych jednocześnie na farmakokinetykę rywaroksabanu
Leki przeciwzakrzepowe
W badaniu interakcji lekowych podano pojedyncze dawki enoksaparyny (40 mg podskórnie) i XARELTO (10 mg) jednocześnie skutkowało addytywnym wpływem na aktywność przeciw czynnikowi Xa. W innym badaniu pojedyncze dawki warfaryny (15 mg) i XARELTO (5 mg) powodowały addytywny wpływ na hamowanie czynnika Xa i PT. Ani enoksaparyna, ani warfaryna nie wpływały na farmakokinetykę rywaroksabanu (patrz ryc. 4).
NLPZ / aspiryna
W ROCKET AF jednoczesne stosowanie aspiryny (prawie wyłącznie w dawce 100 mg lub mniejszej) ) podczas fazy podwójnie ślepej próby zidentyfikowano jako niezależny czynnik ryzyka poważnego krwawienia.Wiadomo, że NLPZ zwiększają krwawienie, a ryzyko krwawienia może być zwiększone, gdy NLPZ są stosowane jednocześnie z produktem XARELTO. Ani naproksen, ani aspiryna nie wpłynęły na farmakokinetykę rywaroksabanu (patrz Ryc. 4).
Klopidogrel
W dwóch badaniach interakcji lekowych, w których klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, a następnie 75 mg dobowa dawka podtrzymująca) i XARELTO (pojedyncza dawka 15 mg) były podawane jednocześnie zdrowym ochotnikom, w tych badaniach zaobserwowano wydłużenie czasu krwawienia do 45 minut, odpowiednio, u około 45% i 30% pacjentów. Zmiana czasu krwawienia była około dwa razy większa niż maksymalne wydłużenie obserwowane w przypadku każdego leku w monoterapii. Nie było zmian w farmakokinetyce żadnego z leków.
Interakcje lek-choroba z lekami, które hamują enzymy cytochromu P450 3A i systemy transportu leków.
W badaniu farmakokinetycznym XARELTO podawano jako pojedyncza dawka u pacjentów z łagodnymi (CrCl = 50 do 79 ml / min) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 30 do 49 ml / min) otrzymujących wielokrotne dawki erytromycyny (skojarzony inhibitor P-gp i umiarkowany inhibitor CYP3A). W porównaniu z samym XARELTO podawanym pacjentom z prawidłową czynnością nerek (CrCl > 80 ml / min), pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie otrzymujący erytromycynę zgłaszali 76% i 99% wzrost AUCinf i odpowiednio 56% i 64% wzrost Cmax. Zaobserwowano również podobne trendy w zakresie efektów farmakodynamicznych.
Wydłużenie odstępu QT / QTc
W szczegółowym badaniu odstępu QT u zdrowych mężczyzn i kobiet w wieku 50 lat i starszych nie zaobserwowano skutków wydłużenia odstępu QTc dla XARELTO (15 mg i 45 mg, pojedyncza dawka).
Badania kliniczne
Zapobieganie udarom w niezastawkowym migotaniu przedsionków
Dowody na skuteczność i bezpieczeństwo XARELTO pochodzi z rywaroksabanu, podawanego raz dziennie doustnie, bezpośredniego hamowania czynnika Xa w porównaniu z antagonistą witaminy K w zapobieganiu udarowi i zatorowości w migotaniu przedsionków (ROCKET AF), międzynarodowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, porównującym XARELTO (w dawce 20 mg raz na dobę podczas wieczornego posiłku u pacjentów z CrCl > 50 ml / min i 15 mg raz na dobę podczas wieczornego posiłku u pacjentów z CrCl 30 do 50 ml / min) na warfarynę (dostosowany do INR 2,0 do 3,0) w celu zmniejszenia ryzyka udaru i zatorowości układowej poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN) u pacjentów z niezastawkowym migotanie rialów (AF). Pacjenci musieli mieć jeden lub więcej z następujących dodatkowych czynników ryzyka udaru:
- przebytego udaru (niedokrwienny lub nieznany typ), przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA) lub zatorowości układowej niezwiązanej z OUN lub
- 2 lub więcej z następujących czynników ryzyka:
- wiek ≥75 lat,
- nadciśnienie,
- niewydolność serca lub frakcja wyrzutowa lewej komory ≤35% lub
- cukrzyca
ROCKET AF było badaniem równoważności zaprojektowanym w celu wykazania, że XARELTO zachował ponad 50 % wpływu warfaryny na udar i zatorowość układową niezwiązaną z ośrodkowym układem nerwowym, jak ustalono w poprzednich kontrolowanych placebo badaniach warfaryny w migotaniu przedsionków.
Łącznie 14264 pacjentów zostało zrandomizowanych i obserwowanych w ramach badania, mediana 590 dni. Średnia wieku wynosiła 71 lat, a średni wynik w skali CHADS2 3,5. Populacja składała się w 60% z mężczyzn, 83% z rasy białej, 13% z rasy azjatyckiej i 1,3% czarnej. U 55% pacjentów wystąpił udar, TIA lub zatorowość układowa niezwiązana z OUN, a 38% pacjentów nie przyjmowało antagonisty witaminy K (VKA) w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym. Współistniejącymi chorobami pacjentów w tym badaniu były: nadciśnienie tętnicze 91%, cukrzyca 40%, zastoinowa niewydolność serca 63% i przebyty zawał mięśnia sercowego 17%. Wyjściowo 37% pacjentów przyjmowało aspirynę (prawie wyłącznie w dawce 100 mg lub mniejszej), a niewielu pacjentów przyjmowało klopidogrel. Pacjenci zostali zapisani w Europie Wschodniej (39%); Ameryka Północna (19%); Azja, Australia i Nowa Zelandia (15%); Europa Zachodnia (15%); i Ameryce Łacińskiej (13%). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej warfarynę mieli średni procent czasu w docelowym zakresie INR od 2,0 do 3,0 o 55%, mniejszy w ciągu pierwszych kilku miesięcy badania.
W badaniu ROCKET AF wykazano, że XARELTO nie jest gorszy warfarynę ze względu na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, czyli czas do pierwszego wystąpienia udaru (dowolnego typu) lub zatorowości układowej niezwiązanej z OUN, ale nie wykazano przewagi nad warfaryną. Nie ma wystarczającego doświadczenia, aby określić porównanie leku XARELTO i warfaryny, gdy terapia warfaryną jest dobrze kontrolowana.
Tabela 10 przedstawia ogólne wyniki dla pierwotnego złożonego punktu końcowego i jego składników.
Tabela 10 : Wyniki pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w badaniu ROCKET AF (populacja zgodna z zamiarem leczenia)
Rysunek 5 przedstawia wykres czasu od randomizacji do wystąpienia pierwszego zdarzenia pierwszorzędowego punktu końcowego w dwóch terapiach ramiona.
Rysunek 5: Czas do pierwszego wystąpienia udaru (dowolnego typu) lub zatorowości układowej niezwiązanej z OUN według grupy leczonej (populacja z zamiarem leczenia)
Rysunek 6 przedstawia ryzyko udaru mózgu lub zatorowości układowej poza OUN w głównych podgrupach.
Rysunek 6: Ryzyko udaru mózgu lub zatorowości układowej poza OUN według charakterystyki wyjściowej w ROCKET AF * (populacja zgodna z zamiarem leczenia)
* Dane są wyświetlane dla wszystkich zrandomizowani pacjenci zgłosili do ośrodka informację o zakończeniu badania. Uwaga: Powyższy rysunek przedstawia efekty w różnych podgrupach, z których wszystkie są charakterystyką wyjściową i wszystkie zostały z góry określone (stan cukrzycy nie został z góry określony w podgrupie, ale był kryterium oceny CHADS2). Przedstawione 95% granice ufności nie uwzględniają liczby porównań
ani nie odzwierciedlają wpływu danego czynnika po skorygowaniu o wszystkie inne czynniki. Pozornej jednorodności lub niejednorodności między grupami nie należy nadinterpretować.
Skuteczność preparatu XARELTO była generalnie spójna w głównych podgrupach.
Protokół dotyczący ROCKET AF nie przewidywał leczenia przeciwzakrzepowego po odstawieniu badanego leku, ale pacjenci, którzy ukończyli badanie, otrzymywali warfarynę. Pacjenci otrzymujący XARELTO na ogół przechodzili na warfarynę bez okresu jednoczesnego stosowania warfaryny i XARELTO, tak że po zaprzestaniu stosowania leku XARELTO do czasu osiągnięcia terapeutycznego INR nie uzyskali odpowiedniego antykoagulacji. W ciągu 28 dni po zakończeniu badania doszło do 22 udarów u 4637 pacjentów przyjmujących XARELTO w porównaniu z 6 u 4691 pacjentów przyjmujących warfarynę.
Niewielu pacjentów w ROCKET AF zostało poddanych kardiowersji elektrycznej z powodu migotania przedsionków. Przydatność XARELTO w zapobieganiu udarowi po kardiowersji i zatorowości układowej jest nieznana.
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT) i / lub zatorowości płucnej (PE)
Zakrzepica żył głębokich EINSTEIN Oraz badania EINSTEIN zatorowości płucnej
XARELTO w leczeniu ZŻG i / lub ZP badano w międzynarodowych, otwartych badaniach EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE, w których porównywano XARELTO (w dawce początkowej). 15 mg dwa razy dziennie z jedzeniem przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie XARELTO 20 mg raz dziennie z jedzeniem) do enoksaparyny 1 mg / kg dwa razy dziennie przez co najmniej pięć dni z VKA, a następnie kontynuowano podawanie VKA dopiero po osiągnięciu docelowego INR (2,0 -3,0). Pacjenci, którzy wymagali trombektomii, włożenia filtra kawalowego lub zastosowania środka fibrynolitycznego oraz pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml / min, istotna choroba wątroby lub czynne krwawienie zostali wykluczeni z badania studia. Planowany czas trwania leczenia wyniósł 3, 6 lub 12 miesięcy w oparciu o ocenę badacza przed randomizacją.
Łącznie 8281 (3449 w EINSTEIN DVT i 4832 w EINSTEIN PE) pacjentów zostało zrandomizowanych i obserwowanych. w grupie leczonej produktem XARELTO przez średnio 208 dni i przez 204 dni w grupie enoksaparyny / VKA Średni wiek wynosił około 57 lat. Populacja składała się z 55% mężczyzn, 70% rasy białej, 9% rasy azjatyckiej i około 3% rasy czarnej. Około 73% i 92% pacjentów leczonych produktem XARELTO w badaniach EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE otrzymywało początkowe pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe przez średnio 2 dni. Pacjenci leczeni enoksaparyną / VKA w badaniach EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE otrzymali początkowe pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe trwające średnio 8 dni. Aspirynę przyjmowało około 12% pacjentów w obu grupach leczenia, podobnie jak w przypadku leczenia skojarzonego, u pacjentów z VKA. Zakres docelowy NR od 2,0 do 3,0 z 58% w badaniu EINSTEIN DVT i 60% w badaniu EINSTEIN PE, z niższymi wartościami występującymi w pierwszym miesiącu badania.
W badaniach EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE Wykazano, że XARELTO nie jest gorszy od enoksaparyny / VKA pod względem pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli czasu do pierwszego wystąpienia nawrotowej ZŻG lub zatorowości płucnej niezakończonej zgonem lub zakończonej zgonem. W każdym badaniu wniosek o równoważności oparto na górnej granicy 95% przedziału ufności dla współczynnika ryzyka poniżej 2,0.
Tabela 11 przedstawia ogólne wyniki dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego i jego składowych dla badań EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE.
Tabela 11: Wyniki pierwotnego złożonego punktu końcowego * w badaniach EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE – populacja z zamiarem leczenia
Ryciny 7 a 8 to wykresy czasu od randomizacji do wystąpienia pierwszego pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności w dwóch grupach terapeutycznych odpowiednio w badaniach EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE.
Rysunek 7: Czas do pierwszego wystąpienia nawracającej ZŻG lub ZP bez zgonu lub zgonu według grupy leczenia (populacja z zamiarem leczenia) – badanie EINSTEIN DVT
Rysunek 8: Czas do pierwszego wystąpienia nawracającej ZŻG lub ZP bez zgonu lub zgonu według grupy leczonej (populacja z zamiarem leczenia) – badanie EINSTEIN PE
Zmniejszenie ryzyka Nawrót ZŻG i / lub ZP
Badanie EINSTEIN CHOICE
XARELTO pod kątem zmniejszenia ryzyka nawrotu ZŻG i ZP oceniono w międzynarodowym badaniu EINSTEIN CHOICE, podwójnie zaślepione badanie wyższości porównujące XARELTO (10 lub 20 mg raz na dobę z pożywieniem) do 100 mg kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) raz na dobę u pacjentów, którzy ukończyli 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego z powodu DVT i (lub) PE f po nagłym wydarzeniu. Planowany czas trwania leczenia w badaniu wynosił do 12 miesięcy. Pacjenci ze wskazaniem do kontynuacji leczenia przeciwzakrzepowego w dawce terapeutycznej zostali wykluczeni.
Ponieważ ocena stosunku korzyści do ryzyka faworyzowała dawkę 10 mg względem aspiryny w porównaniu z dawką 20 mg względem aspiryny, tylko dane dotyczące dawki 10 mg jest omówione poniżej.
W badaniu EINSTEIN CHOICE wykazano, że XARELTO 10 mg jest skuteczniejszy niż aspiryna 100 mg w pierwszorzędowym złożonym punkcie końcowym czasu do pierwszego wystąpienia nawrotowej ZŻG lub zatorowości płucnej niezakończonej zgonem lub zgonem.
Tabela 12 przedstawia ogólne wyniki dla głównego złożonego punktu końcowego i jego składników.
Tabela 12: Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składniki Wyniki * w badaniu EINSTEIN CHOICE – pełny zestaw analiz
Rysunek 9 przedstawia wykres czasu od randomizacji do wystąpienia pierwszego zdarzenia pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności w dwóch grupach leczenia.
Rysunek 9: Czas do pierwszego wystąpienia złożonego Nawracająca zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna niezakończona zgonem lub zgonem według grupy leczenia (pełny zestaw analiz) – EINSTEIN Badanie CHOICE
Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego
Produkt XARELTO badano u 9011 pacjentów (4487 pacjentów leczonych XARELTO, 4524 pacjentów leczonych enoksaparyną) w regulacji of Coagulation in ORthopedic Surgery to Prevention DVT and PE, Controlled, Double-blind, Randomized Study of BAY 59-7939 in the Extended Prevention of VTE in the Patients Under Elective Total Hip or Knee Replacement (RECORD 1, 2 i 3).
W dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (RECORD 1 i 2) z udziałem pacjentów poddawanych planowej operacji całkowitej alloplastyki stawu biodrowego XARELTO w dawce 10 mg raz na dobę, począwszy od co najmniej 6 do 8 godzin (około 90% pacjentów 6 do 10 godzin) po zamknięciu rany w porównaniu z enoksaparyną w dawce 40 mg raz na dobę rozpoczęto 12 godzin przed operacją. W RECORD 1 i 2, w sumie 6727 pacjentów zostało zrandomizowanych, a 6579 otrzymało badany lek. Średni wiek wynosił 63 ± 12,2 (zakres od 18 do 93) lat, przy czym 49% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 55% pacjentów stanowiły kobiety. Ponad 82% pacjentów było rasy białej, 7% było pochodzenia azjatyckiego, a mniej niż 2% było rasy czarnej. Z badań wykluczono pacjentów poddawanych stopniowej obustronnej całkowitej alloplastyce stawu biodrowego, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zdefiniowanymi jako szacunkowy klirens kreatyniny < 30 ml / min lub pacjentów z istotną chorobą wątroby (zapalenie wątroby lub marskość wątroby) . W RECORD 1 średni czas trwania ekspozycji (± SD) na aktywny XARELTO i enoksaparynę wynosił odpowiednio 33,3 ± 7,0 i 33,6 ± 8,3 dnia. W RECORD 2 średni czas trwania ekspozycji na aktywny XARELTO i enoksaparynę wynosił odpowiednio 33,5 ± 6,9 i 12,4 ± 2,9 dnia. Po 13 dniu doustne placebo kontynuowano w grupie otrzymującej enoksaparynę przez pozostałą część czasu trwania podwójnie ślepej próby. Dane skuteczności dla RECORD 1 i 2 przedstawiono w Tabeli 13.
Tabela 13: Podsumowanie kluczowych wyników analizy skuteczności u pacjentów poddawanych całkowitej operacji wymiany stawu biodrowego – zmodyfikowana populacja przeznaczona do leczenia
W jednym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym (RECORD 3) u pacjentów poddawanych planowej całkowitej alloplastyce stawu kolanowego XARELTO w dawce 10 mg raz na dobę rozpoczęto co najmniej 6 do 8 godzin (około 90% pacjentów otrzymywało dawkę od 6 do 10 godzin ) po zamknięciu rany w porównaniu z enoksaparyną. W RECORD 3, reżim enoksaparyny wynosił 40 mg raz na dobę, rozpoczęty 12 godzin przed operacją. Średni wiek (± SD) pacjentów w badaniu wynosił 68 ± 9,0 (zakres od 28 do 91) lat, przy czym 66% pacjentów było w wieku ≥65 lat. Sześćdziesiąt osiem procent (68%) pacjentów stanowiły kobiety. Osiemdziesiąt jeden procent (81%) pacjentów było rasy białej, mniej niż 7% było pochodzenia azjatyckiego, a mniej niż 2% było rasy czarnej. Z badania wykluczono pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zdefiniowanymi jako szacunkowy klirens kreatyniny < 30 ml / min lub pacjentów z istotnymi chorobami wątroby (zapalenie wątroby lub marskość).Średni czas ekspozycji (± SD) na aktywnyXARELTO i enoksaparynę wynosił odpowiednio 11,9 ± 2,3 i 12,5 ± 3,0 dni. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 14.
Tabela 14: Podsumowanie kluczowych wyników analizy skuteczności u pacjentów poddawanych całkowitej operacji wymiany stawu kolanowego – zmodyfikowana populacja przeznaczona do leczenia
Zmniejszenie ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą CAD lub PAD
Dowody na skuteczność i bezpieczeństwo preparatu XARELTO dla zmniejszenia ryzyka udaru, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z tętnicą wieńcową chorobę (CAD) lub chorobę tętnic obwodowych (PAD) uzyskano z podwójnie ślepej próby Cardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS (COMPASS). Łącznie 27 395 pacjentów zostało równo przydzielonych losowo do grupy otrzymującej rywaroksaban doustnie w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę plus aspirynę 100 mg raz na dobę, rywaroksaban doustnie w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub samą aspirynę 100 mg raz na dobę. Ponieważ sama dawka 5 mg nie była lepsza od samej aspiryny, poniżej omówiono tylko dane dotyczące dawki 2,5 mg i aspiryny.
Pacjenci z rozpoznaną CAD lub PAD byli kwalifikowani. Od pacjentów z CAD w wieku poniżej 65 lat wymagano również udokumentowania miażdżycy obejmującej co najmniej dwa łożyska naczyniowe lub co najmniej dwóch dodatkowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (aktualne palenie, cukrzyca, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego
Średni wiek wynosił 68 lat, a 21% badanej populacji było w wieku ≥75 lat. Spośród włączonych pacjentów 91% miało CAD, 27% miało PAD, a 18% miało zarówno CAD, jak i PAD. Spośród pacjentów z CAD 69% miało wcześniej zawał serca, 60% miało wcześniej wykonaną przezskórną śródnaczyniową angioplastykę wieńcową (PTCA) / aterektomię / przezskórną interwencję wieńcową (PCI), a 26% miało przed badaniem przeszczep pomostowania tętnic wieńcowych (CABG). Spośród pacjentów z PAD 49% miało chromanie przestankowe, 27% miało operację pomostowania tętnic obwodowych lub obwodową przezskórną angioplastykę przezskórną, 26% miało bezobjawowe zwężenie tętnicy szyjnej > 50%, a 4% miał amputację kończyny lub stopy z powodu choroby naczyń tętniczych.
Średni czas obserwacji wynosił 23 miesiące. W porównaniu z samą aspiryną, XARELTO i aspiryna zmniejszyły częstość występowania pierwotnego złożonego wyniku udaru, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Korzyść zaobserwowano wcześnie ze stałym efektem leczenia przez cały okres leczenia (patrz Tabela 15 i Rycina 11).
Analizę stosunku korzyści do ryzyka danych uzyskanych z COMPASS przeprowadzono poprzez porównanie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych (Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały mięśnia sercowego i udary niekrwotoczne), w porównaniu do liczby śmiertelnych lub zagrażających życiu krwawień (krwawienia śmiertelne + objawowe krwawienia do narządu krytycznego, które nie prowadzą do zgonu) w porównaniu z grupą otrzymującą lek XARELTO plus aspirynę. Oczekuje się, że w porównaniu z samą aspiryną podczas 10 000 pacjentolat leczenia XARELTO plus aspiryna spowoduje o 70 mniej zdarzeń sercowo-naczyniowych i 12 dodatkowych krwawień zagrażających życiu, co wskazuje na korzystną równowagę korzyści i ryzyka.
Wyniki u pacjentów z PAD, CAD oraz zarówno CAD, jak i PAD były zgodne z ogólnymi wynikami dotyczącymi skuteczności i bezpieczeństwa (patrz Rysunek 10).
Rysunek 10 przedstawia ryzyko pierwszorzędowych wyników skuteczności w głównych podgrupach.
Rysunek 10: Ryzyko pierwotnego wyniku skuteczności według charakterystyki wyjściowej w badaniu COMPASS (populacja z zamiarem leczenia)
Tabela 15: Wyniki skuteczności z badania COMPASS
Rysunek 11: Czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego wyniku skuteczności (udar, zawał mięśnia sercowego, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) w badaniu COMPASS
CI: przedział ufności
