KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

XARELTO is een selectieve remmer van FXa. Het vereist geen cofactor (zoals antitrombine III) voor activiteit. Rivaroxaban remt vrije FXa en protrombinase-activiteit. Rivaroxaban heeft geen direct effect op de bloedplaatjesaggregatie, maar remt indirect de door trombine geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Door FXa te remmen, vermindert rivaroxaban de vorming van trombine.

Farmacodynamiek

Dosisafhankelijke remming van FXa-activiteit werd waargenomen bij mensen. Neoplastine® protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en HepTest® worden ook dosisafhankelijk verlengd. Antifactor Xa-activiteit wordt ook beïnvloed door rivaroxaban.

Specifieke populaties

Nierfunctiestoornis

De relatie tussen systemische blootstelling en farmacodynamische activiteit van rivaroxaban was veranderd bij proefpersonen met nierinsufficiëntie in vergelijking met gezonde controlepersonen.

Tabel 9: Procentuele toename van de farmacokinetische en farmacologische metingen van Rivaroxaban bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis in vergelijking met gezonde proefpersonen uit klinische farmacologische onderzoeken

Meten	Parameter	Creatinineklaring (ml / min)
		50-79	30-49	15-29	ESRD (over dialyse) *	ESRD (na dialyse) *
Blootstelling	AUC	44	52	64	47	56
FXa-remming	AUEC	50	86	100	49	33
PT-verlenging	AUEC	33	116	144	112	158
* Afzonderlijk zelfstandig onderzoek. PT = protrombinetijd; FXa = stollingsfactor Xa; AUC = gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve; AUEC = Gebied onder de effect-tijdcurve

Leverfunctiestoornis

De anti-factor Xa-activiteit was vergelijkbaar bij proefpersonen met een normale leverfunctie en bij lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh A-klasse). Er is geen duidelijk begrip van de impact van leverinsufficiëntie buiten deze graad op de stollingscascade en het verband met werkzaamheid en veiligheid.

Farmacokinetiek

Absorptie

De de absolute biologische beschikbaarheid van rivaroxaban is dosisafhankelijk. Voor de dosis van 2,5 mg en 10 mg wordt deze geschat op 80% tot 100% en wordt deze niet beïnvloed door voedsel. XARELTO 2,5 mg en 10 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Voor de dosis van 20 mg in nuchtere toestand is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 66%. Gelijktijdige toediening van XARELTO met voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid van de dosis van 20 mg (gemiddelde AUC en Cmax stijgen met respectievelijk 39% en 76% met voedsel). XARELTO 15 mg en 20 mg tabletten dienen met voedsel te worden ingenomen.

De maximale concentraties (Cmax) van rivaroxaban verschijnen 2 tot 4 uur na inname van de tablet. De farmacokinetiek van rivaroxaban werd niet beïnvloed door geneesmiddelen die de maag-pH veranderen. Gelijktijdige toediening van XARELTO (eenmalige dosis van 30 mg) met de H2-receptorantagonist ranitidine (150 mg tweemaal daags), het antacidum aluminiumhydroxide / magnesiumhydroxide (10 ml) of XARELTO (eenmalige dosis van 20 mg) met de PPI omeprazol (40 mg eenmaal dagelijks) vertoonden geen effect op de biologische beschikbaarheid en blootstelling van rivaroxaban (zie Figuur 4).

De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats van geneesmiddelafgifte in het maagdarmkanaal. Een afname van 29% en 56% in AUC en Cmax in vergelijking met tablet werd gemeld wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in de proximale dunne darm. De blootstelling wordt verder verminderd wanneer het geneesmiddel wordt afgegeven in de distale dunne darm of de stijgende dikke darm. Vermijd toediening van rivaroxaban distaal van de maag, wat kan resulteren in verminderde absorptie en gerelateerde blootstelling aan geneesmiddelen.

In een onderzoek met 44 gezonde proefpersonen werden zowel de gemiddelde AUC- als de Cmax-waarden voor 20 mg rivaroxaban oraal toegediend als een fijngemaakte tablet gemengd in appelmoes waren vergelijkbaar met die na de hele tablet. Voor de fijngemaakte tablet gesuspendeerd in water en toegediend via een NG-buis gevolgd door een vloeibare maaltijd, was alleen de gemiddelde AUC vergelijkbaar met die na de hele tablet en was de Cmax 18% lager.

Distributie

De plasma-eiwitbinding van rivaroxaban in menselijk plasma is ongeveer 92% tot 95%, waarbij albumine de belangrijkste bindende component is. Het verdelingsvolume bij steady-state bij gezonde proefpersonen is ongeveer 50 l.

Metabolisme

Ongeveer 51% van een oraal toegediende dosis -rivaroxaban werd teruggevonden als inactieve metabolieten in urine (30% ) en uitwerpselen (21%).Oxidatieve afbraak gekatalyseerd door CYP3A4 / 5 en CYP2J2 en hydrolyse zijn de belangrijkste locaties van biotransformatie. Onveranderd rivaroxaban was het overheersende deel in plasma zonder belangrijke of actieve circulerende metabolieten.

Excretie

In een fase 1-onderzoek, na toediening van -rivaroxaban, ongeveer een derde (36 %) werd teruggevonden als onveranderd geneesmiddel in de urine en 7% werd teruggevonden als onveranderd geneesmiddel in de ontlasting. Onveranderd geneesmiddel wordt in de urine uitgescheiden, voornamelijk via actieve tubulaire secretie en in mindere mate via glomerulaire filtratie (verhouding van ongeveer 5: 1). Rivaroxaban is een substraat van de effluxtransporteiwitten P-gp en ABCG2 (ook wel afgekort Bcrp). De affiniteit van Rivaroxaban voor influx-transporteiwitten is onbekend.

Rivaroxaban is een geneesmiddel met lage klaring, met een systemische klaring van ongeveer 10 l / uur bij gezonde vrijwilligers na intraveneuze toediening. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van rivaroxaban is 5 tot 9 uur bij gezonde proefpersonen van 20 tot 45 jaar.

Specifieke populaties

De effecten van de mate van nierfunctiestoornis, leeftijd, lichaamsgewicht en het niveau van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van rivaroxaban worden samengevat in Figuur 3.

Figuur 3: Effect van specifieke populaties op de farmacokinetiek van Rivaroxaban

Geslacht

Geslacht had geen invloed op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van XARELTO.

Ras

Gezonde Japanse proefpersonen bleken gemiddeld 20 tot 40% hogere blootstellingen te hebben in vergelijking met andere etniciteiten, waaronder Chinese . Deze verschillen in blootstelling worden echter kleiner wanneer de waarden worden gecorrigeerd voor lichaamsgewicht.

Ouderen

De terminale eliminatiehalfwaardetijd is 11 tot 13 uur bij oudere proefpersonen van 60 tot 76 jaar. jaar.

Nierfunctiestoornis

De veiligheid en farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis XARELTO (10 mg) werden geëvalueerd in een onderzoek bij gezonde proefpersonen en bij proefpersonen met een verschillende mate van nierfunctiestoornis (zie Figuur 3). Vergeleken met gezonde proefpersonen met een normale creatinineklaring, nam de blootstelling aan rivaroxaban toe bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis. Toename van farmacodynamische effecten werden ook waargenomen.

Hemodialyse bij ESRD-proefpersonen

Systemische blootstelling aan rivaroxaban toegediend als een enkele dosis van 15 mg bij ESRD-proefpersonen gedoseerd 3 uur na voltooiing van een 4- uur hemodialysesessie (postdialyse) is 56% hoger in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie (zie tabel 9). De systemische blootstelling aan rivaroxaban toegediend 2 uur voorafgaand aan een hemodialysesessie van 4 uur met een dialysaatstroomsnelheid van 600 ml / min en een bloedstroomsnelheid in het bereik van 320 tot 400 ml / min is 47% hoger in vergelijking met die met normale nierfunctie. De mate van toename is vergelijkbaar met de toename bij patiënten met CrCl 15 tot 50 ml / min die XARELTO 15 mg gebruiken. Hemodialyse had geen significante invloed op de blootstelling aan rivaroxaban. Eiwitbinding was vergelijkbaar (86% tot 89%) bij gezonde controles en ESRD-proefpersonen in deze studie.

Leverfunctiestoornis

De veiligheid en farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis XARELTO (10 mg) werden geëvalueerd in een onderzoek bij gezonde proefpersonen (n = 16) en proefpersonen met een verschillende mate van leverfunctiestoornis (zie figuur 3). Er zijn geen patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) onderzocht. In vergelijking met gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie, werd een significante toename van de blootstelling aan rivaroxaban waargenomen bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) (zie Figuur 3). Toename van farmacodynamische effecten werden ook waargenomen.

Geneesmiddelinteracties

In-vitro-onderzoeken geven aan dat rivaroxaban de belangrijkste cytochroom P450-enzymen CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 en 3A induceert noch CYP1A2, 2B6, 2C19 of 3A. In-vitrogegevens duiden ook op een laag remmend vermogen van rivaroxaban voor P-gp- en ABCG2-transporteiwitten.

De effecten van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van blootstelling aan rivaroxaban worden samengevat in Figuur 4.

Figuur 4. 4: Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van Rivaroxaban

Anticoagulantia

In een geneesmiddelinteractiestudie werden enkelvoudige doses enoxaparine (40 mg subcutaan) en XARELTO (10 mg) gegeven gelijktijdig resulteerde in een additief effect op de anti-factor Xa-activiteit. In een andere studie resulteerden enkelvoudige doses warfarine (15 mg) en XARELTO (5 mg) in een additief effect op factor Xa-remming en PT. Noch enoxaparine noch warfarine had invloed op de farmacokinetiek van rivaroxaban (zie figuur 4).

NSAID’s / aspirine

Bij ROCKET AF, gelijktijdig gebruik van aspirine (bijna uitsluitend bij een dosis van 100 mg of minder ) tijdens de dubbelblinde fase werd geïdentificeerd als een onafhankelijke risicofactor voor ernstige bloeding.Het is bekend dat NSAID’s de bloeding verhogen, en het bloedingsrisico kan verhoogd zijn als NSAID’s gelijktijdig met XARELTO worden gebruikt. Noch naproxen noch aspirine hadden invloed op de farmacokinetiek van rivaroxaban (zie figuur 4).

Clopidogrel

In twee geneesmiddelinteractiestudies met clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg dagelijkse onderhoudsdosis) en XARELTO (eenmalige dosis van 15 mg) werden gelijktijdig toegediend aan gezonde proefpersonen, een verlenging van de bloedingstijd tot 45 minuten werd waargenomen bij respectievelijk ongeveer 45% en 30% van de proefpersonen in deze onderzoeken. De verandering in bloedingstijd was ongeveer tweemaal de maximale toename die bij elk geneesmiddel alleen werd gezien. Er was geen verandering in de farmacokinetiek van beide geneesmiddelen.

Geneesmiddel-ziekte-interacties met geneesmiddelen die cytochroom P450 3A-enzymen en geneesmiddelentransportsystemen remmen

In een farmacokinetische studie werd XARELTO toegediend als een enkele dosis bij proefpersonen met milde (CrCl = 50 tot 79 ml / min) of matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30 tot 49 ml / min) die meerdere doses erytromycine kregen (een gecombineerde P-gp en matige CYP3A-remmer). Vergeleken met XARELTO dat alleen werd toegediend aan proefpersonen met een normale nierfunctie (CrCl > 80 ml / min), meldden proefpersonen met een lichte en matige nierfunctiestoornis die gelijktijdig erytromycine kregen een toename van 76% en 99% AUCinf en een stijging van respectievelijk 56% en 64% in Cmax. Vergelijkbare trends in farmacodynamische effecten werden ook waargenomen.

QT / QTc-verlenging

In een grondige QT-studie bij gezonde mannen en vrouwen van 50 jaar en ouder werden geen QTc-verlengende effecten waargenomen voor XARELTO (15 mg en 45 mg, enkele dosis).

Klinische onderzoeken

Beroerte-preventie bij niet-valvulair atriumfibrilleren

Het bewijs voor de werkzaamheid en veiligheid van XARELTO was afgeleid van Rivaroxaban Eenmaal daags orale directe factor Xa-remming In vergelijking met vitamine K-antagonist voor de preventie van beroerte en onderzoek naar embolie bij atriumfibrilleren (ROCKET AF), een multinationale, dubbelblinde studie waarin XARELTO wordt vergeleken (bij een dosis van 20 mg eenmaal daags bij de avondmaaltijd bij patiënten met CrCl > 50 ml / min en 15 mg eenmaal daags bij de avondmaaltijd bij patiënten met CrCl 30 tot 50 ml / min) op warfarine (getitreerd naar INR 2,0 tot 3,0) om het risico op een beroerte en systemische embolie van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS) te verminderen bij patiënten met rial fibrillatie (AF). Patiënten moesten een of meer van de volgende aanvullende risicofactoren voor een beroerte hebben:

• een eerdere beroerte (ischemisch of onbekend type), transient ischemic attack (TIA) of niet-CZS-systemische embolie, of
• 2 of meer van de volgende risicofactoren:
  • leeftijd ≥75 jaar,
  • hypertensie,
  • hartfalen of linkerventrikelejectiefractie ≤35%, of
  • diabetes mellitus

ROCKET AF was een non-inferioriteitsonderzoek dat was opgezet om aan te tonen dat XARELTO meer dan 50 % van het effect van warfarine op beroerte en niet-CZS systemische embolie zoals vastgesteld door eerdere placebogecontroleerde studies van warfarine bij atriumfibrilleren.

In totaal werden 14.264 patiënten gerandomiseerd en gevolgd tijdens een studiebehandeling voor een mediaan van 590 dagen. De gemiddelde leeftijd was 71 jaar en de gemiddelde CHADS2-score was 3,5. De populatie was 60% mannelijk, 83% blank, 13% Aziatisch en 1,3% zwart. 55% van de patiënten had een voorgeschiedenis van beroerte, TIA of niet-CZS-systemische embolie, en 38% van de patiënten had geen vitamine K-antagonist (VKA) ingenomen binnen 6 weken op het moment van screening. Bijkomende ziekten van patiënten in deze studie waren onder meer hypertensie 91%, diabetes 40%, congestief hartfalen 63% en eerder myocardinfarct 17%. Bij aanvang gebruikte 37% van de patiënten aspirine (bijna uitsluitend in een dosis van 100 mg of minder) en enkele patiënten gebruikten clopidogrel. Patiënten waren ingeschreven in Oost-Europa (39%); Noord-Amerika (19%); Azië, Australië en Nieuw-Zeeland (15%); West-Europa (15%); en Latijns-Amerika (13%). Patiënten gerandomiseerd naar warfarine hadden een gemiddeld percentage tijd in het INR-streefbereik van 2,0 tot 3,0 van 55%, lager tijdens de eerste paar maanden van het onderzoek.

In ROCKET AF werd XARELTO niet-inferieur aangetoond. tot warfarine voor het primaire samengestelde eindpunt van tijd tot eerste optreden van beroerte (elk type) of niet-CZS systemische embolie, maar superioriteit ten opzichte van warfarine werd niet aangetoond. Er is onvoldoende ervaring om te bepalen hoe XARELTO en warfarine zich verhouden wanneer warfarine-therapie goed onder controle is.

Tabel 10 geeft de algemene resultaten weer voor het primaire samengestelde eindpunt en de componenten ervan.

Tabel 10 : Primaire samengestelde eindpuntresultaten in ROCKET AF-onderzoek (intent-to-Treat-populatie)

Figuur 5 is een grafiek van de tijd vanaf randomisatie tot het optreden van het eerste primaire eindpuntgebeurtenis in de twee behandelingen armen.

Figuur 5: Tijd tot eerste optreden van beroerte (elk type) of niet-CZS systemische embolie per behandelingsgroep (intent-to-treat-populatie)

Figuur 6 toont de risico op beroerte of niet-CZS systemische embolie in de belangrijkste subgroepen.

Figuur 6: Risico op beroerte of niet-CZS systemische embolie volgens basislijnkenmerken in ROCKET AF * (intent-to-treat-populatie)

* Gegevens worden weergegeven voor alle gerandomiseerde patiënten volgden de melding van de locatie dat de studie zou eindigen. Opmerking: de bovenstaande afbeelding toont effecten in verschillende subgroepen, die allemaal basiskenmerken zijn en die allemaal vooraf waren gespecificeerd (de diabetische status was niet vooraf gespecificeerd in de subgroep, maar was een criterium voor de CHADS2-score). De getoonde 95% -betrouwbaarheidsgrenzen houden geen rekening met het
aantal vergelijkingen dat
gemaakt zijn, noch weerspiegelen ze het effect van een bepaalde factor na correctie voor alle andere factoren. Ogenschijnlijke homogeniteit of heterogeniteit tussen groepen mag niet overdreven worden geïnterpreteerd.

De werkzaamheid van XARELTO was over het algemeen consistent in de belangrijkste subgroepen.

Het protocol voor ROCKET AF stipuleerde geen antistolling na stopzetting van de studiemedicatie, maar warfarinepatiënten die de studie voltooiden, bleven over het algemeen op warfarine. XARELTO-patiënten werden over het algemeen overgeschakeld op warfarine zonder een periode van gelijktijdige toediening van warfarine en XARELTO, zodat ze na het stoppen met XARELTO pas voldoende anticoagulantia kregen als ze een therapeutische INR hadden bereikt. Tijdens de 28 dagen na het einde van de studie waren er 22 beroertes bij de 4637 patiënten die XARELTO gebruikten, tegenover 6 bij de 4691 patiënten die warfarine gebruikten.

Weinig patiënten met ROCKET AF ondergingen elektrische cardioversie voor atriumfibrilleren. Het nut van XARELTO voor het voorkomen van post-cardioversie beroerte en systemische embolie is onbekend.

Behandeling van diep-veneuze trombose (DVT) en / of longembolie (PE)

EINSTEIN diep-veneuze trombose En EINSTEIN-onderzoeken naar longembolie

XARELTO voor de behandeling van DVT en / of PE werd bestudeerd in EINSTEIN DVT en EINSTEIN PE, multinationale, open-label, niet-inferioriteitsstudies waarin XARELTO werd vergeleken (bij een initiële dosis van 15 mg tweemaal daags met voedsel gedurende de eerste drie weken, gevolgd door XARELTO 20 mg eenmaal daags met voedsel) tot enoxaparine 1 mg / kg tweemaal daags gedurende ten minste vijf dagen met VKA en daarna met VKA alleen na de beoogde INR (2.0 -3.0) werd bereikt. Patiënten die een trombectomie, het inbrengen van een cavale filter of het gebruik van een fibrinolytisch middel nodig hadden en patiënten met een creatinineklaring < 30 ml / min, significante leverziekte of actieve bloeding werden uitgesloten van de studies. De beoogde behandelingsduur was 3, 6 of 12 maanden op basis van de beoordeling van de onderzoeker voorafgaand aan randomisatie.

In totaal werden 8281 patiënten (3449 in EINSTEIN DVT en 4832 in EINSTEIN PE) gerandomiseerd en gevolgd op studiebehandeling gedurende gemiddeld 208 dagen in de XARELTO-groep en 204 dagen in de enoxaparine / VKA-groep De gemiddelde leeftijd was ongeveer 57 jaar De populatie was 55% mannelijk, 70% blank, 9% Aziatisch en ongeveer 3% zwart. Ongeveer 73% en 92% van de met XARELTO behandelde patiënten in respectievelijk de EINSTEIN DVT- en EINSTEIN PE-onderzoeken kregen een initiële behandeling met parenterale anticoagulantia gedurende een mediane duur van 2 dagen. Met Enoxaparine / VKA behandelde patiënten in de EINSTEIN DVT- en EINSTEIN PE-onderzoeken kregen initiële parenterale anticoagulantia behandeling gedurende een mediane duur van 8 dagen. Aspirine werd ingenomen als bij gelijktijdige behandeling met antitrombotische medicatie door ongeveer 12% van de patiënten in beide behandelgroepen. Patiënten gerandomiseerd naar VKA hadden een niet-aangepast gemiddeld percentage van de tijd in de I NR-streefbereik van 2,0 tot 3,0 van 58% in de EINSTEIN DVT-studie en 60% in de EINSTEIN PE-studie, waarbij de lagere waarden optraden tijdens de eerste maand van de studie.

In de EINSTEIN DVT- en EINSTEIN PE-studies , XARELTO bleek niet inferieur te zijn aan enoxaparine / VKA voor het primaire samengestelde eindpunt van tijd tot eerste optreden van recidiverende DVT of niet-fatale of fatale PE. In elk onderzoek was de conclusie van non-inferioriteit gebaseerd op de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval voor de hazard ratio die kleiner is dan 2,0.

Tabel 11 geeft de algemene resultaten weer voor het primaire samengestelde eindpunt en de bijbehorende componenten voor EINSTEIN DVT- en EINSTEIN PE-onderzoeken.

Tabel 11: Primaire samengestelde eindpuntresultaten * in EINSTEIN DVT- en EINSTEIN PE-onderzoeken – Intent-to-Treat-populatie

Figuren 7 en 8 zijn grafieken van de tijd vanaf randomisatie tot het optreden van de eerste primaire werkzaamheidseindpuntgebeurtenis in de twee behandelingsgroepen in respectievelijk EINSTEIN DVT- en EINSTEIN PE-onderzoeken.

Figuur 7: Tijd tot eerste optreden van de combinatie van recidiverende DVT of niet-fatale of fatale PE per behandelgroep (intent-to-treat-populatie) – EINSTEIN DVT-onderzoek

Figuur 8: Tijd tot eerste optreden van de combinatie van recidiverende DVT of niet-fatale of fatale PE per behandelgroep (intent-to-treat-populatie) – EINSTEIN PE-onderzoek

Vermindering van het risico van Herhaling van DVT en / of PE

EINSTEIN CHOICE-onderzoek

XARELTO voor vermindering van het risico op herhaling van DVT en PE werd geëvalueerd in de EINSTEIN CHOICE-studie, een multinationale, dubbelblind superioriteitsonderzoek waarbij XARELTO (10 of 20 mg eenmaal daags met voedsel) werd vergeleken met 100 mg acetylsalicylzuur (aspirine) eenmaal daags bij patiënten die 6 tot 12 maanden anticoagulantia hadden ondergaan voor DVT en / of PE f na de acute gebeurtenis. De beoogde behandelingsduur in het onderzoek was tot 12 maanden. Patiënten met een indicatie voor voortgezette antistolling met therapeutische doses werden uitgesloten.

Omdat de baten-risicobeoordeling de voorkeur gaf aan de dosis van 10 mg ten opzichte van aspirine in vergelijking met de dosis van 20 mg ten opzichte van aspirine, werden alleen de gegevens over de dosis van 10 mg wordt hieronder besproken.

In het EINSTEIN CHOICE-onderzoek werd aangetoond dat XARELTO 10 mg superieur is aan aspirine 100 mg voor het primaire samengestelde eindpunt van tijd tot het eerste optreden van recidiverende DVT of niet-fatale of fatale PE.

Tabel 12 geeft de algemene resultaten weer voor het primaire samengestelde eindpunt en zijn componenten.

Tabel 12: Resultaten primair samengesteld eindpunt en zijn componenten * in EINSTEIN CHOICE-onderzoek – volledige analyseset

Figuur 9 is een plot van de tijd vanaf randomisatie tot het optreden van het eerste primaire werkzaamheidseindpuntgebeurtenis in de twee behandelingsgroepen.

Figuur 9: Tijd tot eerste optreden van de samenstelling van Recidiverende DVT of niet-fatale of fatale PE per behandelgroep (volledige analyseset) – EINSTEIN CHOICE Study

Profylaxe van diepe veneuze trombose na een heup- of knievervangende operatie

XARELTO werd onderzocht bij 9011 patiënten (4487 met XARELTO behandelde, 4524 met enoxaparine behandelde patiënten) in de REgulation van coagulatie bij ORthopedische chirurgie om DVT en PE te voorkomen, gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie van BAY 59-7939 in de uitgebreide preventie van VTE bij patiënten die electieve totale heup- of knievervanging (RECORD 1, 2 en 3) onderzoeken.

In de twee gerandomiseerde, dubbelblinde, klinische onderzoeken (RECORD 1 en 2) bij patiënten die een electieve totale heupvervangende operatie ondergingen, werd XARELTO 10 mg eenmaal daags vergeleken vanaf ten minste 6 tot 8 uur (ongeveer 90% van de patiënten 6 tot 10 uur gedoseerd) na wondsluiting versus enoxaparine 40 mg eenmaal daags 12 uur preoperatief gestart. In RECORD 1 en 2 werden in totaal 6727 patiënten gerandomiseerd en 6579 kregen het studiegeneesmiddel. De gemiddelde leeftijd was 63 ± 12,2 jaar (bereik 18 tot 93) jaar, waarbij 49% van de patiënten ≥ 65 jaar en 55% van de patiënten vrouw waren. Meer dan 82% van de patiënten was blank, 7% was Aziatisch en minder dan 2% was zwart. In de onderzoeken werden patiënten uitgesloten die een gefaseerde bilaterale totale heupprothese ondergingen, patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis gedefinieerd als een geschatte creatinineklaring < 30 ml / min, of patiënten met een significante leverziekte (hepatitis of cirrose) . In RECORD 1 was de gemiddelde blootstellingsduur (± SD) aan actieve XARELTO en enoxaparine respectievelijk 33,3 ± 7,0 en 33,6 ± 8,3 dagen. In RECORD 2 was de gemiddelde blootstellingsduur aan actieve XARELTO en enoxaparine respectievelijk 33,5 ± 6,9 en 12,4 ± 2,9 dagen. Na dag 13 werd orale placebo voortgezet in de enoxaparinegroep voor de rest van de dubbelblinde onderzoeksduur. De werkzaamheidsgegevens voor RECORD 1 en 2 worden gegeven in Tabel 13.

Tabel 13: Samenvatting van de belangrijkste resultaten van de werkzaamheidsanalyse voor patiënten die een totale heupvervangende operatie ondergaan – gemodificeerde intent-to-treat-populatie

In één gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch onderzoek (RECORD 3) bij patiënten die een electieve totale knievervangende operatie ondergingen, werd XARELTO 10 mg eenmaal daags vergeleken, gestart met ten minste 6 tot 8 uur (ongeveer 90% van de patiënten die 6 tot 10 uur ) na wondsluiting versus enoxaparine. In RECORD 3 was het enoxaparineschema 40 mg eenmaal daags 12 uur preoperatief gestart. De gemiddelde leeftijd (± SD) van de patiënten in het onderzoek was 68 ± 9,0 (bereik 28 tot 91) jaar met 66% van de patiënten ≥65 jaar. Achtenzestig procent (68%) van de patiënten was vrouw. Eenentachtig procent (81%) van de patiënten was blank, minder dan 7% was Aziatisch en minder dan 2% was zwart. De studie sloot patiënten uit met een ernstige nierfunctiestoornis gedefinieerd als een geschatte creatinineklaring < 30 ml / min of patiënten met een significante leverziekte (hepatitis of cirrose).De gemiddelde blootstellingsduur (± SD) aan activeXARELTO en enoxaparine was respectievelijk 11,9 ± 2,3 en 12,5 ± 3,0 dagen. De werkzaamheidsgegevens worden gegeven in tabel 14.

Tabel 14: Samenvatting van de belangrijkste resultaten van de werkzaamheidsanalyse voor patiënten die een totale knievervangingsoperatie ondergaan – gemodificeerde intent-to-treat-populatie

Vermindering van het risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met chronische CAD of PAD

Het bewijs voor de werkzaamheid en veiligheid van XARELTO voor de vermindering van het risico op beroerte, myocardinfarct of cardiovasculaire dood bij patiënten met een kransslagader ziekte (CAD) of perifere arterieziekte (PAD) werd afgeleid uit de dubbelblinde studie Cardiovasculaire OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS (COMPASS). In totaal werden 27.395 patiënten gelijkmatig gerandomiseerd naar rivaroxaban 2,5 mg oraal tweemaal daags plus aspirine 100 mg eenmaal daags, rivaroxaban 5 mg oraal tweemaal daags alleen of aspirine 100 mg eenmaal daags alleen. Omdat de dosis van 5 mg alleen niet superieur was aan alleen aspirine, worden hieronder alleen de gegevens over de dosis van 2,5 mg plus aspirine besproken.

Patiënten met bewezen CAD of PAD kwamen in aanmerking. Patiënten met coronaire hartziekte die jonger waren dan 65 jaar moesten ook documentatie hebben van atherosclerose waarbij ten minste twee vaatbedden betrokken waren of die ten minste twee aanvullende cardiovasculaire risicofactoren hadden (huidig roken, diabetes mellitus, een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml per minuut, hartfalen of niet-lacunaire ischemische beroerte ≥ 1 maand eerder). Patiënten met PAD waren ofwel symptomatisch met enkel brachiale index < 0.90 of hadden asymptomatische carotisarteriestenose ≥50%, een eerdere revascularisatieprocedure voor de halsslagader, of een vastgestelde ischemische ziekte van een of beide onderste ledematen. Patiënten werden uitgesloten voor het gebruik van dubbele plaatjesaggregatieremmers, andere niet-aspirine plaatjesaggregatieremmers of orale anticoagulantia, ischemische, niet-lacunaire beroerte binnen 1 maand, hemorragische of lacunaire beroerte op elk moment, of eGFR < 15 ml / min. .

De gemiddelde leeftijd was 68 jaar en 21% van de proefpersonen was ≥75 jaar. Van de geïncludeerde patiënten had 91% CAD, 27% PAD en 18% zowel CAD als PAD. Van de patiënten met coronaire hartziekte had 69% eerder MI, 60% had voorafgaand aan het onderzoek een percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) / atherectomie / percutane coronaire interventie (PCI) gehad en 26% had voorafgaand aan de studie een coronaire bypass-transplantatie (CABG) gehad. Van de patiënten met PAD had 49% claudicatio intermittens, 27% had perifere arterie-bypassoperatie of perifere percutane transluminale angioplastiek, 26% had asymptomatische halsslagaderstenose > 50% en 4% had amputatie van een ledemaat of voet wegens arteriële vaatziekte.

De gemiddelde duur van de follow-up was 23 maanden. Vergeleken met aspirine alleen, verminderde XARELTO plus aspirine de snelheid van de primaire samengestelde uitkomst van een beroerte, myocardinfarct of cardiovasculaire dood. Het voordeel werd vroeg waargenomen met een constant behandelingseffect gedurende de gehele behandelperiode (zie Tabel 15 en Figuur 11).

Een risico-batenanalyse van de gegevens van COMPASS werd uitgevoerd door het aantal CV-voorvallen te vergelijken (CV sterfgevallen, myocardinfarcten en niet-hemorragische beroertes) voorkomen tot het aantal fatale of levensbedreigende bloedingen (fatale bloedingen + symptomatische niet-fatale bloedingen in een kritiek orgaan) in de XARELTO plus aspirinegroep versus de aspirinegroep. Vergeleken met aspirine alleen, zou XARELTO plus aspirine gedurende 10.000 patiëntjaren behandeling naar verwachting resulteren in 70 minder CV-gebeurtenissen en 12 extra levensbedreigende bloedingen, wat wijst op een gunstige balans tussen voordelen en risico’s.

De resultaten bij patiënten met PAD, CAD en zowel CAD als PAD waren consistent met de algehele werkzaamheids- en veiligheidsresultaten (zie afbeelding 10).

Afbeelding 10 toont het risico van primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid in de belangrijkste subgroepen.

Figuur 10: Risico op primaire werkzaamheidsresultaten op basis van baseline-kenmerken in COMPASS (intent-to-treat-populatie)

Tabel 15: Werkzaamheidsresultaten van COMPASS-onderzoek

Figuur 11: Tijd tot eerste optreden van primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid (beroerte, myocardinfarct, cardiovasculaire dood) in COMPASS

BI: betrouwbaarheidsinterval