Data di pubblicazione: giugno 2016
Il cancro alla prostata è il tumore maligno più comune tra gli uomini statunitensi, con un’incidenza annuale stimata di 180.890, per uno su cinque nuovi casi di cancro negli uomini.1 La seconda causa più comune di morte per cancro negli uomini statunitensi, si prevede che il cancro alla prostata causerà la morte di 26.120 uomini in questo paese nel 2016.1 Per gli uomini con cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC ), la sopravvivenza mediana varia da nove a 34 mesi, a seconda di numerosi fattori, inclusi ma non limitati a, la presenza di metastasi, la posizione e il volume delle metastasi, la presenza di comorbidità, il grado di sintomatologia riconosciuta e interrogata, ecc. .2
Mentre le metastasi possono essere ampiamente disseminate nel carcinoma prostatico avanzato, 3 la malattia colpisce prevalentemente il compartimento osseo. In effetti, il cancro alla prostata ha un’affinità per metastatizzare alle ossa, che fornisce una matrice ricca di fattori che stimolano la crescita delle cellule tumorali e promuove un circolo vizioso di metastasi e patologie ossee.4 Nelle prime fasi del cancro alla prostata avanzato, le cellule maligne si staccano dal tumore primario migrano localmente, invadono i vasi sanguigni o linfatici e possono disperdersi in tutto il corpo.4-6 Una volta nel flusso sanguigno, le cellule metastatiche (cioè i “semi”) hanno una sopravvivenza ridotta al di fuori del tumore primario (cioè, la “patria”) a causa della difesa del sistema immunitario e quindi richiedono il “terreno” appropriato per l’impianto.5 Di conseguenza, i “semi” possono migrare preferenzialmente verso l’osso (cioè, la “terra ospite”, come illustrato nella Figura 1) .4-6
Circa il 90% degli uomini con carcinoma prostatico avanzato svilupperà metastasi ossee, 8 e circa il 50% degli uomini che passano da CRPC da stato androgeno sensibile a CRPC non metastatico (M0) svilupperanno metastasi ossee entro due anni.9 Metastasiinsorgono preferenzialmente nelle ossa della colonna vertebrale, del bacino e delle costole, dove il midollo rosso è più abbondante, 5,6 così come nel cranio e nelle ossa lunghe delle estremità.5,6,8
Vie migratorie variabili dell’osso Metastasi
La maggior parte degli uomini con carcinoma prostatico clinicamente localizzato che sviluppa metastasi ossee lo farà molti anni dopo che il tumore primario è stato rimosso, suggerendo un ritardo di tempo tra la terapia interventistica iniziale e l’indicazione iniziale di recidiva biochimica / recidiva di PSA, quindi suggerendo micrometastasi.3 Si ritiene che le cellule di cancro alla prostata metastatico rimangano dormienti nel midollo osseo per diversi anni prima di trasformarsi in un fenotipo proliferativo che guida la progressione metastatica.3 Il sequenziamento dell’intero genoma ha illuminato l’evoluzione genomica della CRPC, dalla tumorigenesi iniziale, attraverso potenziale metastatico, allo sviluppo della resistenza alla castrazione.10 I risultati degli studi genomici supportano la teoria della progressione dalla dormienza al prol iferazione, in base alla quale le cellule tumorali che condividono un patrimonio comune viaggiano da un sito all’altro pur conservando la loro impronta genetica.10 In questi studi, le cellule tumorali metastatiche monoclonali e policlonali hanno dimostrato di migrare preferenzialmente e frequentemente tra siti distanti piuttosto che come onde separate dal tumore primario (Figura 2) .10 Queste osservazioni supportano l’ipotesi “seme e suolo”, secondo la quale il potenziale metastatico non è sempre una variabile esclusivamente del tumore primario, ma può essere acquisito come evento ritardato o verificarsi in siti distanti di metastasi .10
Le metastasi ossee sono associate a una mortalità più elevata
La malattia metastatica ossea indica una prognosi sfavorevole negli uomini con cancro alla prostata e si correla con una mortalità significativa. In uno studio di coorte danese su 23.087 pazienti incidenti con cancro alla prostata, dei 22.404 uomini senza metastasi ossee alla diagnosi, il 56% era vivo a cinque anni (intervallo di confidenza al 95%: 54,9-56,7), rispetto al 3% dei 2.578 uomini che sono state diagnosticate metastasi ossee (IC 95%: 2,2-3,4) .11 Il sito delle metastasi può avere profonde implicazioni prognostiche. In un’analisi di 3.857 uomini del database SEER che presentavano un carcinoma prostatico metastatico tra il 1991 e il 2009, la progressione dall’osso a più siti metastatici è stata associata ad un aumento della mortalità (Figura 3) .12 In tale analisi, il sito delle metastasi, dopo l’aggiustamento per i confondenti, è emerso come un fattore prognostico indipendente.12 In particolare, i pazienti che avevano metastasi ossee da sole avevano una probabilità di morte 1,5 volte maggiore rispetto agli uomini con solo coinvolgimento dei linfonodi (P = 0,02) .12 Inoltre, gli uomini con osso più viscerale le metastasi avevano una probabilità di morte 1,3 volte maggiore rispetto agli uomini che avevano solo metastasi ossee.12 (Vedi Figura 3)
Impatto delle metastasi ossee sulla qualità della vita
Considerazioni sulla mortalità a parte, le metastasi ossee possono anche avere un impatto significativo sulla qualità della vita come conseguenza dei loro effetti associati.Considerando che la stanchezza è il sintomo più stressante citato dagli uomini con mCRPC, 14 pazienti con metastasi ossee possono anche provare dolore e attività che limitano lo stile di vita, disagio, 15,16 debolezza degli arti, 15 disturbi neurologici, 17 dispnea, 15 mobilità ridotta, 15 perdita della funzione della vescica e dell’intestino, 15 lieve perdita sensoriale o intorpidimento, 15 perdita di appetito, 18 disturbi del sonno.16 In particolare, un sondaggio statunitense del 2015 commissionato da Bayer HealthCare suggerisce che quasi sette uomini su 10 (68%) con cancro alla prostata avanzato ignorare o sottostimare i propri sintomi al proprio medico curante.19 I sintomi più comunemente riportati dai partecipanti al sondaggio includevano: 19

• • Affaticamento: 85%
• • Dolori o dolori su tutto il corpo: 55%
• • Intorpidimento o debolezza: 55%
• • Difficoltà a dormire a causa del dolore: 42%
• • Difficoltà svolgere le normali attività: 40%
• • Ansia o angoscia a causa del dolore: 40%
• • Vomito: 25% 18
• • Perdita di appetito18

Data la frequenza – e la sotto-segnalazione di routine – dei sintomi, gli operatori sanitari devono concentrarsi ed essere più proattivi nel discutere i sintomi con i loro pazienti e con i loro caregiver (di solito un coniuge o un’altra famiglia membro) con cancro alla prostata.
Impatto economico delle metastasi ossee
La malattia metastatica ossea comporta anche un notevole onere economico per il sistema sanitario statunitense, in particolare quando i pazienti manifestano eventi scheletrici (SRE). Un modello tratto dal database SEER stimava un costo dell’assistenza medica a vita di $ 140,501 (IC 95%: $ 140,252- $ 140,780) a persona per gli uomini di età ≥65 anni a cui è stato diagnosticato un cancro alla prostata dal 1991 al 2002. In uno studio caso-controllo abbinato sui costi di utilizzo dell’assistenza sanitaria su 1.131 pazienti anziani con carcinoma prostatico metastatico in stadio IV (M1) e SRE, quelli sottoposti a compressione del midollo spinale con intervento chirurgico concomitante hanno sostenuto un costo medio di $ 82.868 (IC 95%: $ 67.472- $ 98.264). I successivi gruppi SRE più costosi erano quelli che avevano solo chirurgia ossea ($ 37,496; IC 95%: $ 29,684- $ 45,308), frattura patologica con intervento chirurgico simultaneo ($ 34,169; IC 95%: $ 25,837- $ 42,501), solo compressione del midollo spinale ($ 25,793; 95 % CI: 20.933- $ 30.653) e solo frattura patologica ($ 14.649; 95% CI: 6.537- $ 22.761). Qual è il valore del rilevamento precoce della malattia metastatica ossea?
Le significative implicazioni prognostiche ed economiche delle metastasi ossee nel cancro alla prostata hanno spinto i ricercatori a indagare se il rilevamento precoce della malattia metastatica ossea sia utile. Per gli uomini con malattia resistente alla castrazione in stadio M0 (cioè, cancro alla prostata che non si è diffuso oltre i linfonodi vicini), il gruppo RADAR (Prostate Cancer Radiographic Assessments for Detection of Advanced Recurrence) raccomanda una prima scansione di imaging quando l’antigene prostatico specifico ( Il livello di PSA) è di almeno 2 ng / mL. Se la scansione precedente è negativa, il gruppo RADAR consiglia una seconda scansione quando il PSA è uguale a 5 ng / mL e ripetere la scansione ad ogni raddoppio del livello di PSA successivo, in base al test del PSA ogni tre mesi. Il gruppo mette in guardia contro la sovrimaging nella pratica e pertanto non raccomanda la scansione di pazienti a basso rischio di nuova diagnosi e la maggior parte dei pazienti a rischio intermedio. In termini di rapporto costo-efficacia, il gruppo RADAR raccomanda la scintigrafia ossea convenzionale utilizzando tecnezio 99 (99mTc) e tomografia computerizzata (TC) addome / bacino / torace come modalità di imaging per i test iniziali.22 Sono disponibili altre nuove modalità di imaging (Tabella 1), e il gruppo RADAR suggerisce di utilizzare radiografia normale, risonanza magnetica (MRI) e fluoruro di sodio 18F (NaF) con tomografia a emissione di positroni (PET) o TC (in particolare per il rilevamento di metastasi ossee); questi test devono essere condotti a discrezione del medico quando necessario, in quanto potrebbero essere necessari per chiarire lesioni ambigue. 22,23 (vedere Tabella 1)

Come mostrato nella Tabella 1, scansioni PET / TC che utilizzano traccianti, come 18F- NaF, offrono sensibilità e specificità superiori alla scintigrafia ossea e sono spesso incorporate nelle linee guida.22
Uso di ALP e PSA per predire il rischio di malattia metastatica ossea
Fosfatasi alcalina ossea (ALP), se usata in combinazione con Il PSA può essere un marker indipendente efficace per predire il rischio di sviluppare una malattia metastatica ossea, come riportato in uno studio su 203 uomini con carcinoma prostatico asintomatico naïve al trattamento (Tabella 2). Nelle analisi multivariate di questo studio, la combinazione di ALP elevato e PSA (in cui i pazienti con PSA elevato O ALP elevato sono stati classificati come positivi) ha mostrato il miglior valore di screening per la rilevazione di metastasi ossee, con una sensibilità del 98,2% e una specificità di 48,6% 0,26 ALP e PSA, insieme alle raccomandazioni del gruppo RADAR, possono quindi essere utilizzati per rilevare l’insorgenza di metastasi ossee in individui asintomatici.22,26 (vedere tabella 2)
Monitorare i parametri ossei chiave come fattori prognostici per la sopravvivenza globale
Diversi parametri correlati all’osso, inclusi quelli elencati nella tabella 3, sono stati convalidati come variabili prognostiche individuali per la sopravvivenza globale in pazienti con mCRPC.27 In un’analisi del valore prognostico di più parametri osso-specifici in 1.901 pazienti arruolati in uno studio di fase 3 internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, i seguenti fattori erano significativamente associati a una sopravvivenza più lunga.27 (vedere Tabella 3)
Modificare l’approccio terapeutico con il progredire della malattia
La presenza o l’assenza di metastasi è uno dei fattori più importanti che influenzano l’approccio clinico alla gestione del cancro alla prostata.22 Il sito / volume del cancro alla prostata metastatico può evolversi nel tempo per i singoli pazienti, un processo che ha importanti implicazioni cliniche.22 Quando il cancro si diffonde alle ossa, il medico dovrebbe riconsiderare l’approccio terapeutico come uno che sposta da tre non solo il carcinoma prostatico primario, ma anche per il trattamento delle metastasi ossee, poiché gli interventi terapeutici clinici nella malattia metastatica ossea possono influire sui risultati.3,10 Allo stesso modo, quando il cancro si diffonde dall’osso ai visceri, l’approccio clinico dovrebbe concentrarsi sul trattamento viscerale metastasi. 28

Riepilogo
Nell’elaborare un piano di trattamento per il cancro alla prostata, il medico dovrebbe considerare le implicazioni di come il sito della malattia metastatica, la posizione e il carico tumorale possono evolversi nel tempo.10,22 Il cancro alla prostata avanzato è degno di nota perché risiede prevalentemente nelle ossa.4-6 Poiché la grande maggioranza degli uomini con carcinoma prostatico avanzato svilupperà metastasi ossee, la cui presenza indica una prognosi sfavorevole, è anche associata ad un aumento della mortalità e della morbilità.8,12 Uomini con metastasi ossee tipicamente sperimentano sintomi multipli e vari che possono avere un impatto negativo sulla qualità della vita.13-18
La diagnosi precoce di metastasi ossee può quindi informare il processo decisionale clinico e può essere interrogato dalla valutazione dei sintomi di laboratorio, clinici e del paziente e del caregiver. Il gruppo RADAR raccomanda strategie specifiche per consentire l’identificazione precoce delle metastasi nei pazienti con cancro alla prostata.22 Inoltre, ALP più PSA può essere un marker efficace per predire il rischio di malattia metastatica ossea.26 Infine, perché il cancro alla prostata è associato ad un aumento della mortalità come il la malattia migra da siti metastatici localizzati a più siti metastatici, 12 è importante che i medici adattino il loro approccio clinico al progredire della malattia.22
Scritto da: Neal Shore, MD, FACS

1. Siegel, R.L., K.D. Miller e A. Jemal, Cancer statistics, 2016. CA: a cancer journal for clinicians, 2016. 66 (1): p. 7-30.
2. Kirby, M., C. Hirst e E.D. Crawford, Characterizing the castration-resistant prostate cancer: a sistematic review. Rivista internazionale di pratica clinica, 2011. 65 (11): p. 1180-92.
3. van der Toom, E.E., J.E. Verdone e K.J. Pienta, Cellule tumorali disseminate e dormienza nelle metastasi del cancro alla prostata. Opinione corrente sulla biotecnologia, 2016. 40: p. 9-15.
4. Yin, J.J., C.B. Pollock e K. Kelly, Meccanismi di metastasi del cancro all’osso. Ricerca sulle cellule, 2005. 15 (1): p. 57-62.
5. Bagi, C.M., Implicazioni scheletriche del cancro alla prostata. Journal of muscoloskeletal & interazioni neuronali, 2003. 3 (2): p. 112-7.
6. Kingsley, L.A., et al., Biologia molecolare delle metastasi ossee. Terapie contro il cancro molecolare, 2007. 6 (10): p. 2609-17.
7. Pienta, K.J., et al., The cancer diaspora: Metastasis oltre l’ipotesi del seme e del suolo. Ricerca clinica sul cancro: una rivista ufficiale dell’American Association for Cancer Research, 2013. 19 (21): p. 5849-55.

8. Bubendorf, L., et al., Metastatic patterns of prostate cancer: an autopsy study of 1.589 pazienti. Patologia umana, 2000. 31 (5): p. 578-83.
9. Smith, M.R., et al., Caratteristiche della malattia e dell’ospite come predittori del tempo alla prima metastasi ossea e morte negli uomini con carcinoma prostatico non metastatico progressivo resistente alla castrazione. Cancro, 2011. 117 (10): p. 2077-85.
10. Gundem, G., et al., La storia evolutiva del cancro alla prostata metastatico letale. Nature, 2015. 520 (7547): p. 353-7.
11. Norgaard, M., et al., Eventi correlati allo scheletro, metastasi ossee e sopravvivenza del cancro alla prostata: uno studio di coorte basato sulla popolazione in Danimarca (1999-2007). The Journal of urology, 2010. 184 (1): p. 162-7.
12. Gandaglia, G., et al., Impact of the Site of Metastases on Survival in Patients with Metastatic Prostate Cancer. Urologia europea, 2015. 68 (2): p. 325-34.
13. Resnick, M.J. e D.F. Penson, Qualità della vita con carcinoma prostatico metastatico avanzato. Le cliniche urologiche del Nord America, 2012. 39 (4): p. 505-15.
14. Colloca, G., et al., Incidence and Correlates of Fatigue in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Systematic Review. Cancro genito-urinario clinico, 2016. 14 (1): p. 5-11.
15.Farrell, C., Metastasi ossee: valutazione, gestione e opzioni di trattamento. British journal of nursing, 2013. 22 (10): p. S4, S6, S8-11.
16. Autio, K.A., et al., Prevalenza del dolore e dell’uso di analgesici negli uomini con carcinoma prostatico metastatico utilizzando una misura di esito riferita dal paziente. Journal of oncology practice / American Society of Clinical Oncology, 2013. 9 (5): p. 223-9.
17. Selvaggi, G. e G.V. Scagliotti, Management of bone metastases in cancer: a review. Revisioni critiche in oncologia / ematologia, 2005. 56 (3): p. 365-78.
18. Hamilton, W., et al., Caratteristiche cliniche del cancro metastatico nelle cure primarie: uno studio caso-controllo che utilizza cartelle cliniche. The British journal of general practice: the journal of the Royal College of General Practitioners, 2015. 65 (637): p. e516-22.
19. Indagine sui sintomi del cancro alla prostata MenWhoSpeakUp – Risultati negli Stati Uniti. 27 maggio 2016]; Disponibile da: https://www.menwhospeakup.com/prostate-cancer-survey/.
20. Stokes, M.E., et al., Onere economico a vita del cancro alla prostata. Ricerca sui servizi sanitari di BMC, 2011. 11: p. 349.
21. Jayasekera, J., et al., Il peso economico degli eventi correlati allo scheletro tra gli uomini anziani con cancro alla prostata metastatico. PharmacoEconomics, 2014. 32 (2): p. 173-91.
22. Crawford, E.D., et al., Sfide e raccomandazioni per l’identificazione precoce della malattia metastatica nel cancro alla prostata. Urologia, 2014. 83 (3): p. 664-9.
23. Koo, P.J. ed E. David Crawford, (1) (8) F-NaF PET / CT e (1) (1) C-Colina PET / CT per la rilevazione iniziale della malattia metastatica nel cancro alla prostata: panoramica e potenziale utilizzo. Oncologia, 2014. 28 (12): p. 1057-62, 1064-5.
24. O “Sullivan, GJ, FL Carty e CG Cronin, Imaging of bone metastasis: An update. World journal of radiology, 2015. 7 (8): p. 202-11.
25. Mhawech-Fauceglia, P. , et al., Espressione della proteina dell’antigene di membrana specifico della prostata (PSMA) nei tessuti normali e neoplastici e la sua sensibilità e specificità nell’adenocarcinoma prostatico: uno studio immunoistochimico che utilizza la tecnica del microarray del tessuto tumorale mutiple. Istopatologia, 2007. 50 (4): p. 472-83.
26. Moslehi, M., et al., Predictors of bone metastasis in pre-treatment staging of asintomatic treatment-naive pazienti with prostate cancer. Revista espanola de medicina nuclear e imagen molecular, 2013. 32 ( 5): p. 286-9.
27. Fizazi, K., et al., I parametri relativi alle ossa sono i principali fattori prognostici per la sopravvivenza globale negli uomini con metastasi ossee da cancro alla prostata resistente alla castrazione. Urologia europea, 2015. 68 (1): p. 42-50.
28. Halabi, S., et al., Meta-Analysis Evaluating the Impact of Site of Metastasis on Overall Survival i n Uomini con cancro alla prostata resistente alla castrazione. Journal of Clinical Oncology: Gazzetta ufficiale dell’American Society of Clinical Oncology, 2016. 34 (14): p. 1652-9.