Hoewel de exacte etiologie van necrotiserende enterocolitis (NEC) onbekend blijft, suggereert onderzoek dat het multifactorieel is; ischemie en / of reperfusieletsel, verergerd door activering van pro-inflammatoire intracellulaire cascades, kunnen een significante rol spelen. Gevallen die clusteren in epidemieën suggereren een infectieuze etiologie. Gram-positieve en gram-negatieve bacteriën, schimmels en virussen zijn allemaal geïsoleerd uit getroffen zuigelingen; veel baby’s hebben echter negatieve kweekresultaten.
Bovendien zijn dezelfde organismen die in ontlastingculturen van getroffen baby’s zijn geïsoleerd, ook geïsoleerd van gezonde baby’s. Uitgebreid experimenteel werk in diermodellen suggereert dat translocatie van de darmflora over een darmslijmvliesbarrière kwetsbaar wordt gemaakt door het samenspel van intestinale ischemie, immunologische onvolwassenheid en immunologische disfunctie, een rol kan spelen in de etiologie van de ziekte, deze kan verspreiden en systemische betrokkenheid kan veroorzaken. Een dergelijk mechanisme zou de schijnbare bescherming kunnen verklaren die zuigelingen hebben die borstvoeding krijgen tegen fulminante NEC.
Diermodelonderzoeken hebben licht geworpen op de pathogenese van deze ziekte. Ongeacht de triggermechanismen is het resulterende resultaat een significante ontsteking van de darmweefsels, de afgifte van ontstekingsmediatoren (bijv. Leukotriënen, tumornecrosefactor, bloedplaatjes-activerende factor) en intraluminale galzuren, en neerwaartse regulering van cellulaire groeifactoren. die leiden tot variabele mate van darmbeschadiging.
Abnormale darmflora
Bij gezonde individuen wordt het darmmilieu gekenmerkt door een overwicht van bifidobacteriën. Een dergelijke kolonisatie wordt versterkt door de aanwezigheid van oligofructose, een bestanddeel van moedermelk, in het darmlumen. Er is vastgesteld dat zuigelingen die kunstvoeding krijgen zonder oligofructose als bestanddeel een overheersing hebben van clostridiumorganismen.
Hoewel lang werd gedacht dat infectieuze organismen een sleutelrol spelen bij de ontwikkeling van NEC blijven details met betrekking tot deze rol ongrijpbaar. Of bacteriële infectie een primaire opruiende rol speelt bij NEC of dat een initiële beschadiging van het darmslijmvlies secundaire bacteriële invasie mogelijk maakt, is onduidelijk. Is het een ongecompliceerde “infectie” met een pathogeen organisme die de cascade van de ziekte op gang brengt, of is het complexer? Bij 30% van de patiënten worden positieve bloedkweken gevonden; de meest algemeen geïdentificeerde organismen zijn Escherichia coli en Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, S epidermidis, Enterococcus-soorten, Clostridium perfringens en Pseudomonas aeruginosa zijn ook geïdentificeerd.
Recenter onderzoek richt zich echter niet op individuele soorten, maar eerder op de rol van het premature darmmicrobioom als risicofactor. In tegenstelling tot voldragen baby’s, raakt de premature darm gekoloniseerd met een beperkt aantal bacteriesoorten, waarvan de meeste gramnegatieve organismen in de Gammaproteobacteria-klasse. Deze klasse van bacteriën, die “ongepaste kolonisatie” of “dysbiose” wordt genoemd, is in diermodellen aangetoond dat ze vetzuren met een korte keten en andere bioactieve stoffen produceren, waardoor de gezondheid en integriteit van de epitheelcellen wordt aangetast. Hoe deze bemiddelaars de onrijpe darm beïnvloeden, wordt nog steeds onderzocht. Deze onderzoekslijn werd verder ondersteund door observationele studies die hebben aangetoond dat zuigelingen die borstvoeding kregen (geen moedermelk) en degenen die sneller doorgingen naar volledige enterale voeding, minder kans hadden om NEC te ontwikkelen dan hun tegenhangers.
E coli, Klebsiella-soorten, Enterobacter cloacae, P aeruginosa, Salmonella-soorten, S epidermidis, C perfringens, C difficile en C butyricum groeien gewoonlijk in ontlastingculturen. Klebsiella-soorten, E coli, S epidermidis en gist worden het meest geïdentificeerd op peritoneale culturen. Aangenomen wordt dat een schimmelinfectie een opportunistische infectie is in de aanwezigheid van een veranderd darmafweersysteem van de gastheer.
Nieuwe opportunistische en pathologische bacteriën worden geïdentificeerd en gespecificeerd, vooral als beschermende rol van probiotica wordt nog steeds opgehelderd. Zuigelingenvoeding die is verontreinigd met organismen zoals Cronobacter-soorten (voorheen Enterobacter sakazakii genoemd) maakt het beeld nog ingewikkelder of de formule of de bacteriën betrokken zijn bij de ziekte of, omgekeerd, of de moedermelk of de bacteriën beschermend zijn.
De observatie van een epidemie of een cluster van gevallen in een korte periode in een kinderdagverblijf na sporadische gevallen ondersteunt de sleutelrol van infectieuze organismen bij NEC. Van het kinderdagverblijf is bekend dat het last heeft van acute gastro-intestinale (GI) ziekten in verband met deze uitbraken, en de instelling van infectiebeheersingsmaatregelen heeft dienovereenkomstig de tarieven van NEC verlaagd.
Rattenjongen gekoloniseerd met Staphylococcus aureus en Escherichia coli vertoonden een verhoogde incidentie en ernst van necrotiserende enterocolitis in vergelijking met diegenen wier darmen werden bevolkt met verschillende bacteriesoorten. Toll-like receptor signalering van intestinale mucosale transmembraaneiwitten wordt bewerkstelligd door binding van specifieke bacteriële liganden die de ontstekingsreactie mediëren; Aangenomen wordt dat het karakter van het darmbacteriële milieu een rol speelt bij de opwaartse of neerwaartse regulatie van darmontsteking via tolreceptorsignalering.
Veel premature baby’s krijgen regelmatig blootstelling aan antibacteriële middelen met een breed spectrum, waardoor de intra-intestinale bacteriële omgeving verder verandert. Vooruitgang in de genoomsequentiebepaling van het darmmicrobioom van zowel gezonde als getroffen premature baby’s, samen met de rol van moleculaire en immuunfactoren van de gastheer, blijven meer vragen dan antwoorden oproepen over de multifactoriële etiologie van deze verwoestende aandoening.
Dat NEC gerelateerd is aan darmkolonisatie van pathogene flora wordt ondersteund door bevindingen die aantonen dat toediening van fysiologische flora de incidentie van NEC vermindert. Aangenomen wordt dat het beschermende effect van moedermelk gedeeltelijk verband houdt met de afgifte van Lactobacillus-soorten die op de een of andere manier het darmmilieu herstellen. Werk van Blackwood, et al. Suggereert dat het mechanisme eleganter is: zowel in vitro als in vivo modellen vertoonden een verbeterde intestinale integriteit bij rattenpups die met L rhamnosus en L plantarum probiotica werden gevoed. Door capillaire nauwe verbindingen te vergroten, ondervonden geteste dieren minder darmbeschadiging in vergelijking met controledieren wanneer ze werden blootgesteld aan een bekend cellulair toxine.
Intestinale ischemie
Epidemiologisch gezien hebben sommigen opgemerkt dat baby’s die worden blootgesteld aan intra-uteriene omgevingen gekenmerkt door een verminderde placentaire bloedstroom (dwz hypertensie bij de moeder, pre-eclampsie, blootstelling aan cocaïne ) hebben een verhoogde incidentie van NEC. Evenzo hebben zuigelingen met postnataal verminderde systemische bloedstroom, zoals wordt gevonden bij patiënten met een open ductus arteriosus of een aangeboren hartaandoening (beide beschouwd als risicofactoren voor NEC), ook een verhoogde incidentie. Zuigelingen met een open ductus arteriosus lopen een bijzonder hoog risico om NEC te ontwikkelen als farmacologische sluiting wordt geprobeerd.
Een retrospectieve analyse vergeleek de uitkomsten van NEC bij patiënten met een aangeboren hartaandoening met de uitkomsten van NEC bij patiënten zonder aangeboren hartafwijking; de studie toonde verbeterde resultaten aan bij patiënten met hartaandoeningen. Deze enigszins contra-intuïtieve bevinding benadrukt verder de multifactoriële pathofysiologie die ten grondslag ligt aan NEC.
Diermodellen van geïnduceerde intestinale ischemie hebben de belangrijke rol ervan bij de ontwikkeling van NEC geïdentificeerd. Pathologisch induceert ischemie een lokale ontstekingsreactie die resulteert in activering van een pro-inflammatoire cascade met mediatoren zoals PAF, TNF-a, complement, prostaglandinen en leukotriënen zoals C4 en interleukine 18 (IL-18). Deze potentiële rol van misschien zelfs prenatale ontsteking bij het uiteindelijke klinische optreden van NEC wordt verder ondersteund door een recente systematische review van het bewijs dat een sterke correlatie aantoont tussen prenatale klinische en / of histologische chorioamnionitis en daaropvolgende NEC.
Veranderingen in de integriteit van hepatobiliaire celverbindingen resulteren in lekkage van deze pro-inflammatoire stoffen en galzuren in het darmlumen, waardoor darmletsel toeneemt. Cellulaire beschermende mechanismen zoals epidermale groeifactor (EGF), transformerende groeifactor β1 (TGF-β1) en erytropoëtine worden neerwaarts gereguleerd, waardoor het vermogen van de baby om een beschermende respons op te bouwen verder wordt aangetast. Daaropvolgende afgifte van norepinefrine en vasoconstrictie resulteren in splanchnisch ischemie, gevolgd door reperfusieletsel.
Intestinale necrose leidt tot doorbraak van de mucosale barrière, waardoor bacteriële translocatie en migratie van bacterieel endotoxine naar het beschadigde weefsel mogelijk is. Het endotoxine werkt dan synergetisch samen met PAF en een groot aantal andere pro-inflammatoire moleculen om de ontstekingsreactie te versterken.
Geactiveerde leukocyten en intestinale epitheliale xanthine-oxidase kunnen dan reactieve zuurstofsoorten produceren, wat leidt tot verdere weefselschade en dood. Experimentele toediening van PAF-remmers in diermodellen heeft niet aangetoond dat het intestinale mucosale schade vermindert. Veel andere modulatoren van de inflammatoire respons wordt zowel in vivo in diermodellen als in vitro bestudeerd in een poging de morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt door fulminante necrotiserende enterocolitis te verminderen of te voorkomen.
Onrijpheid van het darmslijmvlies
NEC is voornamelijk een ziekte bij premature baby’s. Hoewel ongeveer 5-25% van de zuigelingen met NEC voldragen wordt geboren, hebben onderzoeken een duidelijk verminderd risico op NEC gevonden bij toenemende zwangerschapsduur.Deze bevinding suggereert dat rijping van het maagdarmstelsel een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van NEC.
De premature neonaat heeft talrijke fysieke en immunologische beperkingen die de integriteit van de darmen aantasten. De productie van maagzuur en pepsine neemt af tijdens de eerste levensmaand. Exocriene insufficiëntie van de pancreas wordt geassocieerd met lage niveaus van enterokinase, het enzym dat trypsinogeen omzet in trypsine, waardoor hydrolyse van darmtoxines mogelijk is. De secretie van slijm uit onrijpe slijmbekercellen wordt verminderd. De beweeglijkheid van de darmen is verminderd en de peristaltische activiteit is slecht gecoördineerd. Ten slotte is secretoire immunoglobuline A (IgA) deficiënt in het darmkanaal van premature baby’s die geen moedermelk krijgen.
Bij de premature baby, mucosale cellulaire onvolwassenheid en de afwezigheid van rijpe antioxidatieve mechanismen kunnen de mucosale barrière gevoeliger maken voor letsel. Intestinale regulerende T-celaggregaten zijn een eerstelijns verdediging tegen luminale pathogenen en kunnen worden geïnduceerd door verzamelingen van kleine lymfoïde aggregaten, die afwezig of deficiënt zijn bij de premature baby.
Experimentele en epidemiologische studies hebben aangetoond dat voeding met moedermelk een beschermend effect heeft; moedermelk van donoren die is gepasteuriseerd, is echter niet zo beschermend. Moedermelk bevat secretoire immunoglobuline A (IgA), dat zich bindt aan de darmluminale cellen en bacteriële transmurale translocatie verhindert. Andere bestanddelen van moedermelk, zoals IL-10, EGF, TGF-β1 en erytropoëtine, kunnen ook een belangrijke rol spelen bij het mediëren van de ontstekingsreactie. Oligofructose stimuleert de replicatie van bifidobacteriën en remt de kolonisatie met lactose-fermenterende organismen.
Van moedermelk is vastgesteld dat het PAF-acetylhydrolase bevat, dat PAF metaboliseert; premature moedermelk heeft een hogere PAF-acetylhydrolase-activiteit (tot wel 5 keer groter in één onderzoek) dan melk die wordt afgenomen van vrouwen die op voldragen leeftijd zijn bevallen.
Er wordt al lang vermoed dat de het starten van vroege enterale voeding wordt in verband gebracht met NEC, gedeeltelijk aangewakkerd door de waarneming dat ongevoede zuigelingen zelden NEC ontwikkelen. Sommige series hebben lagere percentages NEC gemeld wanneer de voedingsvolumes worden verminderd, maar een recentere multicenter, gematchte case-control studie (EPIFLORE: Epidemiologic Study of Flora) met gegevens van 64 neonatale intensive care-afdelingen meldde het tegenovergestelde. Eerder, in een prospectieve gerandomiseerde studie, vonden Book et al een significante toename in de ontwikkeling van NEC bij premature baby’s die een hyperosmolaire elementaire formule kregen in vergelijking met degenen die een melkvoeding kregen. De complexe relatie tussen voeding en NEC wordt verder verstoord door de erkenning dat NEC veel vaker voorkomt bij zuigelingen die een verpakte rode bloedcel (RBC) -transfusie krijgen, vooral bij zuigelingen die enteraal worden gevoed. Tot een derde van alle NEC-gevallen bij zuigelingen met een zeer laag geboortegewicht kan binnen 24-48 uur na RBC-transfusie optreden, met het hoogste risico mogelijk bij zuigelingen die getransfundeerd zijn met de meest ernstige anemie.
Aangeboren genetische aanleg
Tweelingstudies hebben gesuggereerd dat gevoeligheid voor NEC kan worden beïnvloed door een genetische component. Gezien de frequente subtiele en niet-specifieke aard van het presenteren van symptomen, kan de identificatie van een biomarker voor zuigelingen met een hoger risico op het ontwikkelen van necrotiserende enterocolitis een aanzienlijke invloed hebben op de morbiditeit en mortaliteit.
Diermodellen hebben zich gericht op single-nucleotide polymorfismen (SNP’s) die een negatief effect hebben op aangeboren immuunresponsen op bacteriële antigenen. Eén zo’n SNP, ontdekt in het gen dat codeert voor carbamoyl-fosfaatsynthetase I (het snelheidsbeperkende enzym voor de productie van arginine), is naar verluidt in verband gebracht met een verhoogd risico op NEC.
Een recentere studie onder 184 pasgeborenen rapporteerde een verband tussen de functionele SNP IL-6 (rs1800795) en de ontwikkeling van NEC (6-voudige toename), evenals een toegenomen ernst van NEC (7-voudige toename van stadium III-ziekte) bij blanke neonaten. Er was ook een verband tussen TRIM21 (rs660) (verhoogde incidentie) en TGFβ-1 (rs2241712) (verminderde incidentie) met NEC-gerelateerde perforatie.
Zuigelingen met verschillende genotypen van verschillende cytokinen zijn ook in verband gebracht met hogere frequenties van NEC. Gezien het samenspel van inherente, infectieuze, ischemische, inflammatoire, iatrogene en omgevingsfactoren, kunnen veranderingen in de expressie van pro-inflammatoire en / of anti-inflammatoire mediatoren een rol spelen bij de neonatale vatbaarheid voor de ziekte.
Medicijnen
Talrijke medicijnen zijn geïmpliceerd als een risicofactor bij NEC. Xanthinederivaten, zoals theofylline en aminofylline, vertragen de darmmotiliteit en produceren zuurstofvrije radicalen tijdens hun metabolisme tot urinezuur.Indomethacine, dat wordt gebruikt om een open ductus arteriosus te behandelen, kan splanchnische vasoconstrictie veroorzaken, wat kan leiden tot een verminderde intestinale integriteit. Het is bekend dat vitamine E, dat wordt gebruikt om retinopathie bij prematuren te behandelen, de leukocytenfunctie verstoort en is in verband gebracht met NEC. Remmers van de maagzuursecretie veranderen de pH van het darmmilieu, wat vervolgens de darmflora aantast. Verschillende recente onderzoeken, waaronder meta-analyse, hebben een hogere incidentie van NEC vastgesteld bij zuigelingen die zijn blootgesteld aan maagzuurremmers.
De resultaten van een multicenter, prospectieve, observationele studie suggereren dat ranitidinebehandeling bij zuigelingen met een zeer laag geboortegewicht geassocieerd is met een verhoogd risico op infecties, een 6,6 keer hoger risico op NEC, en een significant hoger sterftecijfer.
Veel van de meest premature baby’s worden in utero blootgesteld aan magnesiumsulfaat (MgSO4) dat aan de moeder wordt toegediend voor verschillende obstetrische indicaties. Er zijn gegevens die suggereren dat een neuroprotectief effect van MgSO4 op de extreem premature baby het gebruik ervan verder heeft vergroot, wat de bezorgdheid over een verhoogd risico op NEC bij deze baby’s voedt. In een retrospectief (2011-2014) cohort van meer dan 4.000 extreem premature baby’s werd echter geen verschil in odds ratio’s gezien voor het risico op NEC bij met MgSO4 behandelde zuigelingen (n = 2.055) vergeleken met die zonder dergelijke blootstelling (n = 2.300). ).
