Örökölhetőség becslése
Az örökölhetőség tágan definiálható, mint a fenotípusos változékonyság genetikai tényezőknek tulajdonítható aránya; magasabb becslések azt sugallják, hogy a genetikai variabilitás nagy hatással van a populáció adott tulajdonságának változékonyságára. Az öröklődés elemzését évtizedek óta használják annak becslésére, hogy egy adott fenotípust befolyásolnak-e genetikai tényezők, és mennyire erős ez a hatás a nongenetikus kockázati tényezőkhöz képest. Számos technika létezik az öröklődés becslésére; ezek az ikrek fenotípus-információinak felhasználásától16 vagy a család törzskönyvének adataitól 17, 18 egészen a közelmúltban kifejlesztett statisztikai technikákig, amelyek az öröklődés becslésére szolgálnak a nem rokon személyek genomjára kiterjedő genotípusos adatok alapján. 19
Egy adott tulajdonság öröklődésének becslése iker- vagy családi adatok felhasználása nem igényli a genetikai variánsok specifikus mérését. E módszerek inkább kihasználják a rokon egyének közötti ismert közös genetikai eltérést. Az öröklődési elemzés mögött az az alapelv áll, hogy azok az emberek, akik genetikailag jobban rokonságban vannak egymással, jobban hasonlítsanak egymásra az érdekes fenotípus szempontjából. Az olyan bináris tulajdonságok esetében, mint az alvászavarok, meg lehet mérni a rokonok kiújulásának kockázatát. Vagyis, tekintettel arra, hogy egy családtagnál rendellenességet diagnosztizáltak, mekkora a kockázata annak, hogy a családtagok azonos rendellenességet szenvednek? Ez a családokban előforduló megismétlődés kockázata összehasonlítható az általános népesség betegségének kockázatával, hogy megbecsüljék az örökölhetőséget. Az örökölhető tulajdonságok esetében a relatív megismétlődés kockázatának csökkennie kell, mivel a vizsgált családi kapcsolatok genetikailag kevésbé hasonlóak; például az érintett személyek testvéreiben a megismétlődés kockázatának nagyobbnak kell lennie, mint az érintett első unokatestvéreinek.
A családi tanulmányok eredményeit bonyolítja, hogy a családtagok gyakran hasonló környezetben élnek. Nehéz lehet elemezni, hogy egyes családokban az általános népességhez viszonyítva magasabb kockázat közös genetikai kockázati tényezőkből, közös környezeti kockázati tényezőkből vagy a kettő kombinációjából fakad-e. Az ikertanulmányok segítenek elkülöníteni a közös genetikai varianciát a többi varianciaforrástól, mert az ikerpárokról feltételezik, hogy sok közös környezeti tényezővel rendelkeznek – egyidejűleg születnek, ugyanazon az intrauterin környezetben vannak, és gyakran ugyanabba az iskolába járnak. Ezzel a kontrollált varianciaforrással az ikrek közötti hasonlóságok és különbségek genetikai és környezeti forrásokra bonthatók. Az öröklődésre vonatkozó becsléseket a monozigóta és a dizygotikus ikerpárok összehasonlításával nyerjük. A fenotípus fokozott hasonlósága a monozigóta párok között (genetikailag azonosak) a dizygotikus ikerpárokhoz képest (akik genetikai változataik felét megosztják egymással) bizonyítékot szolgáltat az öröklődésre. Amint azt egy, az alváshiány alatti teljesítmény-felhalmozódás öröklődését megállapító közelmúltbeli publikációban bemutatták, 20 számos kiegészítő módszer alkalmazható az öröklődés értékelésére ikermintákban. Röviden ismertetjük ezeket a módszereket.
Amint azt az alvásmegvonás alatti teljesítményhiányok kapcsán tárgyaltuk, az ikrek öröklődésének becslésére 20 három módszer (1) klasszikus öröklődési becslés, (2) varianciaanalízis (ANOVA) megközelítés és (3) a variancia-összetevők valószínűség-alapú becslése. E módszerek mindegyike hasznos lehet az örökölhetőség összehasonlításában a meglévő irodalommal, valamint a különböző feltételezések értékelésében. A klasszikus örökölhetőséget a monozigóta (ICCMZ) és a dizigótikus (ICCDZ) ikerpárok közötti intraclass korrelációs együttható (ICC) statisztikák közötti különbségek felhasználásával származtatjuk. ). Az öröklődés becslése mellett a klasszikus megközelítés a közös közös környezeti variancia becslését is megadhatja, amelyet 2 • ICCDZ – ICCMZ-re becsülnek. Ezután az ANOVA megközelítés a monozigóta és a dizigótás ikeren belüli és az ikerpáron belüli négyzetbecslések kombinációit használja a változékonyságra vonatkozó specifikus feltételezésekkel kombinálva (pl. Hogy a teljes variabilitás egyenlő a monozigóta és a dizigotikus ikreknél). , a maximális valószínűségű variancia-összetevők megközelítése modellspecifikus kovariancia-mátrixokat használ23-25, és ami fontos, lehetővé teszi a genetikai átvitel sajátos mintáinak vizsgálatát, valamint az öröklődési becslésekhez kapcsolódó standard hibák és P-értékek kiszámítását. A genetikai transzmisszió ezen modelljei tartalmazzák az additív genetikai hatásokhoz (A), a domináns genetikai hatásokhoz (D), a közös környezeti hatásokhoz (C) és az egyedi egyedi hatásokhoz (E) kapcsolódó komponenseket. 25 Például az ACE-modell additív genetikai hatásokat feltételez, megosztott környezetek és a variálhatóság egyedi egyedi komponensei.A különböző modellek összehasonlításával fel lehet mérni a genetikai öröklődés módjára vonatkozó kérdéseket. Összességében azt látjuk, hogy az öröklődésbecslés minden módszerének egyedi előnyei vannak. Míg a klasszikus módszer egyszerűbb megközelítést nyújt a számításhoz, az ANOVA modell előnye az a képesség, hogy értékelni tudja az ikermodell érvényességével kapcsolatos konkrét feltételezéseket. Bár potenciálisan bonyolultabb, a maximális valószínűségű variancia-összetevők megközelítése információt nyújthat a specifikus genetikai transzmissziós modellekről.
Amint azt a fejezet később tárgyalja, a közelmúltban kialakított technikák lehetővé teszik az öröklődés megbecsülését független egyénekben, egyidejűleg vizsgálva. egy adott tulajdonság és az összes genotípusos genetikai polimorfizmus közötti összefüggés.19,26-28 Ezeket a technikákat a közelmúltban alkalmazták és kiterjesztették, hogy pontosabban rögzítsék azt a variabilitás mértékét, amelyet a genom egészére kiterjedő asszociációs elemzésekkel elvárhatunk.
Annak megállapítása, hogy egy adott tulajdonság örökölhető, határozottan azt jelenti, hogy a genetikai tényezők szerepet játszanak a fenotípus meghatározásában. Számos alvással kapcsolatos rendellenesség és köztes fenotípus bizonyult öröklődőnek az elmúlt évtizedekben, beleértve az alvás időtartamát, 29-31 kronotípust, 32-35 reakciót az alvásvesztésre, 20 nyugtalan láb szindrómát (RLS), 36-38 álmatlanságot, 29,39-41 parasomnia, 42 obstruktív alvási apnoe (OSA), 43-49 és az OSA kulcsfontosságú közbenső tulajdonságai (például craniofacialis struktúrák, 50 felső légúti lágyrész-térfogat, 51 és ventilációs válaszok a hipoxiára és a hypercapniára52). A viselkedési tulajdonságok közül az egyik legörökölhetőbb az elektroencefalogram (EEG) spektrális jellemzői alvás közben.53
Az öröklődés csak becslés a vizsgálatba bevont konkrét populációra. Nincs egy igaz öröklődés egy adott rendellenességre vagy tulajdonságra. Ehelyett az örökölhetőség idővel változhat a környezetek változásával, és eltérő lehet egyes etnikai csoportokban vagy adott korcsoportokban (lásd az örökölhetőségi koncepciók áttekintését Visscher és mtsai19). Például a serdülőknél az alvás időtartamának öröklődése valószínűleg eltér az idősebb felnőttekétől. A gének és a környezet relatív jelentősége a populáció variációjában az élettartam alatt változhat. Ezért az öröklődésre vonatkozó becslések a tanulmányok között jelentősen eltérhetnek.
Annak ellenére, hogy néhány tulajdonságra vonatkozóan több mint 50% -os öröklődési becslést figyeltek meg, az eddig felfedezett genetikai variánsok jellemzően a bármely ismert fenotípus ismert átfogó változékonysága. Ennek a “hiányzó örökölhetőségnek” az okainak felkutatása folyamatos kutatási terület, és az adott fenotípus öröklődésének meghatározására szolgáló módszerek tovább fejlődnek (az áttekintéseket lásd: 1,2,54-56). Számos magyarázat van a hiányzó öröklődésre, többek között nagyszámú, kicsi hatású, sok ritka, nagy hatású variáns, az oksági változatok elégtelen jelölése a jelenlegi genotipizáló platformokon, gén-gén és gén-környezet interaktív hatások, valamint más típusú genetikai variációk (például kópiaszám-variánsok és epigenetikus változatok) Végső soron a hiányzó örökölhetőség megmagyarázásához valószínűleg nagyon nagy mintaméretre van szükség, valamint szigorú és újszerű analitikai technikákra.
