壊死性腸炎（NEC）の正確な病因は不明なままですが、研究によると多因子性であることが示唆されています。炎症誘発性細胞内カスケードの活性化によって悪化する虚血および/または再灌流障害は、重要な役割を果たす可能性があります。エピデミックでクラスター化する症例は、感染性の病因を示唆しています。グラム陽性菌とグラム陰性菌、真菌、ウイルスはすべて、罹患した乳児から分離されています。ただし、多くの乳児は培養所見が陰性です。

さらに、罹患した乳児の便培養で分離された同じ微生物が健康な乳児からも分離されています。動物モデルでの広範な実験的研究は、腸の虚血、免疫学的未成熟、および免疫学的機能不全の相互作用によって脆弱にされた腸内細菌叢を横切る腸内細菌叢の転座が、疾患の病因に役割を果たし、それを広げ、全身性関与を引き起こす可能性があることを示唆している。このようなメカニズムは、母乳で育てられた乳児が劇症のNECに対して持つ明らかな保護を説明する可能性があります。

動物モデルの研究により、この病気の病因が明らかになりました。トリガーメカニズムに関係なく、結果として生じる結果は、腸組織の重大な炎症、炎症性メディエーター（例、ロイコトリエン、腫瘍壊死因子、血小板活性化因子）および管腔内胆汁酸の放出、および細胞増殖因子のダウンレギュレーションです。さまざまな程度の腸の損傷につながります。

異常な腸内細菌叢

健康な人では、腸内環境はビフィズス菌が優勢であることを特徴としています。このようなコロニー形成は、腸管腔内の母乳の成分であるオリゴフルクトースの存在によって強化されます。構成要素としてオリゴフルクトースを含まない粉ミルクを与えられた乳児は、クロストリジウム菌が優勢であることが指摘されています。

感染性菌は、開発において重要な役割を果たすと長い間考えられてきましたがNECの、この役割に関する詳細はとらえどころのないままです。細菌感染がNECで主要な刺激的役割を果たしているかどうか、または最初の腸粘膜損傷が二次的な細菌の侵入を可能にするかどうかは不明です。それは、病気のカスケードを開始する病原性生物による単純な「感染」ですか、それとももっと複雑ですか？陽性の血液培養は患者の30％に見られます。最も一般的に同定されている生物は、EscherichiacoliとKlebsiellapneumoniaeです。 Proteus mirabilis、Staphylococcus aureus、S epidermidis、Enterococcus種、Clostridium perfringens、およびPseudomonasaeruginosaも確認されています。

ただし、最近の研究では、個々の種ではなく、危険因子としての未熟な腸内微生物叢の役割。正期産児とは異なり、未熟児は限られた数の細菌種でコロニー形成され、その大部分はガンマプロテオバクテリアクラスのグラム陰性菌です。 「不適切なコロニー形成」または「腸内毒素症」と呼ばれるこのクラスの細菌は、動物モデルで短鎖脂肪酸やその他の生物活性物質を生成し、上皮細胞の健康と完全性に影響を与えることが示されています。これらのメディエーターが未熟な腸にどのように影響するかは、引き続き調査されています。この一連の調査は、母乳で育てられた乳児（母乳で育てられていない）を示した観察研究によってさらに裏付けられており、完全経腸栄養に早く進んだ乳児は、対応する乳児よりもNECを発症する可能性が低かった。

大腸菌、クレブシエラ種、エンテロバクタークロアカエ、緑膿菌、サルモネラ種、表皮ブドウ球菌、ウェルシュ菌、ディフィシル、およびブチリカムは、一般的に便培養で増殖します。クレブシエラ種、大腸菌、表皮ブドウ球菌、および酵母は、腹膜培養で最も一般的に識別されます。真菌感染症は、宿主の腸の防御システムが変化した場合の日和見感染症であると考えられています。

特に保護的役割として、新しい日和見感染症および病理学的細菌が特定され、種分化されています。プロバイオティクスの解明は続けられています。クロノバクター種（以前はエンテロバクターサカザキと呼ばれていました）などの有機体で汚染された乳児用調製粉乳は、調製粉乳または細菌が病気に関係しているかどうか、または逆に母乳または細菌が保護されているかどうかについての状況をさらに複雑にします。

散発的な症例の後、1つの保育園で短期間に流行または集団の症例を観察することは、NECにおける感染性細菌の重要な役割を裏付けています。保育士は、これらの発生に関連して急性胃腸（GI）疾患を経験することが知られており、それに応じて感染管理措置の制度によりNECの発生率が低下しています。

黄色ブドウ球菌と大腸菌がコロニーを形成したラットの子は、腸にさまざまな細菌種が生息している子と比較して、壊死性腸炎の発生率と重症度の増加を示しました。腸粘膜膜貫通タンパク質のToll様受容体シグナル伝達は、炎症反応を媒介する特定の細菌リガンドの結合によって達成されます。腸内細菌環境の特徴は、トール受容体シグナル伝達を介した腸の炎症のアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションに役割を果たすと考えられています。

多くの早産児は頻繁に受けます広域スペクトル抗菌剤への曝露は、腸内細菌環境をさらに変化させます。健康な未熟児および罹患した未熟児の腸内細菌叢のゲノム配列決定の進歩は、宿主の分子および免疫因子の役割とともに、この壊滅的な状態の多因子病因についての回答よりも多くの疑問を提起し続けています。

NECが病原性植物相の腸内コロニー形成に関連していることは、生理学的植物相の投与がNECの発生率を低下させることを示す発見によって裏付けられています。母乳の保護効果は、部分的には、腸の環境を何らかの形で修復するラクトバチルス種の送達に関連していると考えられています。 Blackwoodらの研究は、メカニズムがよりエレガントであることを示唆しています。invitroモデルとinvivoモデルの両方で、LラムノサスとLプランタルムプロバイオティクスを与えられたラットの子犬の腸の完全性が改善されました。毛細血管密着結合を増加させることにより、既知の細胞毒素でチャレンジした場合、試験動物は対照動物と比較して腸の損傷が少なかった。

腸管虚血

疫学的に、胎盤血流の低下を特徴とする子宮内環境に曝露された乳児（すなわち、母体高血圧、子癇前症、コカイン曝露）に注目する人もいます。 ）NECの発生率が高くなっています。同様に、動脈管開存症または先天性心疾患（どちらもNECの危険因子と考えられている）の患者に見られるように、出生後に全身血流が減少した乳児も発生率が高くなります。動脈管開存症の乳児は、薬理学的閉鎖が試みられた場合、NECを発症するリスクが特に高くなります。

先天性心疾患患者におけるNECの転帰と、NECの転帰を比較した遡及的分析先天性心疾患のない患者;この研究は、心臓病の患者の転帰の改善を示しました。このやや直感に反する発見は、NECの根底にある多因子病態生理学をさらに強調しています。

誘発された腸虚血の動物モデルは、NECの発症におけるその重要な役割を特定しました。病理学的には、虚血は局所的な炎症反応を誘発し、PAF、TNF-α、補体、プロスタグランジン、C4やインターロイキン18（IL-18）などのロイコトリエンなどのメディエーターによる炎症誘発性カスケードの活性化をもたらします。 NECの最終的な臨床的発生におけるおそらく出生前の炎症のこの潜在的な役割は、出生前の臨床的および/または組織学的絨毛羊膜炎とその後のNECとの間の強い相関を示す証拠の最近の系統的レビューによってさらに裏付けられます。

肝胆道細胞結合の完全性が変化すると、これらの炎症誘発性物質と胆汁酸が腸管腔に漏れ、腸の損傷が増加します。表皮成長因子（EGF）、トランスフォーミング成長因子β1（TGF-β1）、エリスロポエチンなどの細胞保護メカニズムがダウンレギュレートされ、乳児の保護反応を開始する能力がさらに損なわれます。その後のノルエピネフリン放出と血管収縮は内臓を引き起こします。虚血、その後の再灌流障害。

腸の壊死は粘膜バリアの破れを引き起こし、細菌の移動と損傷した組織への細菌のエンドトキシンの移動を可能にします。エンドトキシンは相乗的に相互作用します。炎症反応を増幅するためにPAFおよび他の多数の炎症誘発性分子を使用します。

活性化された白血球および腸上皮キサンチンオキシダーゼは、反応性酸素種を生成し、さらなる組織損傷および細胞につながる可能性があります動物モデルでのPAF阻害剤の実験的投与は、腸粘膜損傷を軽減することが示されていません。炎症性の他の多くのモジュレーター劇症壊死性腸炎によって引き起こされる罹患率と死亡率を軽減または予防するために、動物モデルでのinvivoとinvitroの両方で反応が研究されています。

腸粘膜の未熟さ

NECは主に未熟児の病気です。 NECの乳児の約5〜25％は満期産ですが、研究によると、在胎週数の増加に伴い、NECのリスクが著しく低下することがわかっています。この発見は、GIシステムの成熟がNECの発達に重要な役割を果たしていることを示唆しています。

未熟児には、腸の完全性を損なう多くの身体的および免疫学的障害があります。胃酸とペプシンの産生は、生後1か月で減少します。膵外分泌機能不全は、腸の毒素の加水分解を可能にするトリプシノーゲンをトリプシンに変換する酵素であるエンテロキナーゼの低レベルに関連しています。未熟杯細胞からの粘液分泌が減少します。腸の運動性が損なわれ、蠕動運動の調整が不十分です。最後に、分泌型免疫グロブリンA（IgA）は、母乳を与えられていない未熟児の腸管が不足しています。

未熟児では、粘膜細胞が未熟で、成熟した抗酸化剤がないメカニズムにより、粘膜バリアが損傷を受けやすくなる可能性があります。腸の制御性T細胞凝集体は、管腔病原体に対する第一線の防御であり、未熟児には存在しないか欠損している小さなリンパ球凝集体の集まりによって誘発される可能性があります。

実験的および疫学的研究は、母乳を与えることは保護効果があることを指摘しています。ただし、低温殺菌されたドナーの母乳はそれほど保護的ではありません。母乳には分泌型免疫グロブリンA（IgA）が含まれており、腸管腔細胞に結合して細菌の経壁移行を阻害します。 IL-10、EGF、TGF-β1、エリスロポエチンなどの母乳の他の成分も、炎症反応の媒介に主要な役割を果たしている可能性があります。オリゴフルクトースはビフィズス菌の複製を促進し、ラクトース発酵生物のコロニー形成を阻害します。

母乳には、PAFを代謝するPAFアセチルヒドロラーゼが含まれていることがわかっています。早産の母乳は、満期産の女性から採取した母乳よりも高いPAFアセチルヒドロラーゼ活性（1つの研究で5倍も高い）を持っています。

長い間疑われてきました。早期経腸栄養の開始はNECに関連しており、栄養を与えられていない乳児がNECを発症することはめったにないという観察に一部起因しています。一部のシリーズでは、給餌量を減らすとNECの発生率が低下することが報告されていますが、64の新生児集中治療室からのデータを含む最近の多施設共同症例対照研究（EPIFLORE：フローラの疫学研究）では反対のことが報告されています。以前、前向き無作為化試験で、Bookらは、ミルクフォーミュラを与えられた乳児と比較して、高浸透圧性エレメンタルフォーミュラを与えられた未熟児の間でNECの発症が有意に増加することを発見しました。摂食とNECの複雑な関係は、NECが濃厚赤血球（RBC）輸血を受けた乳児、特に経腸栄養をしている乳児で発生する可能性がはるかに高いという認識によってさらに混乱しています。非常に低出生体重の乳児における全NEC症例の最大3分の1は、RBC輸血後24〜48時間以内に発生する可能性があり、最も重度の貧血で輸血された乳児で最もリスクが高くなる可能性があります。

先天的な遺伝的素因

双生児研究では、NECに対する感受性が遺伝的要素の影響を受ける可能性があることが示唆されています。症状を示すことの頻繁な微妙で非特異的な性質を考えると、壊死性腸炎を発症するリスクが高い乳児のバイオマーカーの特定は、罹患率と死亡率に重大な影響を与える可能性があります。

動物モデル細菌抗原に対する自然免疫反応に悪影響を与える一塩基多型（SNP）に焦点を当てています。カルバモイルリン酸シンテターゼI（アルギニン産生の律速酵素）をコードする遺伝子で発見されたそのようなSNPの1つは、NECのリスク増加と関連していると報告されています。

184人の新生児を対象とした最近の研究では、機能的なSNP IL-6（rs1800795）とNECの発症（6倍の増加）および増加との関連が報告されています。白人新生児におけるNECの重症度（ステージIIIの疾患の7倍の増加）。また、TRIM21（rs660）（発生率の増加）とTGFβ-1（rs2241712）（発生率の減少）の間には、NEC関連の穿孔との関連がありました。

さまざまなサイトカインの異なる遺伝子型を持つ乳児も、NECの頻度が高いことに関連しています。固有の、感染性、虚血性、炎症性、医原性、および環境的要因の相互作用を考えると、炎症誘発性および/または抗炎症性メディエーターの発現の変化は、この疾患に対する新生児の感受性に役割を果たす可能性があります。

薬

NECでは多くの薬が危険因子として関係しています。テオフィリンやアミノフィリンなどのキサンチン誘導体は、腸の運動を遅くし、尿酸への代謝中に酸素フリーラジカルを生成します。動脈管開存症の治療に使用されるインドメタシンは、内臓の血管収縮を引き起こし、腸の完全性を損なう可能性があります。未熟児網膜症の治療に使用されるビタミンEは、白血球機能を損なうことが知られており、NECと関連しています。胃酸分泌の阻害剤は腸内環境のpHを変化させ、それがその後腸内細菌叢に影響を及ぼします。メタアナリシスを含むいくつかの最近の研究では、胃制酸剤に曝露された乳児におけるNECの発生率が高いことが確認されています。

多施設前向き観察研究の結果は、超低出生体重児のラニチジン治療が感染のリスクの増加と関連していることを示唆しています。 NEC、および大幅に高い死亡率。

最も未熟児の多くは、さまざまな産科の適応症のために母親に投与された硫酸マグネシウム（MgSO4）に子宮内で曝露されます。非常に未熟児に対するMgSO4の神経保護効果がその使用をさらに増加させ、これらの乳児におけるNECのリスク増加の懸念を煽っていることを示唆するデータが存在します。しかし、4,000人を超える非常に未熟児の回顧的（2011-2014）コホートでは、そのような曝露がない乳児（n = 2,300）と比較して、MgSO4治療を受けた乳児（n = 2,055）のNECのリスクのオッズ比に差は見られませんでした。 ）。