Co każdy lekarz powinien wiedzieć:

Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi określa się jako pancytopenia.

Pancytopenia zwykle odzwierciedla odpowiedź szpiku kostnego na schorzenia inne niż hematologiczne (na przykład infekcje, leki, stany zapalne, nowotwory, zmiany żywieniowe). Ważne jest, aby wykluczyć te stany przed rozważeniem znacznie rzadszych chorób hematologicznych. Ustawienie, w którym występują nieprawidłowe liczby, wpływa na to, czy konieczne jest leczenie przed ustaleniem przyczyny (na przykład hematokryt (Hct) poniżej 25% u osoby z dławicą piersiową lub płytki krwi poniżej 5000 u pacjenta z meleną itp.).

Większość rozpoznań opiera się na dokładnym wywiadzie, badaniu przedmiotowym, prostym badaniu krwi i ocenie rozmazu krwi obwodowej. Ustalenie przyczyny jest ważne przed zastosowaniem określonej terapii.

Jakie cechy prezentacji wskażą mi możliwe przyczyny i dalsze kroki leczenia:

Oznaki i objawy pancytopenii są zwykle wprost proporcjonalne do stopnia cytopenii; pacjenci z łagodną pancytopenią często nie mają objawów.

Oznaki i objawy związane z niedokrwistością

Większość pacjentów z hemoglobiną powyżej 10 g / dl ma niewiele objawów przedmiotowych i podmiotowych, zwłaszcza jeśli niedokrwistość rozwijała się stopniowo; ostra utrata krwi prowadzi do ostrzejszych objawów. Poniżej przedstawiono typowe oznaki i objawy związane z anemią: zmęczenie, ból głowy, duszność wysiłkowa, bladość (skóra, spojówki, łożyska paznokci), kołatanie serca, osłabienie, a czasem dusznica bolesna u osób starszych lub z chorobą wieńcową.

Oznaki i objawy związane z małopłytkowością

Trombocytopenia rzadko powoduje oznaki lub objawy, o ile liczba płytek krwi przekracza 30 000 na mikrolitr. Wyjątki obejmują przypadki, w których współistnieje nabytych lub pierwotnych dysfunkcji płytek krwi (na przykład zespoły mielodysplastyczne lub podawanie leków przeciwpłytkowych, takich jak aspiryna, klopidogrel itp.). Do typowych objawów podmiotowych i przedmiotowych przypisywanych małopłytkowości należą: krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł, wybroczyny (zwykle najlepiej widoczne na obszarach przedgoleniowych i tylnej części gardła), obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie z przewodu pokarmowego, ból głowy spowodowany krwawieniem wewnątrzczaszkowym (rzadko i zwykle tylko z ciężką małopłytkowością) ).

Oznaki i objawy związane z leukopenią

Leukopenia jest zwykle wtórna do zmniejszenia liczby neutrofili. Neutropenia, która nie jest wywoływana przez chemioterapeutyki, rzadko prowadzi do oznak lub objawów, dopóki liczba neutrofili nie spadnie poniżej 300 na mikrolitr. Typowe oznaki i objawy ciężkiej neutropenii obejmują gorączkę, dreszcze i częste infekcje. Pacjenci z ciężką neutropenią są predysponowani do infekcji bakteryjnych i grzybiczych. Gorączka neutropeniczna to nagły przypadek medyczny / nagły wypadek i zwykle jest wskazaniem do przyjęcia do szpitala.

Najważniejsze informacje, które należy uzyskać w historii pacjenta z pancytopenią.

Uzyskanie szczegółowego wywiadu jest kluczowy. Czas wystąpienia, wiek pacjenta, ostatnia ekspozycja na lek lub środowisko, wywiad rodzinny w kierunku cytopenii oraz otoczenie, w którym rozwinęła się pancytopenia (szpital lub społeczność) są ważnymi czynnikami pomagającymi skupić się na pracy i zawęzić zakres diagnostyka różnicowa.

Uzyskanie wcześniejszej morfologii krwi może być szczególnie pomocne w określeniu, czy jest to proces ostry, podostry czy przewlekły. Ciężka pancytopenia pozaszpitalna, rozwijająca się w ciągu dni lub tygodni, jest bardziej podejrzana w przypadku białaczki, niedokrwistości aplastycznej lub ekspozycji na lek / toksynę. Alternatywnie, pancytopenia pozaszpitalna, która była obecna od wielu miesięcy lub lat, jest bardziej prawdopodobna z powodu niedoborów żywieniowych lub zaburzeń hematologicznych o niskim stopniu złośliwości (takich jak MDS niskiego stopnia, chłoniak niskiego stopnia, hipersplenizm, białaczka limfocytów o dużej ziarnistości itp. ,).

Pancytopenia jest powszechna u pacjentów hospitalizowanych i jest szczególnie częsta u pacjentów z posocznicą, pacjentów na oddziale intensywnej terapii oraz pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Zwykle pancytopenia w tej populacji jest związana z posocznicą, rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym, hipersplenizmem lub lekami.

Wiek jest również ważnym czynnikiem w diagnostyce różnicowej pancytopenii. Niedokrwistość aplastyczna (zarówno wrodzona, jak i nabyta) oraz infekcje wirusowe (HIV, wirus Epsteina-Barra, cytomegalowirus) są częstsze u dzieci i młodych dorosłych; choroby takie jak zespoły mielodysplastyczne, białaczka włochatokomórkowa, białaczka LGL i zwłóknienie szpiku są rzadko obserwowane u dzieci i młodych dorosłych.

Jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby pomóc w postawieniu diagnozy i jak należy interpretować wyniki?

Przygotowanie pancytopenii powinno rozpocząć się od:

• pełnej morfologii krwi (CBC) z różnicą

• liczba retikulocytów

• kompleksowy panel metaboliczny

• dokładny przegląd rozmazu krwi obwodowej

• Oznaczenia witaminy B12 i kwasu foliowego w krwinkach czerwonych

Nie można przecenić znaczenia zbadania rozmazu krwi obwodowej przez doświadczonego hematologa lub patologa podkreślono.

Ostra pancytopenia u pacjenta bez oczywistej etiologii w wywiadzie jest prawie zawsze wskazaniem do aspiracji szpiku kostnego i biopsji. U pacjentów z grupy ryzyka należy rozważyć wykonanie testów na obecność wirusa HIV i innych chorób wirusowych (EBV, CMV itp.).

Wgląd uzyskany z rozmazu obwodowego: ważne wskazówki dotyczące morfologii krwinek czerwonych i płytek krwi można przeoczyć w pacjent, któremu przetoczono krew, więc najlepiej, jeśli to możliwe, przejrzeć rozmaz krwi obwodowej przed transfuzją.

Nieprawidłowości czerwonych krwinek

Makrocytoza jest powszechna w chorobach wątroby, niedoborze witaminy B12, kwasie foliowym niedobór oraz wrodzone i nabyte zaburzenia czynności szpiku kostnego (na przykład niedokrwistość aplastyczna, napadowa nocna hemoglobinuria, MDS). Jądrzaste erytrocyty w rozmazie obwodowym sugerują proces mieloftyzy, zwłóknienie szpiku lub inne naciekające zaburzenie szpiku.

Nieprawidłowości białych krwinek

Blastry obwodowe są wskazaniem do biopsji szpiku kostnego i zwykle oznaczają obecność białaczki, MDS lub innej naciekowej choroby szpiku. Obecność dużych ziarnistych limfocytów powinna prowadzić do podejrzenia choroby wirusowej lub białaczki LGL. Podejrzenie MDS powinny budzić komórki Pseudo Pelgera-Hueta, neutrofile hipogranularne i / lub dysmorficzne. Neutrofile hiperlobowane mogą być związane z niedoborem witaminy B12, lekami lub MDS. U pacjentów z posocznicą można zaobserwować toksyczne ziarniny i ciałka Dohle’a.

Nieprawidłowości płytek krwi

Gigantyczne płytki krwi można zobaczyć w zwłóknieniu szpiku i MDS. Frakcja niedojrzałych płytek krwi (IPF) jest miarą produkcji płytek krwi. IPF jest niski w przypadku zaburzeń pierwotnej niewydolności szpiku kostnego i podwyższony w przypadku zniszczenia obwodowego.

Liczba retikulocytów

Jest to miara produkcji czerwonych krwinek i należy ją skorygować dla stopnia anemii. Większość pacjentów z pancytopenią ma niską bezwzględną liczbę retikulocytów. Godne uwagi wyjątki obejmują choroby takie jak PNH, anemie mieloftyczne i zwłóknienie szpiku.

Jakie stany mogą leżeć u podstaw pancytopenii:

Diagnostyka różnicowa pancytopenii:

Pancytopenia z kością hipokomórkową szpik kostny:

• Dziedziczna niedokrwistość aplastyczna (na przykład anemia Fanconiego, zespół Shwachmana-Diamonda, congenita dyskeratozy, trombocytopenia amegakariocytowa)

• nabyta niedokrwistość aplastyczna

• MDS (15% przypadków)

• PNH

• Białaczka (rzadko)

• Białaczka LGL (rzadko)

• Jadłowstręt psychiczny (rzadko)

Pancytopenia z normokomórkowym lub hiperkomórkowym szpikiem kostnym

Pierwotne zaburzenia szpiku kostnego

• MDS

• Myelofibrosis

• Ostra białaczka szpikowa

• Ostra białaczka limfocytowa

• Myelophthisis

• Choroby limfoproliferacyjne

• Szpiczak mnogi

• białaczka LGL

• Hipersplenizm

• Białaczka włochatokomórkowa

• Zespół hemofagocytarny

Wtórne do chorób ogólnoustrojowych

• Toczeń

• Hipersplenizm

• Niedobory żywieniowe (witamina B12 lub kwas foliowy)

• Infekcje wirusowe (HIV, CMV, EBV itp.)

• Sepsa

• Nadmiar alkoholu

• Sarkoidoza

• Bruceloza

• Gruźlica

Kiedy trzeba przejść bardziej agresywne testy?

Szpik kostny egzamin składa się z aspiratu (w celu oceny morfologii i wykonania specjalnych badań, takich jak cytometria przepływowa, cytogenetyka, fluorescencyjna hybrydyzacja in-situ itp.) oraz biopsji w celu oceny komórkowości (ogólną zasadą jest komórkowość szpiku powinno być równe 100 minus wiek pacjenta). Badanie szpiku kostnego jest zalecane praktycznie we wszystkich przypadkach niewyjaśnionej pancytopenii, zwłaszcza u pacjentów z ciężką objawową pancytopenią. Pacjenci z posocznicą, ciężkimi chorobami wątroby, pancytopenią spowodowaną chemioterapią cytotoksyczną, niedoborami żywieniowymi i toczniem niekoniecznie wymagają badania szpiku kostnego.

U pacjentów z podejrzeniem pierwotnej niewydolności szpiku kostnego należy wykonać aspirację szpiku kostnego, biopsję (rdzeń 1 do 2 cm), cytometrię przepływową, cytogenetykę i często badanie fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH)

U pacjentów z podejrzeniem wrodzonej niewydolności szpiku kostnego należy przeprowadzić badanie łamliwości chromosomów krwi obwodowej (na przykład diepoksybutan lub mitomycyna-C), aby wykluczyć anemię Fanconiego.Długość telomerów we krwi obwodowej może pomóc w wykluczeniu wrodzonej dyskeratozy, a analiza genetyczna pod kątem mutacji w genach rybosomalnych białek może pomóc w rozpoznaniu zespołu Shwachmana-Diamenta.

Cytometrię przepływu krwi obwodowej w celu wykrycia PNH należy wykonać u wszystkich pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, podejrzeniem PNH i niektórymi postaciami MDS, w tym u pacjentów z hipoplastycznym MDS i niektórymi opornymi na leczenie niedokrwistością.

Badania cytometrii przepływu krwi obwodowej i rearanżacji genów limfocytów T w kierunku LGL należy wykonywać u pacjentów z utrzymującym się podwyższoną liczbą dużych limfocytów ziarnistych.

Pacjenci z niedoborem witaminy B12 i kwasu foliowego powinni mieć zbadane poziomy kwasu metylomalonowego i homocysteiny, jeśli diagnoza jest niejednoznaczna.

Uwaga: Parwowirus B19 powoduje aplazję krwinek czerwonych u pacjentów ze skróconym czasem przeżycia krwinek czerwonych (na przykład z niedokrwistością sierpowatokrwinkową) oraz u pacjentów z niedoborem odporności. Nie jest to częsta przyczyna pancytopenii / niedokrwistości aplastycznej. Niefortunny termin przełom aplastyczny (aplazja krwinek czerwonych u pacjenta z niedokrwistością sierpowatokrwinkową) doprowadził do błędnego założenia, że jest to częsta przyczyna pancytopenii.

Jakie badania obrazowe (jeśli jakiekolwiek) będą pomocne?

Badania obrazowe zwykle nie są wymagane w leczeniu pancytopenii, chyba że podejrzewa się chorobę limfoproliferacyjną lub splenomegalię. W takich sytuacjach pomocne może być tomografia komputerowa (CT) klatki piersiowej, brzucha, miednicy i / lub USG jamy brzusznej.

Jakie terapie należy rozpocząć natychmiast iw jakich okolicznościach – nawet jeśli pierwotna przyczyna nie została zidentyfikowana?

Produkty krwiopochodne, takie jak koncentrat krwinek czerwonych (PRBC) i płytki krwi, należy stosować z rozwagą. W warunkach ostrych należy podać KKCz, aby uniknąć zagrażającej życiu anemii, a także przetaczać płytki krwi, aby zapobiec krwawieniu zagrażającemu życiu. Następnie produkty krwiopochodne są wskazane, aby zapobiegać objawom niedokrwistości i trombocytopenii. Hematopoetyczne czynniki wzrostu, zwłaszcza czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i monocytów (GM-CSF), nie powinny być podawane przed poznaniem etiologii pancytopenii.

Produkty krwiopochodne powinny być napromieniane w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością lub u których może wystąpić pierwotna niewydolność szpiku kostnego, aby zapobiec chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi po transfuzji. Wszystkie produkty krwiopochodne należy zmniejszyć, aby złagodzić alloimmunizację i zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa, takiego jak CMV. Jeśli istnieje prawdopodobieństwo, że w przyszłości konieczne będzie przeszczepienie komórek macierzystych, szczególnie ważne jest, aby unikać rodzinnego oddawania krwi.

Jakie inne terapie są pomocne w ograniczaniu powikłań?

Aloimmunizowani pacjenci oporni na transfuzję płytek krwi i którzy są narażeni na ryzyko krwawienia mogą odnieść korzyści z kwasu aminokapronowego.

Co należy powiedzieć pacjentowi i rodzinie o rokowaniach?

Prognozy pancytopenii zależy od głębokości cytopenii i choroby podstawowej. Określenie mechanizmu pancytopenii ma kluczowe znaczenie przed rozpoczęciem ostatecznej terapii, która może albo zaciemnić diagnozę, albo w niektórych przypadkach zaszkodzić pacjentowi.

Scenariusze „A co jeśli”.

A jeśli ja wykonałeś wstępne badania, w tym aspirację szpiku kostnego, biopsję i cytogenetykę, a diagnoza nadal nie jest jasna?

W chorobach takich jak niedokrwistość aplastyczna, MDS, dziedziczna niewydolność szpiku kostnego, choroby autoimmunologiczne, itp., postawienie ostatecznej diagnozy jest często trudne. Ważne jest, aby podkreślić pacjentowi, że w niektórych przypadkach pojedyncze badanie szpiku kostnego nie jest wystarczające do postawienia ostatecznej diagnozy. Czasami konieczne jest wykonanie dwóch lub trzech szpiku kostnego w czasie, aby ustalić etiologii. Wskazane jest skierowanie do ośrodka specjalizującego się w zaburzeniach niewydolności szpiku kostnego. Chociaż w takich przypadkach często istnieje pokusa, aby wypróbować różne terapie empirycznie, zawsze lepiej jest postawić diagnozę przed podjęciem erapią, nawet jeśli oznacza to dodatkowe transfuzje.

Patofizjologia

Patofizjologia pancytopenii jest zmienna i jest szczegółowo omawiana w rozdziałach poświęconych konkretnym chorobom.

Co inne objawy kliniczne mogą mi pomóc w rozpoznaniu pancytopenii?

Ważne lub nietypowe pytania / objawy, które należy zadać w historii

• Historia rodzinna cytopenii i / lub wczesnej białaczki / MDS może sugerować dziedziczne zaburzenie niewydolności szpiku kostnego

• Historia zwłóknienia płuc lub przedwczesnego siwienia włosów w rodzinie może wskazywać na congenita dyskeratozy

• Uzyskanie starych CBC jest zawsze pomocne w określeniu przewlekłości choroby

• Niski wzrost jest wskazówką, że możesz mieć do czynienia z dziedziczną chorobą związaną z niewydolnością szpiku kostnego; zapytaj o wzrost rodziców i rodzeństwa

• Pacjenci z PNH mogą mieć napadowe bóle brzucha, bóle pleców, hemoglobinurię, trudności w połykaniu i zaburzenia erekcji

• Wypadanie włosów, wysypka motylkowa i / lub owrzodzenia jamy ustnej powinny budzić podejrzenie tocznia

Ważne lub nietypowe objawy lub stwierdzenia podczas badania lekarskiego

• Gorączka, nocne poty, utrata masy ciała, powiększenie węzłów chłonnych i bóle mięśniowo-szkieletowe są niezwykłymi objawami niedokrwistości aplastycznej. Te oznaki i objawy są bardziej typowe dla chorób autoimmunologicznych, infekcji, chłoniaków lub białaczki.

• Plamy typu Cafe-au-lait, hipoplastyczne paznokcie, siwe włosy u młodych pacjentów, nerki podkowiaste, nieprawidłowe kciuki / palce, krótki posąg itp. powinny wzbudzić podejrzenie wrodzonej niewydolności szpiku kostnego

• Wysoka liczba retikulocytów i LDH powinny wzbudzić podejrzenie PNH

• Nieprawidłowa propriocepcja, zmniejszone szarpnięcia kolan i drętwienie lub parestezje powinny budzić podejrzenie niedoboru witaminy B-12

• Historia poważnych operacji żołądka, usunięcie końcowej operacji pomostowania jelita krętego lub żołądka powinno budzić podejrzenie niedoboru żywieniowego.

• Wyczuwalna śledziona jest rzadkością u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, MDS lub niedoborami żywieniowymi. Powiększona śledziona powinna skłaniać do poszukiwania choroby limfoproliferacyjnej, hipersplenizmu, marskości wątroby itp.

Jakie inne dodatkowe badania laboratoryjne można zlecić?

N / A

Jakie są dowody?

Brodsky, RA. „Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria”. Blood. Vol. 124. 2014. s. 2804-2811. (Przegląd patofizjologii, diagnostyki i leczenia napadowej nocnej hemoglobinurii.)

Borowitz, MJ, Fiona, EC , DiGuiseppe, JA. ”Wytyczne dotyczące diagnostyki i monitorowania napadowej nocnej hemoglobinurii i zaburzeń pokrewnych metodą cytometrii przepływowej”. Cytometry Part B Clin Cytom. Vol. 78. 2010. s. 211-230. (Artykuł konsensusowy w imieniu Clinical Cytometry Society o prawidłowej diagnostyce i monitorowaniu PNH.)

Alter, BP. „Diagnoza, genetyka i leczenie wrodzonej niewydolności szpiku kostnego”. Program edukacyjny Hematology Am Soc Hematol. 2007. s. 29–39. (Przegląd metod diagnostycznych i leczenia wrodzonej niewydolności szpiku kostnego.)

Matsui, WT, Brodsky, RA, Smith, BD, Borowitz, MJ, Jones, RJ. „Analiza ilościowa komórek CD34 szpiku kostnego w niedokrwistości aplastycznej i hipoplastycznych zespołach mielodysplastycznych”. Białaczka. Tom 20. 2006. s. 458-462. (Wykazanie, że liczba CD34 w szpiku kostnym może pomóc w rozróżnieniu niedokrwistości aplastycznej i hipoplastycznych zespołów mielodysplastycznych. komórek CD34 + w szpiku pacjentów z niedokrwistością aplastyczną jest znacznie zmniejszona. Natomiast odsetek komórek CD34 + w szpiku pacjentów z MDS jest zwykle prawidłowy lub podwyższony.)

Vardiman, JW, Thiele, J, Arber, DA. „Rewizja 2008 klasyfikacji nowotworów szpikowych i ostrej białaczki Światowej Organizacji Zdrowia (WHO): uzasadnienie i ważne zmiany”. Krew. vol. 114. 2009. s. 937-951. (Dokument konsensusowy WHO dotyczący klasyfikacji nowotworów szpikowych. Dobra sekcja dotycząca klasyfikacji zespołów mielodysplastycznych).

DeZern, AE, Symons, HJ, Resar, LS, Borowitz, MJ, Armanios, MY, Brodski, RA. „Wykrywanie klonów napadowej nocnej hemoglobinurii w celu wykluczenia dziedzicznych zespołów niewydolności szpiku kostnego”. Eur J Haematol. Vol. 92. 2014. str. 467-70. (Wykazanie, że wykrycie komórek PNH w stanach niewydolności szpiku kostnego pomaga wykluczyć wrodzone niedokrwistość aplastyczna.)

Dezern, AE, Pu, J, McDevitt, MA, Jones, RJ, Brodsky, RA. „Burst-making unit-erythroid assays to odróżniające komórkowe zaburzenia niewydolności szpiku kostnego”. Exp Hematol. vol. 41. 2013. s. 808-816. (Wykazanie, że testy BFU-E mogą pomóc w odróżnieniu pierwotnych defektów komórek macierzystych, takich jak MDS, od czystej aplazji krwinek czerwonych i LGL.)