Bár a nekrotizáló enterocolitis (NEC) pontos etiológiája továbbra sem ismert, a kutatások szerint multifaktoriális; az ischaemia és / vagy a reperfúziós sérülés, amelyet a proinflammatorikus intracelluláris kaszkádok aktiválása súlyosbít, jelentős szerepet játszhat. A járványokban csoportosuló esetek fertőző etiológiára utalnak. Gram-pozitív és gram-negatív baktériumokat, gombákat és vírusokat izoláltak az érintett csecsemőkből; sok csecsemőnél azonban negatív tenyésztési eredmények találhatók. Állatmodellekben végzett kiterjedt kísérleti munka arra utal, hogy a bélflóra transzlokációja a bél nyálkahártya gátján keresztül, amelyet a bél ischaemia, az immunológiai éretlenség és az immunológiai diszfunkció kölcsönhatásai tesznek sebezhetővé, szerepet játszhat a betegség etiológiájában, terjedésében és a szisztémás érintettség kiváltásában. Egy ilyen mechanizmus figyelembe veheti a szoptatott csecsemők látszólagos védelmét a fulmináns NEC ellen.

Az állatmodell-kutatások rávilágítottak e betegség patogenezisére. A kiváltó mechanizmusoktól függetlenül az eredmény a bélszövetek jelentős gyulladása, a gyulladásos mediátorok (pl. Leukotriének, tumor nekrózis faktor, trombocita-aktiváló faktor) és intraluminális epesavak felszabadulása, valamint a sejtszaporodási faktorok alacsony szintű szabályozása. amelyek változó fokú bélkárosodáshoz vezetnek.

Kóros bélflóra

Egészséges egyéneknél a bél miliőjére a bifidobaktériumok túlsúlya jellemző. Az ilyen kolonizációt fokozza az oligofruktóz, az emberi tej egyik alkotóeleme, jelenléte a bél lumenében. Azoknál a csecsemőknél, akik tápszert kapnak oligofruktóz alkotóelemek nélkül, megállapították, hogy túlsúlyban vannak a clostridialis organizmusok.

Bár a fertőző organizmusokról már régóta úgy gondolják, hogy kulcsszerepet játszanak a fejlődésben A NEC véleménye szerint a szerepre vonatkozó sajátosságok továbbra is megfoghatatlanok. Nem világos, hogy a bakteriális fertőzésnek van-e elsődleges ösztönző szerepe a NEC-ben, vagy egy kezdeti bélnyálkahártya-sérülés lehetővé teszi-e a másodlagos bakteriális inváziót. Ez egy patogén organizmus “fertőzés”, amely elindítja a betegség kaszkádját, vagy összetettebb? A betegek 30% -ában pozitív vérkultúrák találhatók; a leggyakrabban azonosított szervezetek az Escherichia coli és a Klebsiella pneumoniae. A Proteus mirabilis, a Staphylococcus aureus, az S epidermidis, az Enterococcus fajokat, a Clostridium perfringens és a Pseudomonas aeruginosa-t is azonosították.

Az újabb kutatások azonban nem az egyes fajokra, hanem inkább az egyes fajokra összpontosítanak. a korai bélmikrobiom szerepe kockázati tényezőként. A koraszülöttektől eltérően a koraszülött bél korlátozott számú baktériumfajjal kolonizálódik, amelyek többsége gram-negatív organizmus a Gammaproteobacteria osztályban. A “nem megfelelő kolonizációnak” vagy “dysbiosisnak” nevezett baktériumoknak ez az osztálya állatkísérletekben kimutatta, hogy rövid láncú zsírsavakat és más bioaktív anyagokat termelnek, befolyásolva a hámsejtek egészségét és integritását. Tovább vizsgálják, hogy ezek a mediátorok hogyan hatnak az éretlen bélre. Ezt a vizsgálati vonalat további megfigyelési vizsgálatok támasztották alá, amelyek kimutatták, hogy az anyatejjel táplált csecsemők (nem anyatejjel tápláltak), és azok, akik gyorsabban jutottak el a teljes enterális táplálékig, kevésbé valószínű, hogy kialakulnák a NEC-t, mint társaik.

E coli, Klebsiella fajok, Enterobacter cloacae, P aeruginosa, Salmonella fajok, S epidermidis, C perfringens, C difficile és C butyricum általában székletkultúrákban nőnek. A Klebsiella fajokat, az E colit, az S epidermidist és az élesztőt leggyakrabban a peritoneális tenyészeteken azonosítják. Úgy gondolják, hogy a gombás fertőzés opportunista fertőzés a megváltozott gazdabél védekező rendszer jelenlétében.

Új opportunista és kóros baktériumokat azonosítanak és specifikálnak, különös tekintettel a védő szerepre továbbra is tisztázzák. Az olyan organizmusokkal, mint a Cronobacter fajok (korábban Enterobacter sakazakii néven) szennyezett anyatej-helyettesítő tápszerek tovább bonyolítják a képet arról, hogy a tápszer vagy a baktériumok érintettek-e a betegségben, vagy éppen ellenkezőleg, az anyatej vagy a baktériumok védenek-e.

A járvány vagy az esetcsoportok rövid időn belüli megfigyelése egy óvodában, szórványos esetek után, támogatja a fertőző organizmusok kulcsszerepét a NEC-ben. Az óvoda személyzete köztudottan akut gyomor-bélrendszeri (GI) betegségeket tapasztal ezen járványok kapcsán, és a fertőzésszabályozó intézmények ennek megfelelően csökkentették a NEC arányát.

A Staphylococcus aureus és Escherichia coli telepekkel telepesült patkánykölykök a nekrotizáló enterocolitis előfordulását és súlyosságát fokozták, összehasonlítva azokéval, akiknek a belében különféle baktériumfajok voltak benépesítve. A bélnyálkahártya transzmembrán fehérjéinek tollszerű receptor-jelzését specifikus bakteriális ligandumok megkötésével hajtják végre, amelyek közvetítik a gyulladásos választ; a bélbaktériumok közegének jellege feltételezhetően szerepet játszik a bélgyulladás fel- vagy lefelé történő szabályozásában az autópálya-receptor jelátvitel útján.

Sok koraszülött gyermek gyakran széles spektrumú antibakteriális szereknek való kitettség, tovább változtatva a bélen belüli bakteriális környezetet. Az egészséges, valamint az érintett koraszülöttek bélmikrobiomjának genomszekvenálásában elért eredmények, valamint a gazda molekuláris és immun faktorok szerepe továbbra is több kérdést vet fel, mint választ a pusztító állapot multifaktoriális etiológiájával kapcsolatban.

Azt, hogy a NEC összefügg a kórokozó flóra bél-kolonizációjával, alátámasztják azok a megállapítások, amelyek azt mutatják, hogy a fiziológiás flóra beadása csökkenti a NEC előfordulását. Úgy gondolják, hogy az anyatej védő hatása részben a bél miliőjét valamilyen módon helyrehozó Lactobacillus fajok szállításával függ össze. Blackwood és munkatársai munkája azt sugallja, hogy a mechanizmus elegánsabb: Az in vitro és az in vivo modellek is jobb bélintegrációt mutattak az L rhamnosus és L plantarum probiotikumokkal táplált patkánykölykökben. A kapilláris feszes csomópontok növelésével a tesztelt állatok kevesebb bélkárosodást tapasztaltak, mint a kontroll állatok, amikor egy ismert sejtméreggel fertőzték őket.

Bél ischaemia

Epidemiológiailag néhányan megjegyezték, hogy a csecsemők intrauterin környezetben vannak kitéve a placenta károsodott véráramlásának (azaz anyai magas vérnyomás, preeclampsia, kokain expozíció) ) megnövekedett NEC előfordulása van. Hasonlóképpen, azok a csecsemők, akiknek postnatálisan csökkent a szisztémás véráramlás, amint azt a ductus arteriosusban szenvedő betegeknél vagy veleszületett szívbetegségben (mindkettő a NEC kockázati tényezőjének tekintik) szenvedő betegeknél tapasztalják, szintén gyakoribb. A szabadalmi ductus arteriosusban szenvedő csecsemőknek különösen nagy a kockázata a NEC kialakulásának, ha farmakológiai záródást próbálnak elérni.

Egy retrospektív elemzés veleszületett szívbetegségben szenvedő betegek NEC eredményeit hasonlította össze a NEC kimenetelével. veleszületett szívbetegség nélküli betegeknél; a tanulmány jobb eredményeket mutatott ki szívbetegeknél. Ez a kissé ellentmondó megállapítás tovább hangsúlyozza a NEC alapját képező multifaktoriális patofiziológiát.

Az indukált bél ischaemia állatmodelljei meghatározták annak jelentős szerepét a NEC kialakulásában. Kórosan az iszkémia helyi gyulladásos választ vált ki, amely egy proinflammatorikus kaszkád aktiválódását eredményezi olyan mediátorokkal, mint a PAF, a TNF-a, a komplement, a prosztaglandinok és a leukotriének, például a C4 és az interleukin 18 (IL-18). Talán még az antenatalis gyulladásnak ezt a potenciális szerepét a NEC esetleges klinikai előfordulásában is alátámasztja a bizonyítékok közelmúltbeli szisztematikus áttekintése, amely szoros összefüggést mutat az antenatalis klinikai és / vagy szövettani chorioamnionitis és az azt követő NEC között.

A máj-epehólyag-sejtek átmenetének integritásának megváltozása ezeknek a gyulladáscsökkentő anyagoknak és az epesavaknak a bél lumenébe történő szivárgását eredményezi, ami fokozza a bél sérülését. Az olyan sejtvédő mechanizmusok, mint az epidermális növekedési faktor (EGF), a transzformáló β1 növekedési faktor (TGF-β1) és az eritropoietin, alacsony szinten vannak szabályozva, ami tovább veszélyezteti a csecsemő képességét a védőreakció kialakítására. A későbbi norepinefrin felszabadulás és vazokonstrikció splanchnicit iszkémia, majd reperfúziós sérülés.

A bélnekrózis a nyálkahártya gátjának megsértését eredményezi, lehetővé téve a baktériumok transzlokációját és a bakteriális endotoxin migrációját a sérült szövetbe. Ezután az endotoxin szinergikusan kölcsönhatásba lép PAF-mel és számos más gyulladásos molekulával a gyulladásos reakció felerősítése érdekében.

Az aktivált leukociták és a bél epitheliális xantin-oxidáza ezután reaktív oxigénfajokat termelhet, ami további szöveti sérülésekhez és sejtekhez vezet. A PAF-gátlók kísérleti adagolása állatmodellekben nem bizonyítja, hogy enyhíti a bél nyálkahártya károsodását. a választ mind in vivo állatmodellekben, mind in vitro tanulmányozzák a fulmináns nekrotizáló enterocolitis okozta morbiditás és mortalitás enyhítésére vagy megelőzésére.

Bélnyálkahártya éretlensége

A NEC elsősorban koraszülöttek betegsége. Bár a NEC-ben szenvedő csecsemők körülbelül 5-25% -a teljes időtartamban születik, a vizsgálatok szerint a terhességi életkor növekedésével a NEC kockázata jelentősen csökkent.Ez a megállapítás azt sugallja, hogy a GI rendszer érése fontos szerepet játszik a NEC kialakulásában. A koraszülött újszülöttnek számos fizikai és immunológiai károsodása van, amely veszélyezteti a bél integritását. A gyomorsav- és pepszintermelés az élet első hónapjában csökken. A hasnyálmirigy exokrin elégtelensége alacsony szinttel jár együtt az enterokinázzal, amely enzim a tripszinogént tripszinné alakítja, ami lehetővé teszi a bél toxinjainak hidrolízisét. Az éretlen serlegsejtekből származó nyálkaelválasztás csökken. A bélmozgás károsodott, a perisztaltikus aktivitás gyengén koordinált. Végül a szekréciós immunglobulin A (IgA) hiányos az anyatejjel nem táplált koraszülöttek bélrendszerében.

Koraszülöttnél nyálkahártya sejtek éretlensége és érett antioxidáns hiánya. mechanizmusok a nyálkahártya gátat érzékenyebbé tehetik a sérülésekre. A bélszabályozó T-sejt aggregátumok első vonalbeli védelmet nyújtanak a luminalis kórokozókkal szemben, és kis limfoid aggregátumok gyűjtésével indukálhatják őket, amelyek a koraszülöttnél hiányoznak vagy hiányosak.

Kísérleti és epidemiológiai vizsgálatok megállapították, hogy az emberi tejjel történő takarmányozás védő hatású; a pasztőrözött donor emberi tej azonban nem annyira védő. Az emberi tej szekréciós immunglobulin A-t (IgA) tartalmaz, amely kötődik a bél luminalis sejtjeihez és tiltja a baktériumok transzmurális transzlokációját. Az emberi tej egyéb alkotóelemei, például az IL-10, az EGF, a TGF-β1 és az eritropoietin szintén fontos szerepet játszhatnak a gyulladásos válasz közvetítésében. Az oligofruktóz elősegíti a bifidobaktériumok replikációját és gátolja a kolonizációt laktózt fermentáló organizmusokkal.

Megállapították, hogy az emberi tej PAF acetil-hidrolázt tartalmaz, amely metabolizálja a PAF-et; a koraszülött anyatej PAF acetil-hidroláz aktivitása magasabb (egy vizsgálatban akár ötször nagyobb), mint a szüléskor szült nőktől gyűjtött tej.

Régóta gyanítható, hogy a a korai enterális táplálás megindítása a NEC-hez kapcsolódik, amelyet részben az a megfigyelés váltott ki, hogy a táplálatlan csecsemőknél ritkán alakul ki NEC. Néhány sorozat beszámolt arról, hogy a táplálék mennyiségének csökkenésekor a NEC aránya csökkent, azonban egy újabb, többközpontú, egyeztetett eset-kontroll tanulmány (EPIFLORE: Epidemiologic Study of Flora), amely 64 újszülött intenzív osztály adatait tartalmazza, ennek ellenkezőjét jelentette. Korábban egy prospektív randomizált vizsgálatban Book és munkatársai a NEC kialakulásának szignifikáns növekedését tapasztalták a hiperozmoláris elemi tápszerrel táplált koraszülöttek körében, összehasonlítva a tejkészítményt fogyasztókkal. Az etetés és a NEC közötti összetett kapcsolatot tovább zavarja az a felismerés, hogy a NEC sokkal nagyobb valószínűséggel fordul elő azoknál a csecsemőknél, akik csomagolt vörösvértest (RBC) transzfúziót kapnak, különösen enterálisan táplálkozó csecsemőknél. A nagyon alacsony születési súlyú csecsemőknél az összes NEC-eset legfeljebb egyharmada fordulhat elő a vörösvérsejt-transzfúziót követő 24-48 órán belül, a legnagyobb kockázatot potenciálisan a legsúlyosabb vérszegénységgel transzfundált csecsemőknél jelentik.

Veleszületett genetikai hajlam

Kettős vizsgálatok szerint a NEC iránti érzékenységet befolyásolhatja egy genetikai komponens. Tekintettel a tünetek gyakori finom és nem specifikus jellegére, a nekrotizáló enterocolitis kialakulásának nagyobb kockázatú csecsemők biomarkerjének meghatározása jelentős hatással lehet a morbiditásra és a mortalitásra.

Állatmodellek az egy nukleotid polimorfizmusokra (SNP) összpontosítottak, amelyek negatívan befolyásolják a bakteriális antigének veleszületett immunválaszát. Az egyik ilyen SNP-t, amelyet a karbamoil-foszfát-szintetáz I-t (az arginin termelésének sebességkorlátozó enzimét) kódoló génben fedeztek fel, állítólag a NEC fokozott kockázatával társítják.

Egy újabb, 184 újszülöttet vizsgáló tanulmány összefüggést jelentett a funkcionális SNP IL-6 (rs1800795) és a NEC fejlődése (6-szoros növekedés) között, valamint fokozott a NEC súlyossága (a III. stádiumú betegség 7-szeres növekedése) fehér újszülötteknél. Összefüggés volt a TRIM21 (rs660) (megnövekedett incidencia) és a TGFβ-1 (rs2241712) (csökkent incidencia) között a NEC-vel kapcsolatos perforációval is.

A különböző citokinek eltérő genotípusú csecsemőihez magasabb NEC gyakoriságot is társítottak. Tekintettel az eredendő, fertőző, iszkémiás, gyulladásos, iatrogén és környezeti tényezők egymásra hatására, a proinflammatorikus és / vagy gyulladásgátló mediátorok expressziójának változásai szerepet játszhatnak az újszülöttek hajlamában a betegségre.

Gyógyszerek

Számos gyógyszer szerepel a NEC kockázati tényezőjeként. A xantin-származékok, például a teofillin és az aminofillin, lassítják a bélmozgást és oxigén szabad gyököket termelnek húgysavvá történő metabolizmusuk során.Az indometacin, amelyet a ductus arteriosus kezelésére használnak, splanchnicus érszűkületet okozhat, ami károsíthatja a bél integritását. A koraszülött retinopathia kezelésére használt E-vitaminról ismert, hogy károsítja a leukocita funkciót, és összefüggésbe hozható a NEC-vel. A gyomorsav-szekréció gátlói megváltoztatják a bél miliőjének pH-ját, ami utólag befolyásolja a bélflórát. Számos közelmúltbeli tanulmány, köztük a metaanalízis, a gyomor-savkötők hatásának kitett csecsemőknél magasabb NEC előfordulást állapított meg.

Egy multicentrikus, prospektív, megfigyeléses tanulmány eredményei azt sugallják, hogy a nagyon alacsony születési súlyú csecsemőknél a ranitidin-kezelés fokozott fertőzési kockázattal, 6,6-szor nagyobb kockázattal jár. NEC, és jelentősen magasabb a halálozási arány.

A legtöbb koraszülött csecsemő méhében van kitéve magnézium-szulfátnak (MgSO4), amelyet az anyának különböző szülészeti indikációk miatt adnak be. Léteznek olyan adatok, amelyek arra utalnak, hogy az MgSO4 neuroprotektív hatása a rendkívül koraszülött csecsemőre tovább növelte annak használatát, ami növeli a NEC fokozott kockázatának aggodalmait ezeknél a csecsemőknél. Viszont egy több mint 4000 rendkívül koraszülött csecsemő retrospektív (2011-2014) kohorszában nem tapasztaltak különbséget az MgSO4-kezelt csecsemők (n = 2,055) NEC kockázatának esélyhányadosaiban az ilyen expozíció nélküli gyermekeknél (n = 2300 ).