Fecha de publicación: junio de 2016
El cáncer de próstata es la neoplasia maligna más común entre los hombres de EE. UU., Con una incidencia anual estimada de 180,890, lo que representa para uno de cada cinco nuevos casos de cáncer en hombres.1 La segunda causa más común de muerte por cáncer en hombres de EE. UU., Se espera que el cáncer de próstata se cobra la vida de 26,120 hombres en este país en 2016.1 Para hombres con cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC ), la mediana de supervivencia varía de nueve a 34 meses, dependiendo de numerosos factores, que incluyen, entre otros, la presencia de metástasis, la ubicación y el volumen de las metástasis, la presencia de comorbilidades, el grado de sintomatología reconocida e interrogada, etc. .2
Mientras que las metástasis pueden estar ampliamente diseminadas en el cáncer de próstata avanzado, 3 la enfermedad afecta predominantemente al compartimento óseo. De hecho, el cáncer de próstata tiene afinidad para hacer metástasis al hueso, lo que proporciona una matriz rica en factores que estimulan el crecimiento de las células tumorales y promueve un círculo vicioso de metástasis y patología ósea.4 En las primeras etapas del cáncer de próstata avanzado, las células malignas se desprenden del tumor primario migran localmente, invaden los vasos sanguíneos o linfáticos y pueden dispersarse por todo el cuerpo.4-6 Una vez en el torrente sanguíneo, las células metastásicas (es decir, las «semillas») tienen una supervivencia disminuida fuera del tumor primario (es decir, la «patria») debido a la defensa del sistema inmunológico y, por lo tanto, requieren el «suelo» apropiado para la implantación.5 En consecuencia, las «semillas» pueden migrar preferentemente al hueso (es decir, la «tierra anfitriona», como se ilustra en la Figura 1) .4-6
Aproximadamente el 90% de los hombres con cáncer de próstata avanzado desarrollarán metástasis óseas, 8 y aproximadamente el 50% de los hombres que pasan de un estado sensible a los andrógenos a un CRPC no metastásico (M0) desarrollarán metástasis óseas en dos años.9 Metástasissurgen preferentemente en los huesos de la columna, la pelvis y las costillas, donde la médula roja es más abundante, 5,6 así como surgen en el cráneo y los huesos largos de las extremidades.5,6,8
Vías migratorias variables del hueso Metástasis
La mayoría de los hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado que desarrollan metástasis óseas lo harán muchos años después de la extirpación del tumor primario, lo que sugiere un retraso entre la terapia de intervención inicial y la indicación inicial de recurrencia bioquímica / recaída de PSA, por lo tanto sugiriendo micrometástasis.3 Se cree que las células metastásicas del cáncer de próstata permanecen latentes en la médula ósea durante varios años antes de transformarse en un fenotipo proliferativo que impulsa la progresión metastásica.3 La secuenciación del genoma completo ha iluminado la evolución genómica de CRPC, desde la tumorigénesis inicial, hasta la adquisición de potencial metastásico, al desarrollo de resistencia a la castración.10 Los resultados de los estudios genómicos apoyan la teoría de la progresión desde la latencia hasta la proliferación eración, mediante la cual las células tumorales que comparten una herencia común viajan de un sitio a otro mientras retienen su impronta genética.10 En esos estudios, se ha demostrado que las células tumorales metastásicas monoclonales y policlonales migran preferencialmente y con frecuencia entre sitios distantes en lugar de como ondas separadas del tumor primario (Figura 2) .10 Esas observaciones apoyan la hipótesis de «semilla y suelo», que sostiene que el potencial metastásico no siempre es una variable únicamente del tumor primario, sino que puede adquirirse como un evento tardío o ocurrir en sitios distantes de metástasis .10
Las metástasis óseas se asocian con una mayor mortalidad
La enfermedad metastásica ósea indica un mal pronóstico en los hombres con cáncer de próstata y se correlaciona con una mortalidad significativa. En un estudio de cohorte danés de 23.087 pacientes incidentes con cáncer de próstata, de los 22.404 hombres sin metástasis óseas en el momento del diagnóstico, el 56% estaban vivos a los cinco años (intervalo de confianza del 95%: 54,9-56,7), en comparación con el 3% de los 2.578 hombres que fueron diagnosticados con metástasis óseas (IC del 95%: 2,2-3,4) .11 El sitio de las metástasis puede tener profundas implicaciones pronósticas. En un análisis de 3857 hombres de la base de datos SEER que presentaron cáncer de próstata metastásico entre 1991 y 2009, la progresión del hueso a múltiples sitios metastásicos se asoció con un aumento de la mortalidad (Figura 3) .12 En ese análisis, el sitio de metástasis, después de ajustar para los factores de confusión, surgió como un factor pronóstico independiente.12 En particular, los pacientes que tenían metástasis óseas solas tenían una probabilidad 1,5 veces mayor de muerte en comparación con los hombres con compromiso de los ganglios linfáticos solamente (P = 0,02) .12 Además, los hombres con hueso más visceral las metástasis óseas tenían una probabilidad 1,3 veces mayor de morir en comparación con los hombres que solo tenían metástasis óseas.12 (Ver Figura 3)
Impacto de las metástasis óseas en la calidad de vida
Dejando a un lado las consideraciones de mortalidad, las metástasis óseas también pueden afectar significativamente la calidad de vida como consecuencia de sus efectos asociados.Mientras que la fatiga es el síntoma más estresante citado por los hombres con mCRPC, 14 pacientes con metástasis óseas también pueden experimentar dolor, así como un estilo de vida que limita la actividad, malestar, 15,16 debilidad de las extremidades, 15 deterioro neurológico, 17 disnea, 15 movilidad reducida, 15 pérdida de la función de la vejiga y el intestino, 15 pérdida sensorial leve o entumecimiento, 15 pérdida de apetito, 18 trastornos del sueño.16 En particular, una encuesta estadounidense de 2015 encargada por Bayer HealthCare sugiere que casi siete de cada 10 (68%) de los hombres con cáncer de próstata avanzado ignorar o informar de menos sus síntomas a sus proveedores de atención médica.19 Los síntomas informados con más frecuencia por los participantes de la encuesta fueron: 19

• • Fatiga: 85%
• • Dolor o molestias en todo el cuerpo: 55%
• • Entumecimiento o debilidad: 55%
• • Dificultad para dormir como resultado del dolor: 42%
• • Dificultad realizando actividades normales: 40%
• • Ansiedad o angustia como resultado del dolor: 40%
• • Vómitos: 25% 18
• • Pérdida de apetito18

Dada la frecuencia (y el subregistro de rutina) de los síntomas, los profesionales de la salud deben enfocarse y ser más proactivos al discutir los síntomas con sus pacientes y sus cuidadores (generalmente un cónyuge u otra familia miembro) con cáncer de próstata.
Carga económica de metástasis óseas
La enfermedad metastásica ósea también conlleva una carga económica significativa para el sistema de salud de EE. UU., particularmente cuando los pacientes experimentan eventos relacionados con el esqueleto (SRE). Un modelo extraído de la base de datos SEER estimó un costo de atención médica de por vida de $ 140,501 (IC del 95%: $ 140,252- $ 140,780) por persona para hombres ≥65 años a quienes se les diagnosticó cáncer de próstata de 1991 a 2002. En un estudio de casos y controles emparejados de los costos de utilización de la atención médica entre 1,131 pacientes ancianos con cáncer de próstata metastásico en estadio IV (M1) y SRE, los que se sometieron a compresión de la médula espinal con cirugía concurrente incurrieron en un costo promedio de $ 82,868 (95% CI: $ 67,472- $ 98.264). Los siguientes grupos de SRE más costosos fueron aquellos que solo se sometieron a cirugía ósea ($ 37,496; IC del 95%: $ 29,684- $ 45,308), fractura patológica con cirugía concurrente ($ 34,169; IC del 95%: $ 25,837- $ 42,501), compresión de la médula espinal solo ($ 25,793; 95 % IC: 20,933- $ 30,653) y fractura patológica solamente ($ 14,649; 95% IC: 6,537- $ 22,761).
¿Tiene valor la detección temprana de la enfermedad metastásica ósea?
Las importantes implicaciones pronósticas y económicas de las metástasis óseas en el cáncer de próstata han llevado a los investigadores a investigar si la detección temprana de la enfermedad metastásica ósea es valiosa. Para los hombres con enfermedad resistente a la castración en estadio M0 (es decir, cáncer de próstata que no se ha propagado más allá de los ganglios linfáticos cercanos), el grupo de Evaluaciones radiográficas de cáncer de próstata para la detección de recurrencia avanzada (RADAR) recomienda una primera exploración por imágenes cuando el antígeno prostático específico ( PSA) es de al menos 2 ng / mL. Si la exploración anterior es negativa, el grupo RADAR recomienda una segunda exploración cuando el PSA sea igual a 5 ng / ml, y repetir la exploración cada vez que se duplique el nivel de PSA a partir de entonces, según la prueba de PSA cada tres meses. El grupo advierte contra la sobreimagen en la práctica y, por lo tanto, no recomienda escanear a los pacientes de bajo riesgo recién diagnosticados ni a la mayoría de los pacientes de riesgo intermedio. En términos de rentabilidad, el grupo RADAR recomienda la gammagrafía ósea convencional con tecnecio 99 (99mTc) y la tomografía computarizada (TC) de abdomen / pelvis / tórax como modalidades de imagen para las pruebas iniciales22. Hay disponibles otras modalidades de imagen novedosas (Tabla 1), y el grupo RADAR sugiere el uso de radiografía simple, resonancia magnética (MRI) y fluoruro de sodio 18F (NaF) con tomografía por emisión de positrones (PET) o CT (particularmente para la detección de metástasis óseas); estas pruebas deben realizarse a discreción del médico cuando sea necesario, ya que pueden ser necesarias para aclarar lesiones equívocas.22,23 (consulte la Tabla 1)

Como se muestra en la Tabla 1, las exploraciones PET / CT con trazadores, como 18F- NaF, ofrecen sensibilidad y especificidad que son superiores a la gammagrafía ósea y se incorporan con frecuencia en las guías.22
Uso de ALP y PSA para predecir el riesgo de enfermedad metastásica ósea
Fosfatasa alcalina ósea (ALP), cuando se usa en combinación con El PSA puede ser un marcador independiente eficaz para predecir el riesgo de desarrollar enfermedad metastásica ósea, como se informó en un estudio de 203 hombres con cáncer de próstata asintomático, sin tratamiento previo (Tabla 2). En los análisis multivariados de este estudio, la combinación de ALP y PSA elevados (en la que los pacientes con PSA elevado O ALP elevados se clasificaron como positivos) mostró el mejor valor de cribado para detectar metástasis óseas, con una sensibilidad del 98,2% y una especificidad de 48,6% .26 ALP y PSA, junto con las recomendaciones del grupo RADAR, por lo tanto, pueden usarse para detectar la aparición de metástasis óseas en individuos asintomáticos.22,26 (Ver Tabla 2)
Monitorear parámetros clave relacionados con el hueso como factores pronósticos para la supervivencia general
Varios parámetros relacionados con el hueso, incluidos los enumerados en la Tabla 3, se han validado como variables de pronóstico individuales para la supervivencia general en pacientes con mCRPC.27 En un análisis del valor pronóstico de múltiples parámetros óseos específicos en 1.901 pacientes inscritos en un ensayo de fase 3 internacional, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, los siguientes factores se asociaron significativamente con una supervivencia más larga.27 (Ver Tabla 3)
Cambiar el enfoque terapéutico a medida que avanza la enfermedad
La presencia o ausencia de metástasis es uno de los factores más importantes que afectan el enfoque clínico para el tratamiento del cáncer de próstata22. El sitio / volumen del cáncer de próstata metastásico puede evolucionar con el tiempo para los pacientes individuales, un proceso que tiene importantes implicaciones clínicas.22 Cuando el cáncer se disemina a los huesos, el médico debe reconsiderar el enfoque terapéutico como uno que cambia de tre no solo para el cáncer de próstata primario, sino también para tratar las metástasis óseas, ya que las intervenciones terapéuticas clínicas en la enfermedad metastásica ósea pueden afectar los resultados.3,10 De manera similar, cuando el cáncer se disemina desde el hueso a las vísceras, el enfoque clínico debe centrarse en el tratamiento también las metástasis.28

Resumen
Al diseñar un plan de tratamiento para el cáncer de próstata, el médico debe considerar las implicaciones de cómo el sitio de la enfermedad metastásica, la ubicación y la carga tumoral pueden evolucionar con el tiempo.10,22 El cáncer de próstata avanzado es notable por residir predominantemente en los huesos.4-6 Dado que la gran mayoría de los hombres con cáncer de próstata avanzado desarrollarán metástasis óseas, cuya presencia indica un mal pronóstico, también se asocia una mayor mortalidad y morbilidad8,12. Hombres con metástasis óseas por lo general, experimentan síntomas múltiples y variados que pueden afectar negativamente la calidad de vida.13-18
Por lo tanto, la detección temprana de metástasis óseas puede informar la toma de decisiones clínicas y puede ser interrogado por la evaluación de laboratorio, clínica y evaluación de síntomas de pacientes y cuidadores. El grupo RADAR recomienda estrategias específicas para permitir la identificación precoz de metástasis en pacientes con cáncer de próstata.22 Además, ALP más PSA puede ser un marcador eficaz para predecir el riesgo de enfermedad metastásica ósea.26 Finalmente, debido a que el cáncer de próstata se asocia con una mayor mortalidad como la enfermedad migra de localizados a múltiples sitios metastásicos, 12 es importante que los médicos ajusten su enfoque clínico a medida que avanza la enfermedad.22
Escrito por: Neal Shore, MD, FACS

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