Selv om den eksakte etiologien til nekrotiserende enterokolitt (NEC) forblir ukjent, antyder forskning at den er multifaktoriell; iskemi og / eller reperfusjonsskade, forverret av aktivering av proinflammatoriske intracellulære kaskader, kan spille en viktig rolle. Tilfeller som samles i epidemier antyder en smittsom etiologi. Grampositive og gramnegative bakterier, sopp og virus har alle blitt isolert fra berørte spedbarn; mange spedbarn har imidlertid negative kulturfunn.

Videre har de samme organismer som er isolert i avføringskulturer fra berørte babyer, også blitt isolert fra friske babyer. Omfattende eksperimentelt arbeid i dyremodeller antyder at translokasjon av tarmflora over en tarmslimhinnebarriere som blir utsatt for samspillet mellom tarmiskemi, immunologisk umodenhet og immunologisk dysfunksjon kan spille en rolle i etiologien til sykdommen, spre den og utløse systemisk involvering. En slik mekanisme kan redegjøre for den tilsynelatende beskyttelsen ammede spedbarn har mot fulminant NEC.

Dyremodellstudier har belyst patogenesen til denne sykdommen. Uavhengig av utløsende mekanismer er det resulterende resultatet signifikant betennelse i tarmvevet, frigjøring av inflammatoriske mediatorer (f.eks. Leukotriener, tumornekrosefaktor, blodplateaktiverende faktor) og intraluminal gallsyrer, og nedregulering av cellulære vekstfaktorer, alle som fører til varierende grad av tarmskade.

Unormal tarmflora

Hos friske individer er tarmmiljøet preget av en overvekt av bifidobakterier. Slik kolonisering forsterkes av tilstedeværelsen av oligofruktose, en komponent av morsmelk, i tarmlumen. Spedbarn som får formelfôring uten oligofruktose som bestanddel, er blitt bemerket å ha en overvekt av klostridiale organismer. av NEC, fortsetter detaljene om denne rollen å være unnvikende. Hvorvidt bakteriell infeksjon har en primær tilskyndende rolle i NEC, eller om en innledende tarmslimhinneskade tillater sekundær bakteriell invasjon, er uklart. Er det en rett fram «infeksjon» med en patogen organisme som starter sykdomskaskaden, eller er den mer kompleks? Positive blodkulturer finnes hos 30% av pasientene; de mest identifiserte organismer er Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, S epidermidis, Enterococcus arter, Clostridium perfringens og Pseudomonas aeruginosa har også blitt identifisert.

Nyere forskning fokuserer imidlertid ikke på individuelle arter, men snarere rollen som for tidlig tarmmikrobiom som risikofaktor. I motsetning til spedbarn blir den for tidlige tarmen kolonisert med et begrenset antall bakteriearter, hvorav de fleste er gramnegative organismer i klassen Gammaproteobacteria. Kalt «upassende kolonisering» eller «dysbiose», har denne bakterieklassen vist seg i dyremodeller å produsere kortkjedede fettsyrer og andre bioaktive stoffer, som påvirker epitelcellens helse og integritet. Hvordan disse meglerne påvirker umoden tarm, blir fortsatt utforsket. Denne undersøkelseslinjen har blitt ytterligere støttet av observasjonsstudier som har vist at ammende spedbarn (ikke ammet melk), og de som gikk raskere til full enteral fôr var mindre sannsynlig å utvikle NEC enn deres kolleger.

E coli, Klebsiella arter, Enterobacter cloacae, P aeruginosa, Salmonella arter, S epidermidis, C perfringens, C difficile og C butyricum vokser ofte i avføringskulturer. Klebsiella arter, E coli, S epidermidis og gjær identifiseres oftest på peritoneale kulturer. Soppinfeksjon antas å være en opportunistisk infeksjon i nærvær av et endret verts tarmforsvarssystem.

Nye opportunistiske og patologiske bakterier blir identifisert og spesifisert, spesielt som beskyttende rolle. av probiotika fortsetter å bli belyst. Spedbarnsformler forurenset med organismer som Cronobacter-arter (tidligere kalt Enterobacter sakazakii) kompliserer bildet ytterligere om formelen eller bakteriene er involvert i sykdommen eller omvendt om morsmelken eller bakteriene er beskyttende.

Observasjon av en epidemi eller klynge av tilfeller på kort tid i ett barnehage etter sporadiske tilfeller støtter nøkkelrollen til smittsomme organismer i NEC. Det er kjent at barnehagepersonell opplever akutte gastrointestinale (GI) sykdommer i forbindelse med disse utbruddene, og institusjonen av infeksjonskontrolltiltak har følgelig redusert frekvensen av NEC.

Rotteunger kolonisert med Staphylococcus aureus og Escherichia coli viste økt forekomst og alvorlighetsgrad av nekrotiserende enterokolitt sammenlignet med de som hadde tarmene befolket med forskjellige bakteriearter. Bollignende reseptorsignalering av tarmslimhinne-transmembrane proteiner oppnås ved binding av spesifikke bakterieligander som formidler den inflammatoriske responsen; karakteren av tarmbakteriemiljøet antas å spille en rolle i oppregulering eller nedregulering av tarmbetennelse via toll-reseptorsignalering.

Mange premature spedbarn får hyppige eksponering for bredspektret antibakterielle midler, noe som endrer det intra-intestinale bakterielle miljøet. Fremskritt i genomsekvensering av tarmmikrobiomet hos friske så vel som berørte premature spedbarn, sammen med rollene som vertsmolekylære og immunfaktorer, fortsetter å heve flere spørsmål enn svar om multifaktoriell etiologi til denne ødeleggende tilstanden.

At NEC er relatert til tarmkolonisering av patogen flora støttes av funn som viser administrering av fysiologisk flora, reduserer forekomsten av NEC. Den beskyttende effekten av morsmelk antas delvis å være relatert til levering av Lactobacillus-arter som på en eller annen måte reparerer tarmmiljøet. Arbeid fra Blackwood et al antyder at mekanismen er mer elegant: Både in vitro- og in vivo-modeller viste forbedret tarmintegritet hos rotteunger som fikk matet L rhamnosus og L plantarum probiotika. Ved å øke kapillære tette kryss, opplevde testede dyr mindre tarmskade sammenlignet med kontrolldyr når de ble utfordret med et kjent celletoksin.

Tarmiskemi

Epidemiologisk har noen bemerket at spedbarn utsatt for intrauterine miljøer preget av kompromittert blodgjennomstrømming (dvs. moderens hypertensjon, preeklampsi, kokaineksponering ) har økt forekomst av NEC. På samme måte har spedbarn med postnatalt redusert systemisk blodstrøm, som man finner hos pasienter med patent ductus arteriosus eller medfødt hjertesykdom (begge ansett som risikofaktorer for NEC), også en økt forekomst. Spedbarn med patent ductus arteriosus har særlig høy risiko for å utvikle NEC hvis farmakologisk lukking forsøkes.

En retrospektiv analyse sammenlignet resultatene av NEC hos pasienter med medfødt hjertesykdom med utfall av NEC hos pasienter uten medfødt hjertesykdom; studien demonstrerte forbedrede resultater hos pasienter med hjertesykdom. Dette noe motstridende funnet understreker ytterligere den multifaktorielle patofysiologien som ligger til grunn for NEC.

Dyremodeller for indusert tarmiskemi har identifisert sin betydelige rolle i utviklingen av NEC. Patologisk induserer iskemi en lokal inflammatorisk respons som resulterer i aktivering av en proinflammatorisk kaskade med mediatorer som PAF, TNF-a, komplement, prostaglandiner og leukotriener som C4 og interleukin 18 (IL-18). Denne potensielle rollen til kanskje til og med antenatal betennelse i den eventuelle kliniske forekomsten av NEC støttes ytterligere av en nylig systematisk gjennomgang av bevisene som viser en sterk sammenheng mellom klinisk og / eller histologisk chorioamnionitt og påfølgende NEC.

Endringer i integritet i hepatobiliary cell junction resulterer i lekkasje av disse proinflammatoriske stoffene og gallsyrene i tarmlumen, noe som øker tarmskaden. Cellulære beskyttelsesmekanismer som epidermal vekstfaktor (EGF), transformerende vekstfaktor β1 (TGF-β1) og erytropoietin er nedregulert, noe som ytterligere kompromitterer spedbarnets evne til å montere en beskyttende respons. Påfølgende noradrenalinfrigjøring og vasokonstriksjon resulterer i splanchnic iskemi, etterfulgt av reperfusjonsskade.

Tarmnekrose resulterer i brudd på slimhinnebarrieren, noe som muliggjør bakteriell translokasjon og migrering av bakterielt endotoksin i det skadede vevet. Endotoksinet samhandler deretter synergistisk med PAF og en rekke andre proinflammatoriske molekyler for å forsterke den inflammatoriske responsen. Eksperimentell administrering av PAF-hemmere i dyremodeller har ikke vist seg å dempe tarmslimhinnen. Mange andre modulatorer av den inflammatoriske respons blir studert både in vivo i dyremodeller og in vitro i et forsøk på å redusere eller forhindre sykelighet og dødelighet forårsaket av fulminant nekrotiserende enterokolitt.

Intestinal mucosal umodenhet

NEC er hovedsakelig en sykdom hos premature spedbarn. Selv om omtrent 5-25% av spedbarn med NEC er født på full sikt, har studier funnet en markant redusert risiko for NEC med økende svangerskapsalder.Dette funnet antyder at modning av GI-systemet spiller en viktig rolle i utviklingen av NEC.

Den premature nyfødte har mange fysiske og immunologiske svekkelser som kompromitterer tarmens integritet. Magesyre- og pepsinproduksjon reduseres i løpet av den første levemåneden. Bukspyttkjertelen eksokrin insuffisiens er assosiert med lave nivåer av enterokinase, enzymet som omdanner trypsinogen til trypsin, som tillater hydrolyse av tarmtoksiner. Slimutskillelsen fra umodne begerceller reduseres. Tarmmotiliteten er svekket, og peristaltisk aktivitet er dårlig koordinert. Til slutt er sekretorisk immunglobulin A (IgA) mangelfull i tarmkanalen til premature spedbarn som ikke får morsmelk.

Hos premature spedbarn, slimhinne cellulær umodenhet og fravær av moden antioksidant mekanismer kan gjøre slimhinnebarrieren mer utsatt for skade. Tarmcelleaggregater i tarmen er et førstelinjeforsvar mot luminale patogener og kan induseres av samlinger av små lymfoide aggregater, som er fraværende eller mangelfull hos det premature spedbarnet.

Eksperimentelle og epidemiologiske studier har vist at fôring med morsmelk har en beskyttende effekt; donormelk som er pasteurisert, er imidlertid ikke like beskyttende. Menneskemelk inneholder sekretorisk immunglobulin A (IgA), som binder seg til tarmens luminale celler og forbyr bakteriell transmural translokasjon. Andre bestanddeler av morsmelk, slik som IL-10, EGF, TGF-β1 og erytropoietin, kan også spille en viktig rolle i formidlingen av den inflammatoriske responsen. Oligofruktose oppmuntrer til replikering av bifidobakterier og hemmer kolonisering med laktosefermenterende organismer.

Det er funnet at morsmelk inneholder PAF-acetylhydrolase, som metaboliserer PAF; for tidlig morsmelk har høyere PAF-acetylhydrolaseaktivitet (så mye som 5 ganger større i en studie) enn melk samlet fra kvinner som leverte ved termin.

Det har lenge vært mistanke om at initiering av tidlig enteral fôring er assosiert med NEC, delvis utløst av observasjonen at ufødte spedbarn sjelden utvikler NEC. Noen serier har rapportert redusert frekvens av NEC når fôringsvolumene reduseres, men en nyere multicenter, matchet case-control studie (EPIFLORE: Epidemiologic Study of Flora) som inneholder data fra 64 neonatale intensivavdelinger, rapporterte det motsatte. Tidligere, i en prospektiv randomisert studie, fant Book et al en signifikant økning i utviklingen av NEC blant premature spedbarn som fikk en hyperosmolar elementær formel sammenlignet med de som fikk en melkformel. Det komplekse forholdet mellom fôring og NEC blir ytterligere forvirret av erkjennelsen av at NEC er mye mer sannsynlig å forekomme hos spedbarn som får pakket RBC (RBC) -transfusjon, spesielt hos spedbarn som får mat i tarmen. Opptil en tredjedel av alle NEC-tilfeller hos spedbarn med svært lav fødselsvekt kan forekomme innen 24-48 timer etter RBC-transfusjon, med den høyeste risikoen potensielt hos spedbarn transfusert med den alvorligste anemien.

Medfødt genetisk disposisjon

Tvillingstudier har antydet at følsomhet for NEC kan påvirkes av en genetisk komponent. Gitt den hyppige, subtile og ikke-spesifikke karakteren til å presentere symptomer, kan identifisering av en biomarkør for spedbarn med høyere risiko for å utvikle nekrotiserende enterokolitt ha betydelig innvirkning på sykelighet og dødelighet.

Dyremodeller har fokusert på enkeltnukleotidpolymorfier (SNP) som påvirker medfødte immunresponser mot bakterielle antigener negativt. En slik SNP, oppdaget i genet som koder for karbamoyl-fosfat-syntetase I (det hastighetsbegrensende enzymet for produksjon av arginin), er angivelig assosiert med en økt risiko for NEC.

En nyere studie av 184 nyfødte rapporterte en sammenheng mellom den funksjonelle SNP IL-6 (rs1800795) og utviklingen av NEC (6 ganger økning), samt en økt alvorlighetsgraden av NEC (7 ganger økning i stadium III sykdom) hos hvite nyfødte. Det var også en sammenheng mellom TRIM21 (rs660) (økt forekomst) og TGFβ-1 (rs2241712) (redusert forekomst) med NEC-relatert perforering.

Spedbarn med forskjellige genotyper av forskjellige cytokiner har også blitt assosiert med høyere frekvenser av NEC. Gitt samspillet mellom iboende, smittsomme, iskemiske, inflammatoriske, iatrogene og miljømessige faktorer, kan endringer i uttrykk for proinflammatoriske og / eller antiinflammatoriske mediatorer spille en rolle i nyfødtets følsomhet for sykdommen.

Medisiner

Tallrike medisiner har blitt implisert som en risikofaktor i NEC. Xantinderivater, som teofyllin og aminofyllin, gir langsom tarmmotilitet og produserer oksygenfrie radikaler under metabolismen til urinsyre.Indometacin, brukt til å behandle patent ductus arteriosus, kan forårsake splanchnic vasokonstriksjon som fører til nedsatt tarmintegritet. Vitamin E, som brukes til å behandle retinopati av prematuritet, er kjent for å svekke leukocyttfunksjonen og har vært assosiert med NEC. Hemmere av magesyresekresjon endrer pH i tarmmiljøet, som deretter påvirker tarmfloraen. Flere nylige studier, inkludert metaanalyse, har identifisert en høyere forekomst av NEC hos spedbarn som er utsatt for gastrisk antacida.

Resultatene fra en multisenter, prospektiv observasjonsstudie antyder at behandling med ranitidin hos spedbarn med veldig lav fødselsvekt er assosiert med økt risiko for infeksjoner, en 6,6 ganger høyere risiko for NEC, og en betydelig høyere dødelighet.

Mange av de mest premature spedbarnene blir i utero utsatt for magnesiumsulfat (MgSO4) administrert til moren for en rekke obstetriske indikasjoner. Data eksisterer som antyder en nevrobeskyttende effekt av MgSO4 på det ekstremt premature spedbarnet, har økt bruken ytterligere, noe som gir bekymringer om økt risiko for NEC hos disse spedbarnene. I en retrospektiv (2011-2014) kohort på over 4000 ekstremt premature spedbarn, ble det imidlertid ikke sett noen forskjell i oddsforhold for risikoen for NEC hos MgSO4-behandlede spedbarn (n = 2055) sammenlignet med de uten slik eksponering (n = 2300) ).