Den foretrukne første behandlingen for anemi av kronisk nyresykdom (CKD) er bruk av erytropoiesestimulerende midler (ESA). ESA-er tilgjengelige i USA inkluderer epoetin alfa og darbepoetin alfa (Aranesp).

Den amerikanske mat- og medisinadministrasjonen (FDA) råder klinikere til å vurdere å starte ESA-behandling for pasienter med CKD. når hemoglobinnivået er mindre enn 10 g / dL, men ikke definerer hvor langt under 10 g / dL vil være en passende terskel for å starte ESA-behandling hos en individuell pasient. Nyresykdom: Retningslinjer for forbedring av globale utfall (KDOGI) antyder å basere beslutningen om å starte ESA-behandling hos ikke-dialyseavhengige CKD-pasienter med en hemoglobinkonsentrasjon < 10,0 g / dL på følgende :

• Fallet av hemoglobinkonsentrasjonen
• Tidligere respons på jernterapi
• Risiko for transfusjon
• Risiko knyttet til ESA-behandling
• Tilstedeværelse av symptomer som kan tilskrives anemi

For å evaluere respons på ESA-behandling, anbefaler KDIGO-retningslinjene å måle hemoglobin minst månedlig i startfasen. Under vedlikeholdsfasen anbefales måling minst hver tredje måned hos pasienter med ikke-dialyseavhengige CKD-pasienter, og minst månedlig hos CKD 5D-pasienter.

Hos pasienter med CKD som får ESA-behandling, kan heving av hemoglobinnivået til normalt forverre kardiovaskulære utfall. Det optimale nivået av hemoglobinkorreksjon med ESA-behandling hos pasienter med anemi av CKD ble behandlet i to landemerkeforsøk publisert i 2006: Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) studie og Korreksjon av hemoglobin og utfall ved nyreinsuffisiens. (CHOIR) -studie. Begge ga bevis mot full korreksjon av hemoglobinkonsentrasjonen (dvs. til minst 13 g / dL).

Som et resultat av CREATE- og CHOIR-studiene, i mars 2007, FDA la til en svart boksadvarsel til merkingen av epoetin alfa og darbepoetin alfa for å understreke at bruk av disse ESAene kan øke risikoen for alvorlige kardiovaskulære hendelser og død når de får dosering for å oppnå et mål hemoglobin på mer enn 12 g / dL. I november 2007 uttalte FDA at «ESA-er bør brukes til å opprettholde et hemoglobinnivå mellom 10 g / dL og 12 g / dL. Ved å opprettholde høyere hemoglobinnivå hos pasienter med kronisk nyresvikt øker risikoen for død og for alvorlige kardiovaskulære reaksjoner slik som hjerneslag, hjerteinfarkt eller hjertesvikt. »

I 2011 forlot FDA konseptet med et målområde for hemoglobinnivået i ESA-behandling. I stedet anbefalte FDA å bruke den laveste dosen ESA tilstrekkelig til å redusere behovet for transfusjoner av røde blodlegemer for hver pasient, og justere dosen etter behov.

KDIGO-retningslinjene for 2012 anbefaler generelt at hemoglobinnivået hos voksne pasienter med CKD ikke skal opprettholdes over 11,5 g / dL; noen pasienter kan ha forbedret livskvalitet ved hemoglobinkonsentrasjoner over 11,5 g / dL (115 g / l) og vil være forberedt på å akseptere risikoen, men hemoglobin bør ikke overstige 13 g / dL. Disse målene er assosiert med lavere dødelighet og sjeldnere innleggelsesrater.

Hos CKD-pasienter hos barn som får ESA-behandling, foreslår KDIGO-retningslinjene en hemoglobinkonsentrasjon i området 11,0 til 12,0 g / dL. Imidlertid anbefaler National Kidney Foundation – Kidney Disease Outlets Quality Initiative (NKF-KDOQI) kommentarer til retningslinjene et område på 11-13 g / dL, for å unngå behovet for flere doseringsjusteringer.

En post-hoc-analyse av CHOIR-studien viste at et høyt hemoglobinmål kan være assosiert med en større risiko for progresjon av CKD, som tilsynelatende forsterkes av samtidig røyking. Forsøket for å redusere kardiovaskulære hendelser med Aranesp®-terapi (TREAT) resulterte i to rapporter som ga bekymring for bruken av målbaserte strategier for å håndtere anemi av kronisk nyresykdom. Den første rapporten, utført hos pasienter med type 2 diabetes melitus, CKD og moderat anemi, indikerte økt risiko for hjerneslag og ingen reduksjon i risikoen for død eller en kardiovaskulær eller nyrehendelse med darbepoetin alfa.

Den andre rapporten bemerket at når doser av darbepoetin alfa ble økt for å oppfylle mål hemoglobinnivået hos pasienter med dårlig initial hematopoietisk respons, økte den påfølgende risikoen for død eller kardiovaskulære hendelser. (Se kardiovaskulær sykdom under komplikasjoner av anemi ved kronisk sykdom og CKD.)

En systematisk gjennomgang og metaanalyse publisert i 2016 fant at ESA-behandling av anemi for å oppnå høyere hemoglobinmål ikke resulterte i viktige forskjeller i helserelatert livskvalitet i pasienter med CKD.

NEPHRODIAB2 Prospective Randomized Controlled Open-labeled Trial Comparing Effect of Two Hemoglobin levels, som ble utført hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og stadium 3-4 CKD, fant at økning hemoglobin til det normale området (13-14 g / dL) med ESA-behandling var trygt, men reduserte ikke signifikant nedsatt nyrefunksjon og økte behandlingskostnadene.

Metoksy polyetylenglykol-epoetin beta (Mircera) er en tredje generasjon, pegylert epoetin (PEG-EPO) beta under den nye kategorien av en kontinuerlig erytropoietin reseptor aktivator (CERA) som ble godkjent av FDA i 2007 for behandling av anemi av CKD. I fase 3-studier ble metoksypolyetylenglykol-epoetin beta gitt hver 2. eller 4. uke, hvor begge regimene oppnådde hemoglobinmål. Ulemper med dette stoffet inkluderer bekymringer om muligheten for ren rødcelleplasi (PRCA). I tillegg opprettholdte FDA i 2009 et påbud mot markedsføring av metoksypolyetylenglykol-epoetin beta av Roche på grunn av overtredelse av flere Amgen-patenter.

I MIRcerA CLinical Bevis på nyresurvival hos CKD-pasienter med anemi (MIRACLE-CKD) -studie, en multisenter-prospektiv observasjonsstudie i 2851 ikke-dialyseavhengige japanske pasienter behandlet med CERA, nyreutfall var overlegen hos pasienter som oppnådde en hemoglobinkonsentrasjon på ≥11 g / dL innen uke 12 av behandlingen. Nyreoverlevelsesraten hos pasienter i ≥11 g / dL-gruppen var 51,47%, signifikant høyere enn 37,57% i < 11 g / dL-gruppen (P < 0.0001).

Peginesatide (Hematide) er en pegylert, peptidisk ESA (også kalt en erytropoietin-mimetisk) som binder seg til erytropoietinreseptoren, og aktiverer derved intracellulære signalveier. Dette legemidlet ble godkjent i USA i mars 2012 for behandling av anemi av CKD, men ble avviklet i februar 2013 etter rapportering etter markedsføring om alvorlig overfølsomhet, inkludert dødsfall.

Hos nyretransplanterte pasienter fant korreksjon av anemi og progresjon av nyresvikt hos transplanterte pasienter at korreksjon av hemoglobinverdier til 13 g / dL eller høyere reduserer progresjon av kronisk allograftnephropati . Ingen økning i kardiovaskulære hendelser ble notert.

Studiene om bruk av ESA i anemi av CKD og FDA-handlinger har blitt fulgt av en endring i klinisk praksis. Mellom 2006 og 2015 var CKD-pasienter i USA stadig mindre sannsynlig å bli behandlet med ESA og mer sannsynlig å motta intravenøs jerntilskudd og blodtransfusjoner.

Bivirkninger av ESA

Langvarig behandling med ESA har vært assosiert med økt systemisk blodtrykk og forekomst av kramper; hypertensjon har blitt dokumentert å være en vanlig bivirkning av intravenøs bruk av ESA. Av denne grunn bør blodtrykket alltid overvåkes nøye hos pasienter som administreres med slike midler. Den postulerte mekanismen antas å være en ubalanse mellom endotelin og proendotelin som fører til hyperresponsivitet mot virkningene av noradrenalin (vasokonstriksjon) og hyporesponsivitet mot effekten av nitrogenoksid (vasodilatasjon).

Rapporter om nøytraliserende «anti-epoetin antistoffer» har vært knyttet til den uvanlige forekomsten av PRCA i europeiske kohorter, men dette funnet er tilskrevet forskjellen i immunogenisitet av ESA-er markedsført mellom USA og Europa.

ESA-motstand

Arbeidsdefinisjonen for ESA-motstand er kravet om større enn 150 enheter / kg ESA minst 3 ganger per uke eller den plutselige refraktæriteten til en tidligere stall vedlikeholdsdose, slik at hemoglobinnivået faller under målnivåene.

Den vanligste årsaken til ESA-motstand er jernmangel. Derfor er det viktig at jernlagre er tilstrekkelig under ESA-behandling. Den nest vanligste årsaken til ESA-motstand er en kronisk infeksjon / betennelsestilstand, og slik resistens tilskrives inflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-1).

Andre mindre vanlige årsaker av ESA-motstand inkluderer hyperparatyreoidisme (mekanismen ser ut til å være relatert til benmargsfibrose), samt alvorlig underernæring.

Jernens rolle

Som nevnt ovenfor er jernmangel den vanligste identifiserbare årsaken til ESA-motstand. De to viktigste testene for å vurdere jernmangel er transferrinmetning (TSAT) og serumferritin.

Viktigheten av disse testene ligger i det faktum at diagnosen jernmangelanemi ikke er helt grei, da mulige etiologier inkluderer både utilstrekkelige jernlagre (absolutt jernmangel) og utilstrekkelig frigjøring av lagret jern av retikuloendotelvev, slik at for lite jern er tilgjengelig for erytropoies (funksjonell jernmangel).

Anemi av CKD har en tendens til primært å innebære funksjonell jernmangel. Tradisjonelt er dette preget av en TSAT mindre enn 20% og et ferritinnivå mindre enn 100 ng / ml; det er imidlertid bevis for at disse grenseverdiene kanskje ikke er følsomme for å oppdage jernmangel. I en studie av Stancu et al på 100 pasienter med CKD (trinn 3–5), identifiserte disse indeksene 17% av pasientene som jernmangel, men beinmarg jernfarging viste at 48% var jernmangel. Derfor bør jernterapi vurderes hos pasienter med CKD hvis TSAT er ≤30%, da jernterapi har potensial til å øke hemoglobinkonsentrasjonen eller tillate en reduksjon i ESA-dosen.

Klinikere må også være klar over at selv om et lavt ferritinnivå har høy spesifisitet for absolutt jernmangel, er ferritin en akuttfase-reaktant som kan forhøyes i tilstander med kronisk infeksjon eller betennelse. Derfor medfører ikke forhøyet ferritin nødvendigvis tilstrekkelighet eller overbelastning av jernlager. Retningslinjer for KDIGO anbefaler en utprøving av jerntilførsel hvis serumferritinet er ≤500 ng / ml, hos CKD-pasienter med TSAT ≤30%. Nåværende retningslinjer anbefaler mot bruk av jernprodukter når ferritin er 500 ng / ml eller mer.

For tiden utvikles forskjellige nye potensielle markører for jernstatus og eksperimenter pågår å identifisere hver komponent som kan være involvert i mobilisering av jern gjennom hele kroppen. En av disse markørene er et endogent antimikrobielt peptid, hepcidin. Den mulige sentrale rollen til hepcidin i patogenesen av anemi av kronisk sykdom har vært gjenstand for mange publikasjoner.

Det er noen nyere stoffer som gir stort løfte om behandling av anemi ved kronisk sykdom eller CKD. Noen av disse er godkjent av FDA, mens andre gjennomgår kliniske studier.

I januar 2015 godkjente FDA jernpyrofosfat (Triferic), en løselig jernerstatningsterapi, som tilsettes hemodialysatløsningen. Godkjenningen var basert på PRIME-studien som viste at løselig jernpyrofosfat var ESA-sparsom. Pasienter (n = 103) ble randomisert til å motta jernpyrofosfat i dialysat eller standard dialysat. Forskerne fant at jernpyrofosfat var i stand til å opprettholde hemoglobin og ikke øke ferritin, samtidig som det reduserte bruken av ESA-er betydelig med 37,1% sammenlignet med vanlig dialysat.

Triferic er et dialysat designet for å bli administrert med flytende bikarbonat. Triferic AVNU (ferripyrofosfatcitrat) er designet for direkte intravenøs (IV) infusjon. I mars 2020 godkjente FDA denne IV-formuleringen for jernerstatning for å opprettholde hemoglobin hos voksne med hemodialyseavhengig CKD (HDD-CKD).

Effektivitet av jernpyrofosfat hos pasienter med HDD -CKD ble etablert i to randomiserte, enkeltblinde, placebokontrollerte kliniske studier (CRUISE 1 og 2). I begge studiene ble hemoglobinkonsentrasjonen opprettholdt fra baseline til slutten av behandlingen i FPC-gruppen, men redusert med 0,4 g / dL i placebogruppen. Placebobehandling resulterte i signifikant større gjennomsnittlige reduksjoner fra baseline i retikulocytthemoglobininnhold (0,9 pg versus -0,4 pg), serumferritin (-133,1 µg / L versus -69,7 µg / L) enn FPC-behandling.

For CKD-pasienter som trenger jerntilskudd, anbefales IV-jern generelt, da IV-jern konsekvent oppnår høyere TSAT- og ferritinverdier enn oralt jern. Eksempler på IV-erstatningsterapi inkluderer følgende:

• Jerndextran-kompleks (Dexferrum, INFeD)
• Jernssakkrose (Venofer)
• Ferric carboxymaltose (Injectafer)
• Ferric glukonat (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

Nye alternativer til ESAer

Et alternativ til administrering av eksogene ESAer er bruken av midler som stimulerer endogen erytropoietinproduksjon i nyre- og ikke-nyrevev. Én klasse undersøkelsesmidler under utvikling arbeider for å stabilisere hypoksiinduserbar faktor (HIF) ved å hemme prolylhydroksylase (PH) enzymer. HIF er en nøkkelregulator for erytropoietisk genuttrykk, jernabsorpsjon, energiomsetning, pH og angiogenese; som navnet antyder, induseres HIF av hypoksi.

HIF-PH-hemmere forbedrer jernmobilisering til benmargen og induserer betydelig lavere, men mer konsistente blod erytropoietinnivåer enn ESA.De fremmer også erytroferronproduksjon av erytroblaster som reduserer hepcidin-interferens, noe som gir større utnyttelse av jern. I tillegg har disse midlene fordelen av å bli administrert oralt.

Fire HIF-PH-hemmere er for tiden under utvikling: roxadustat, vadadustat, daprodustat og molidustat. Alle har gått inn i fase III-studier. En fase II-studie viste at roxadustat var godt tolerert og effektiv til å opprettholde mål hemoglobinnivåer hos CKD-pasienter i peritonealdialyse, både de som tidligere hadde blitt behandlet med en ESA og de uten tidligere ESA-behandling. I en fase 2a-studie økte vadadustat hemoglobinnivået og forbedret biomarkører for jernmobilisering og -utnyttelse hos pasienter med anemi sekundært til trinn 3 eller 4 CKD. Fase 3-studier med vadadustat hos ikke-dialyseavhengige pasienter pågår.

I 2019 ble fase 2 DIALOG 1,2 & 4 studier av molidustat frigitt. DIALOG 1 og 2 viste at hemoglobinøkning over en periode på 16 uker hos pasienter som fikk molidustat sammenlignet med de som fikk darbepoetin eller placebo. DIALOG 4 viste ikke signifikante forbedringsverser epoetin, men kohorten var liten og hemoglobinnivået ble opprettholdt innenfor behandlingsmålene. Ytterligere fase 3-studier er planlagt med større årskull.

Orale jernprodukter

Orale jernprodukter kan også være nyttige for behandling av jernmangelanemi hos pasienter med CKD som ikke er i dialyse. Jernholdig sulfat er billig, men andre orale jernprodukter er også tilgjengelige (f.eks. Karbonyljern, jerncitrat). Ferric citrate er et oralt fosfatbindemiddel for kontroll av serumfosfornivåer hos pasienter med CKD i dialyse. Det ble også godkjent av FDA for voksne med jernmangelanemi som har CKD og ikke er i dialyse.