PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

XARELTO est un inhibiteur sélectif de FXa. Il ne nécessite pas de cofacteur (tel que l’anti-thrombine III) pour son activité. Le rivaroxaban inhibe l’activité libre du FXa et de la prothrombinase. Le rivaroxaban n’a pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le FXa, le rivaroxaban diminue la production de thrombine.

Pharmacodynamie

Une inhibition dose-dépendante de l’activité du FXa a été observée chez l’homme. Le temps de prothrombine (PT) Neoplastin®, le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) et HepTest® sont également prolongés en fonction de la dose. L’activité anti-facteur Xa est également influencée par le rivaroxaban.

Populations spécifiques

Insuffisance rénale

La relation entre l’exposition systémique et l’activité pharmacodynamique du rivaroxaban a été modifiée chez les sujets avec une insuffisance rénale par rapport aux sujets témoins sains.

Tableau 9: Pourcentage d’augmentation des mesures PK et PD du rivaroxaban chez les sujets atteints d’insuffisance rénale par rapport aux sujets sains issus d’études de pharmacologie clinique

Mesure	Paramètre	Clairance de la créatinine (mL / min)
		50-79	30-49	15-29	ESRD (sous dialyse) *	ESRD (post-dialyse) *
Exposition	AUC	44	52	64	47	56
Inhibition FXa	AUEC	50	86	100	49	33
Prolongation PT	AUEC	33	116	144	112	158
* Étude indépendante distincte. PT = temps de prothrombine; FXa = facteur de coagulation Xa; ASC = aire sous la courbe concentration plasmatique-temps; AUEC = Aire sous la courbe effet-temps

Insuffisance hépatique

L’activité anti-facteur Xa était similaire chez les sujets ayant une fonction hépatique normale et chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A). Il n’y a pas de compréhension claire de l’impact de l’insuffisance hépatique au-delà de ce degré sur la cascade de la coagulation et de sa relation avec l’efficacité et la sécurité.

Pharmacocinétique

Absorption

Le la biodisponibilité absolue du rivaroxaban est dose-dépendante. Pour les doses de 2,5 mg et 10 mg, elle est estimée entre 80% et 100% et n’est pas affectée par la nourriture. Les comprimés XARELTO à 2,5 mg et 10 mg peuvent être pris avec ou sans nourriture. Pour la dose de 20 mg à jeun, la biodisponibilité absolue est d’environ 66%. La co-administration de XARELTO avec des aliments augmente la biodisponibilité de la dose de 20 mg (ASC et Cmax moyennes augmentant respectivement de 39% et 76% avec les aliments). Les comprimés XARELTO à 15 mg et 20 mg doivent être pris avec de la nourriture.

Les concentrations maximales (Cmax) de rivaroxaban apparaissent 2 à 4 heures après la prise du comprimé. La pharmacocinétique du rivaroxaban n’a pas été modifiée par les médicaments modifiant le pH gastrique. L’administration concomitante de XARELTO (dose unique de 30 mg) avec l’antagoniste des récepteurs H2 ranitidine (150 mg deux fois par jour), l’antiacide hydroxyde d’aluminium / hydroxyde de magnésium (10 ml) ou XARELTO (dose unique de 20 mg) avec l’oméprazole PPI (40 mg une fois quotidiennement) n’a pas montré d’effet sur la biodisponibilité et l’exposition du rivaroxaban (voir Figure 4).

L’absorption du rivaroxaban dépend du site de libération du médicament dans le tube digestif. Une diminution de 29% et 56% de l’ASC et de la Cmax par rapport au comprimé a été rapportée lorsque le granulé de rivaroxaban est libéré dans l’intestin grêle proximal. L’exposition est encore réduite lorsque le médicament est libéré dans l’intestin grêle distal ou dans le côlon ascendant. Évitez l’administration du rivaroxaban distal par rapport à l’estomac, ce qui peut entraîner une réduction de l’absorption et de l’exposition au médicament associée.

Dans une étude portant sur 44 sujets en bonne santé, les valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax pour 20 mg de rivaroxaban administré par voie orale sous forme de comprimé écrasé mélangé à de la compote de pommes était comparable à celui après le comprimé entier. Cependant, pour le comprimé écrasé en suspension dans l’eau et administré via un tube NG suivi d’un repas liquide, seule l’ASC moyenne était comparable à celle après le comprimé entier, et la Cmax était de 18% inférieure.

Distribution

La liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques dans le plasma humain est d’environ 92% à 95%, l’albumine étant le principal composant de liaison. Le volume de distribution à l’état d’équilibre chez les sujets sains est d’environ 50 L.

Métabolisme

Environ 51% d’une dose de -rivaroxaban administrée par voie orale a été récupérée sous forme de métabolites inactifs dans l’urine (30% ) et les matières fécales (21%).La dégradation oxydative catalysée par le CYP3A4 / 5 et le CYP2J2 et l’hydrolyse sont les principaux sites de biotransformation. Le rivaroxaban inchangé était la fraction prédominante dans le plasma sans métabolite circulant majeur ou actif.

Excrétion

Dans une étude de phase 1, après l’administration de -rivaroxaban, environ un tiers (36 %) ont été récupérés sous forme inchangée dans les urines et 7% ont été récupérés sous forme inchangée dans les selles. Le médicament inchangé est excrété dans l’urine, principalement par sécrétion tubulaire active et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire (rapport d’environ 5: 1). Le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport d’efflux P-gp et ABCG2 (également abrégées Bcrp). L’affinité du rivaroxaban pour les protéines de transport d’influx est inconnue.

Le rivaroxaban est un médicament à faible clairance, avec une clairance systémique d’environ 10 L / h chez des volontaires sains après administration intraveineuse. La demi-vie d’élimination terminale du rivaroxaban est de 5 à 9 heures chez les sujets sains âgés de 20 à 45 ans.

Populations spécifiques

Les effets du niveau d’insuffisance rénale, l’âge, le poids corporel , et le niveau d’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du rivaroxaban sont résumés à la figure 3.

Figure 3: Effet de populations spécifiques sur la pharmacocinétique du rivaroxaban

Sexe

Le sexe n’a pas influencé la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de XARELTO.

Race

Les sujets japonais en bonne santé se sont avérés 20 à 40% en moyenne plus exposés que les autres ethnies, y compris les Chinois . Cependant, ces différences d’exposition sont réduites lorsque les valeurs sont corrigées du poids corporel.

Sujets âgés

La demi-vie d’élimination terminale est de 11 à 13 heures chez les sujets âgés de 60 à 76 ans ans.

Insuffisance rénale

L’innocuité et la pharmacocinétique de XARELTO en dose unique (10 mg) ont été évaluées dans une étude menée chez des sujets sains et chez des sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale (voir Figure 3). Par rapport aux sujets sains ayant une clairance de la créatinine normale, l’exposition au rivaroxaban a augmenté chez les sujets atteints d’insuffisance rénale. Des augmentations des effets pharmacodynamiques ont également été observées.

Hémodialyse chez les sujets ESRD

Exposition systémique au rivaroxaban administré en une dose unique de 15 mg chez les sujets ESRD dosés 3 heures après la fin d’un 4- heure de la séance d’hémodialyse (post-dialyse) est 56% plus élevée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (voir tableau 9). L’exposition systémique au rivaroxaban administré 2 heures avant une séance d’hémodialyse de 4 heures avec un débit de dialysat de 600 mL / min et un débit sanguin compris entre 320 et 400 mL / min est de 47% plus élevée par rapport aux fonction rénale. L’ampleur de l’augmentation est similaire à l’augmentation chez les patients présentant une CrCl 15 à 50 mL / min prenant XARELTO 15 mg. L’hémodialyse n’a eu aucun impact significatif sur l’exposition au rivaroxaban. La liaison aux protéines était similaire (86% à 89%) chez les témoins sains et les sujets ESRD dans cette étude.

Insuffisance hépatique

L’innocuité et la pharmacocinétique de XARELTO en dose unique (10 mg) ont été évalués dans une étude chez des sujets sains (n = 16) et des sujets présentant divers degrés d’insuffisance hépatique (voir figure 3). Aucun patient présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n’a été étudié. Par rapport aux sujets sains ayant une fonction hépatique normale, des augmentations significatives de l’exposition au rivaroxaban ont été observées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) (voir Figure 3). Des augmentations des effets pharmacodynamiques ont également été observées.

Interactions médicamenteuses

Des études in vitro indiquent que le rivaroxaban n’inhibe pas non plus les principales enzymes du cytochrome P450 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 et 3A n’induit ni CYP1A2, 2B6, 2C19 ou 3A. Les données in vitro indiquent également un faible potentiel inhibiteur du rivaroxaban pour les transporteurs de la P-gp et de l’ABCG2.

Les effets des médicaments coadministrés sur la pharmacocinétique de l’exposition au rivaroxaban sont résumés dans la figure 4.

Figure 4. 4: Effet des médicaments coadministrés sur la pharmacocinétique du rivaroxaban

Anticoagulants

Dans une étude d’interaction médicamenteuse, des doses uniques d’énoxaparine (40 mg sous-cutanée) et de XARELTO (10 mg) ont été administrées a entraîné de manière concomitante un effet additif sur l’activité anti-facteur Xa. Dans une autre étude, des doses uniques de warfarine (15 mg) et de XARELTO (5 mg) ont entraîné un effet additif sur l’inhibition du facteur Xa et la PT. Ni l’énoxaparine ni la warfarine n’ont affecté la pharmacocinétique du rivaroxaban (voir Figure 4).

AINS / Aspirine

Dans ROCKET AF, utilisation concomitante d’aspirine (presque exclusivement à une dose de 100 mg ou moins) ) pendant la phase à double insu a été identifié comme un facteur de risque indépendant d’hémorragie majeure.Les AINS sont connus pour augmenter les saignements, et le risque de saignement peut être augmenté lorsque les AINS sont utilisés en concomitance avec XARELTO. Ni le naproxène ni l’aspirine n’ont affecté la pharmacocinétique du rivaroxaban (voir Figure 4).

Clopidogrel

Dans deux études d’interactions médicamenteuses où le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie d’une dose d’entretien quotidienne de 75 mg) et XARELTO (dose unique de 15 mg) ont été coadministrés chez des sujets en bonne santé, une augmentation du temps de saignement à 45 minutes a été observée chez environ 45% et 30% des sujets de ces études, respectivement. Le changement du temps de saignement était environ deux fois l’augmentation maximale observée avec l’un ou l’autre médicament seul. Il n’y a eu aucun changement dans la pharmacocinétique de l’un ou l’autre des médicaments.

Interactions médicament-maladie avec les médicaments qui inhibent les enzymes du cytochrome P450 3A et les systèmes de transport des médicaments

Dans un essai pharmacocinétique, XARELTO a été administré comme une dose unique chez des sujets atteints d’insuffisance rénale légère (CrCl = 50 à 79 ml / min) ou modérée (CrCl = 30 à 49 ml / min) recevant plusieurs doses d’érythromycine (un inhibiteur combiné de la P-gp et du CYP3A modéré). Par rapport à XARELTO administré seul chez des sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr > 80 mL / min), les sujets atteints d’insuffisance rénale légère et modérée recevant de manière concomitante de l’érythromycine ont rapporté une augmentation de 76% et 99% ASCinf et une augmentation de 56% et 64% de la Cmax, respectivement. Des tendances similaires dans les effets pharmacodynamiques ont également été observées.

Allongement de l’intervalle QT / QTc

Dans une étude approfondie de l’intervalle QT chez des hommes et des femmes en bonne santé âgés de 50 ans et plus, aucun effet d’allongement de l’intervalle QTc n’a été observé pour XARELTO (15 mg et 45 mg, dose unique).

Études cliniques

Prévention des AVC dans la fibrillation auriculaire non valvulaire

Les preuves de l’efficacité et de l’innocuité de XARELTO a été dérivé de Rivaroxaban Inhibition orale directe du facteur Xa une fois par jour Comparé à un antagoniste de la vitamine K pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l’embolie dans l’essai de fibrillation auriculaire (ROCKET AF), une étude multinationale en double aveugle comparant XARELTO (à une dose de 20 mg une fois par jour avec le repas du soir chez les patients avec CrCl > 50 ml / min et 15 mg une fois par jour avec le repas du soir chez les patients avec CrCl 30 à 50 ml / min) à la warfarine (titré à un INR de 2,0 à 3,0) pour réduire le risque d’accident vasculaire cérébral et d’embolie systémique du système nerveux non central (SNC) chez les patients fibrillation riale (FA). Les patients devaient présenter un ou plusieurs des facteurs de risque supplémentaires d’AVC suivants:

• un AVC antérieur (de type ischémique ou inconnu), un accident ischémique transitoire (AIT) ou une embolie systémique non liée au SNC, ou
• 2 ou plusieurs des facteurs de risque suivants:
  • âge ≥ 75 ans,
  • hypertension,
  • insuffisance cardiaque ou fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤35%, ou
  • diabète sucré

ROCKET AF était une étude de non-infériorité conçue pour démontrer que XARELTO en a préservé plus de 50 % de l’effet de la warfarine sur les accidents vasculaires cérébraux et les embolies systémiques non liées au SNC, tel qu’établi par des études antérieures contrôlées par placebo sur la warfarine dans la fibrillation auriculaire.

Au total, 14264 patients ont été randomisés et suivis dans le cadre du traitement de l’étude pour une médiane de 590 jours. L’âge moyen était de 71 ans et le score CHADS2 moyen était de 3,5. La population était composée à 60% d’hommes, 83% de Caucasiens, 13% d’Asie et 1,3% de Noirs. Il y avait des antécédents d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique non liée au SNC chez 55% des patients, et 38% des patients n’avaient pas pris d’antagoniste de la vitamine K (AVK) dans les 6 semaines au moment du dépistage. Les maladies concomitantes des patients de cette étude comprenaient l’hypertension 91%, le diabète 40%, l’insuffisance cardiaque congestive 63% et les antécédents d’infarctus du myocarde 17%. Au départ, 37% des patients étaient sous aspirine (presque exclusivement à une dose de 100 mg ou moins) et peu de patients étaient sous clopidogrel. Les patients étaient inscrits en Europe de l’Est (39%); Amérique du Nord (19%); Asie, Australie et Nouvelle-Zélande (15%); Europe occidentale (15%); et Amérique latine (13%). Les patients randomisés pour recevoir de la warfarine avaient un pourcentage moyen de temps dans la plage cible de l’INR de 2,0 à 3,0 de 55%, inférieur au cours des premiers mois de l’étude.

Dans ROCKET AF, XARELTO s’est avéré non inférieur à la warfarine pour le critère d’évaluation composite principal du temps jusqu’à la première survenue d’un AVC (tout type) ou d’une embolie systémique non liée au SNC, mais la supériorité par rapport à la warfarine n’a pas été démontrée. L’expérience est insuffisante pour déterminer comment XARELTO et la warfarine se comparent lorsque le traitement par la warfarine est bien contrôlé.

Le tableau 10 affiche les résultats globaux pour le critère principal composite et ses composants.

Tableau 10 : Résultats du critère principal composite dans l’étude ROCKET AF (population en intention de traiter)

La figure 5 est un graphique du temps entre la randomisation et l’apparition du premier événement du critère principal dans les deux traitements bras.

Figure 5: Délai avant la première survenue d’un AVC (tout type) ou d’une embolie systémique non liée au SNC par groupe de traitement (population en intention de traiter)

La figure 6 montre le risque d’accident vasculaire cérébral ou d’embolie systémique non liée au SNC dans les principaux sous-groupes.

Figure 6: Risque d’accident vasculaire cérébral ou d’embolie systémique non liée au SNC par caractéristiques de base dans la FA ROCKET * (population en intention de traiter)

* Les données sont affichées pour tous les patients randomisés ont suivi jusqu’à la notification du site de la fin de l’étude. Remarque: La figure ci-dessus présente les effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base et qui ont tous été pré-spécifiés (le statut diabétique n’était pas pré-spécifié dans le sous-groupe, mais était un critère pour le score CHADS2). Les limites de confiance à 95% indiquées ne tiennent pas compte du nombre de comparaisons
qui ont été effectuées, et ne reflètent pas non plus l’effet d’un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L’homogénéité ou l’hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être sur-interprétée.

L’efficacité de XARELTO était généralement cohérente dans les principaux sous-groupes.

Le protocole de ROCKET AF ne prévoyait pas d’anticoagulation après l’arrêt du médicament à l’étude, mais les patients sous warfarine ayant terminé l’étude étaient généralement maintenus sous warfarine. Les patients XARELTO étaient généralement passés à la warfarine sans période de co-administration de warfarine et de XARELTO, de sorte qu’ils n’étaient pas suffisamment anticoagulés après l’arrêt de XARELTO jusqu’à ce qu’ils atteignent un INR thérapeutique. Au cours des 28 jours suivant la fin de l’étude, il y a eu 22 AVC chez les 4637 patients sous XARELTO contre 6 chez les 4691 patients sous warfarine.

Peu de patients sous ROCKET AF ont subi une cardioversion électrique pour fibrillation auriculaire. L’utilité de XARELTO pour prévenir les AVC post-cardioversion et l’embolie systémique est inconnue.

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et / ou de l’embolie pulmonaire (PE)

Thrombose veineuse profonde EINSTEIN Et études EINSTEIN sur l’embolie pulmonaire

XARELTO pour le traitement de la TVP et / ou de l’EP a été étudié dans EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE, études multinationales ouvertes de non-infériorité comparant XARELTO (à une dose initiale à raison de 15 mg deux fois par jour avec de la nourriture pendant les trois premières semaines, suivi de XARELTO 20 mg une fois par jour avec de la nourriture) à énoxaparine 1 mg / kg deux fois par jour pendant au moins cinq jours avec AVK, puis continué avec AVK uniquement après l’INR cible (2,0 -3,0) a été atteint. Les patients ayant nécessité une thrombectomie, l’insertion d’un filtre caval ou l’utilisation d’un agent fibrinolytique et les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 mL / min, une maladie hépatique importante ou une hémorragie active ont été exclus de la études. La durée de traitement prévue était de 3, 6 ou 12 mois sur la base de l’évaluation de l’investigateur avant la randomisation.

Un total de 8281 patients (3449 dans EINSTEIN DVT et 4832 dans EINSTEIN PE) ont été randomisés et suivis à l’étude pendant 208 jours en moyenne dans le groupe XARELTO et 204 jours dans le groupe énoxaparine / AVK. L’âge moyen était d’environ 57 ans. La population était de 55% d’hommes, 70% de Caucasiens, 9% d’Asie et environ 3% de Noirs. Environ 73% et 92% des patients traités par XARELTO dans les études EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE, respectivement, ont reçu un traitement anticoagulant parentéral initial pendant une durée médiane de 2 jours. Les patients traités par énoxaparine / AVK dans les études EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE ont reçu traitement anticoagulant parentéral initial pendant une durée médiane de 8 jours. L’aspirine a été prise comme un traitement antithrombotique concomitant par environ 12% des patients dans les deux groupes de traitement. Les patients randomisés pour recevoir une AVK avaient un pourcentage moyen non ajusté de temps dans l’I NR cible de 2,0 à 3,0 sur 58% dans l’étude EINSTEIN DVT et 60% dans l’étude EINSTEIN PE, les valeurs les plus faibles se produisant au cours du premier mois de l’étude.

Dans les études EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE , XARELTO s’est avéré non inférieur à l’énoxaparine / AVK pour le critère d’évaluation composite principal, à savoir le délai avant la première survenue de TVP récurrente ou d’EP non fatale ou mortelle. Dans chaque étude, la conclusion de non-infériorité était basée sur le fait que la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95% pour le rapport de risque étant inférieure à 2,0.

Le tableau 11 présente les résultats globaux pour le critère principal composite et son composants pour les études EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE.

Tableau 11: Résultats du critère principal composite * dans les études EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE – Population en intention de traiter

Figures 7 et 8 sont des graphiques du temps écoulé entre la randomisation et la survenue du premier événement du critère principal d’efficacité dans les deux groupes de traitement dans les études EINSTEIN DVT et EINSTEIN PE, respectivement.

Figure 7: Temps de première apparition de la combinaison de TVP récurrente ou d’EP non fatale ou mortelle par groupe de traitement (population en intention de traiter) – Étude EINSTEIN DVT

Figure 8: Délai avant la première apparition de la combinaison de TVP récurrente ou d’EP non fatale ou mortelle par groupe de traitement (population en intention de traiter) – Étude EINSTEIN PE

Réduction du risque de Récurrence de la TVP et / ou de la PE

Etude EINSTEIN CHOICE

XARELTO pour la réduction du risque de récidive de la TVP et de la PE a été évalué dans l’étude EINSTEIN CHOICE, une multinationale, étude de supériorité en double aveugle comparant XARELTO (10 ou 20 mg une fois par jour avec de la nourriture) à 100 mg d’acide acétylsalicylique (aspirine) une fois par jour chez des patients ayant terminé 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour la TVP et / ou l’EP f suite à l’événement aigu. La durée de traitement prévue dans l’étude était jusqu’à 12 mois. Les patients pour lesquels une anticoagulation thérapeutique continue a été exclue.

Étant donné que l’évaluation bénéfice-risque a favorisé la dose de 10 mg par rapport à l’aspirine par rapport à la dose de 20 mg par rapport à l’aspirine, seules les données concernant la dose de 10 mg est discuté ci-dessous.

Dans l’étude EINSTEIN CHOICE, il a été démontré que XARELTO 10 mg est supérieur à l’aspirine 100 mg pour le critère d’évaluation composite principal du temps jusqu’à la première survenue d’une TVP récurrente ou d’une EP non fatale ou mortelle.

Le tableau 12 affiche les résultats globaux pour le critère principal composite et ses composants.

Tableau 12: Résultats du critère principal composite et de ses composants * dans l’étude EINSTEIN CHOICE – Ensemble d’analyse complet

La figure 9 est un graphique du temps écoulé entre la randomisation et l’occurrence du premier événement de critère principal d’efficacité dans les deux groupes de traitement.

Figure 9: Temps jusqu’à la première apparition du composite de TVP récurrente ou EP non fatale ou mortelle par groupe de traitement (ensemble d’analyse complet) – EINSTEIN CHOIX Étude

Prophylaxie de la thrombose veineuse profonde après une arthroplastie de la hanche ou du genou

XARELTO a été étudié chez 9011 patients (4487 patients traités par XARELTO, 4524 patients traités par énoxaparine) dans la REgulation of Coagulation in ORthopedic Surgery to Prevent DVT and EP, Controlled, Double-blind, Randomized Study of BAY 59-7939 in the Extended Prevention of TEV chez les patients subissant une arthroplastie totale de la hanche ou du genou (RECORD 1, 2 et 3).

Les deux études cliniques randomisées en double aveugle (RECORD 1 et 2) chez des patients subissant une arthroplastie totale de la hanche ont comparé XARELTO 10 mg une fois par jour à partir d’au moins 6 à 8 heures (environ 90% des patients dosé 6 à 10 heures) après la fermeture de la plaie versus 40 mg d’énoxaparine une fois par jour débutés 12 heures en préopératoire. Dans RECORD 1 et 2, un total de 6727 patients ont été randomisés et 6579 ont reçu le médicament à l’étude. L’âge moyen était de 63 ± 12,2 ans (intervalle de 18 à 93) avec 49% des patients ≥ 65 ans et 55% des patients étaient des femmes. Plus de 82% des patients étaient blancs, 7% étaient asiatiques et moins de 2% étaient noirs. Les études excluaient les patients subissant une arthroplastie totale bilatérale de la hanche, les patients présentant une insuffisance rénale sévère définie comme une clairance de la créatinine estimée < 30 mL / min, ou les patients présentant une maladie hépatique importante (hépatite ou cirrhose) . Dans RECORD 1, la durée d’exposition moyenne (± ET) au XARELTO actif et à l’énoxaparine était de 33,3 ± 7,0 et 33,6 ± 8,3 jours, respectivement. Dans RECORD 2, la durée moyenne d’exposition au XARELTO actif et à l’énoxaparine était de 33,5 ± 6,9 et 12,4 ± 2,9 jours, respectivement. Après le jour 13, le placebo oral a été poursuivi dans le groupe énoxaparine pendant le reste de la durée de l’étude en double aveugle. Les données d’efficacité pour RECORD 1 et 2 sont fournies dans le tableau 13.

Tableau 13: Résumé des principaux résultats de l’analyse d’efficacité pour les patients subissant une chirurgie de remplacement total de la hanche – Population en intention de traiter modifiée

Une étude clinique randomisée en double aveugle (RECORD 3) chez des patients subissant une arthroplastie totale non urgente du genou comparée à XARELTO 10 mg une fois par jour a débuté au moins 6 à 8 heures (environ 90% des patients traités 6 à 10 heures ) après fermeture de la plaie versus énoxaparine. Dans RECORD 3, le schéma d’énoxaparine était de 40 mg une fois par jour débuté 12 heures en préopératoire. L’âge moyen (± ET) des patients de l’étude était de 68 ± 9,0 (extrêmes 28 à 91) ans avec 66% des patients ≥ 65 ans. Soixante-huit pour cent (68%) des patients étaient des femmes. Quatre-vingt-un pour cent (81%) des patients étaient blancs, moins de 7% étaient asiatiques et moins de 2% étaient noirs. L’étude a exclu les patients présentant une insuffisance rénale sévère définie comme une clairance de la créatinine estimée < 30 mL / min ou les patients présentant une maladie hépatique significative (hépatite ou cirrhose).La durée d’exposition moyenne (± ET) à activeXARELTO et à l’énoxaparine était de 11,9 ± 2,3 et 12,5 ± 3,0 jours, respectivement. Les données d’efficacité sont fournies dans le tableau 14.

Tableau 14: Résumé des principaux résultats de l’analyse d’efficacité pour les patients subissant une arthroplastie totale du genou – Population en intention de traiter modifiée

Réduction du risque d’événements cardiovasculaires majeurs chez les patients atteints de coronaropathie chronique ou de MAP

Les preuves de l’efficacité et de l’innocuité de XARELTO pour la réduction du risque d’accident vasculaire cérébral, d’infarctus du myocarde ou de décès cardiovasculaire chez les patients atteints d’artère coronaire La maladie (CAD) ou la maladie de l’artère périphérique (PAD) a été dérivée de l’étude en double aveugle Cardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation Strategies (COMPASS). Au total, 27 395 patients ont été répartis au hasard pour recevoir du rivaroxaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour plus 100 mg d’aspirine une fois par jour, du rivaroxaban 5 mg par voie orale deux fois par jour seul ou de l’aspirine 100 mg une fois par jour seule. Étant donné que la dose de 5 mg seule n’était pas supérieure à l’aspirine seule, seules les données concernant la dose de 2,5 mg plus l’aspirine sont présentées ci-dessous.

Les patients atteints d’une coronaropathie ou d’une MAP établie étaient éligibles. Les patients atteints de coronaropathie âgés de moins de 65 ans étaient également tenus d’avoir une preuve d’athérosclérose impliquant au moins deux lits vasculaires ou d’avoir au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire supplémentaires (tabagisme actuel, diabète sucré, taux de filtration glomérulaire estimé < 60 ml par minute, insuffisance cardiaque ou accident vasculaire cérébral ischémique non lacunaire ≥ 1 mois plus tôt). Les patients atteints de MAP étaient soit symptomatiques avec un index brachial de la cheville < 0,90, soit avaient une sténose asymptomatique de l’artère carotide ≥ 50%, une procédure antérieure de revascularisation carotidienne ou une maladie ischémique établie d’un ou des deux membres inférieurs. Les patients ont été exclus pour l’utilisation d’un double antiplaquettaire, d’autres antiplaquettaires sans aspirine ou d’anticoagulants oraux, un AVC ischémique, non lacunaire dans un délai d’un mois, un AVC hémorragique ou lacunaire à tout moment, ou un DFGe < 15 mL / min. .

L’âge moyen était de 68 ans et 21% des sujets avaient ≥ 75 ans. Parmi les patients inclus, 91% avaient une coronaropathie, 27% avaient une MAP et 18% avaient à la fois une coronaropathie et une MAP. Parmi les patients atteints de coronaropathie, 69% avaient déjà eu un IM, 60% avaient déjà subi une angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ACTP) / une athérectomie / une intervention coronarienne percutanée (ICP), et 26% avaient des antécédents de pontage coronarien (PAC) avant l’étude. Parmi les patients atteints de MAP, 49% avaient une claudication intermittente, 27% un pontage artériel périphérique ou une angioplastie transluminale percutanée périphérique, 26% avaient une sténose asymptomatique de l’artère carotide > 50% et 4% a été amputé d’un membre ou d’un pied pour une maladie vasculaire artérielle.

La durée moyenne du suivi était de 23 mois. Par rapport à l’aspirine seule, XARELTO associé à l’aspirine a réduit le taux de résultat composite principal: accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou décès d’origine cardiovasculaire. Le bénéfice a été observé précocement avec un effet de traitement constant sur toute la période de traitement (voir Tableau 15 et Figure 11).

Une analyse bénéfice-risque des données de COMPASS a été réalisée en comparant le nombre d’événements CV (Décès CV, infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux non hémorragiques) évités au nombre d’événements hémorragiques mortels ou potentiellement mortels (saignements mortels + saignements symptomatiques non mortels dans un organe critique) dans le groupe XARELTO plus aspirine par rapport au groupe aspirine. Par rapport à l’aspirine seule, pendant 10000 années-patients de traitement, XARELTO plus aspirine devrait entraîner 70 événements CV de moins et 12 saignements potentiellement mortels supplémentaires, ce qui indique un équilibre favorable entre les avantages et les risques.

Les résultats chez les patients atteints de PAD, CAD, et CAD et PAD étaient cohérents avec les résultats globaux d’efficacité et de sécurité (voir Figure 10).

La Figure 10 montre le risque de résultat d’efficacité primaire dans les principaux sous-groupes.

Figure 10: Risque de résultat d’efficacité primaire par caractéristiques de base dans COMPASS (population en intention de traiter)

Tableau 15: Résultats d’efficacité de l’étude COMPASS

Figure 11: Temps de première apparition du critère principal d’efficacité (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, décès cardiovasculaire) dans COMPASS

CI: intervalle de confiance