Aunque la etiología exacta de la enterocolitis necrotizante (ECN) sigue siendo desconocida, la investigación sugiere que es multifactorial; La isquemia y / o la lesión por reperfusión, exacerbada por la activación de cascadas intracelulares proinflamatorias, pueden desempeñar un papel importante. Los casos que se agrupan en epidemias sugieren una etiología infecciosa. Se han aislado bacterias, hongos y virus grampositivos y gramnegativos de los lactantes afectados; sin embargo, muchos bebés tienen resultados de cultivo negativos.
Además, los mismos organismos aislados en cultivos de heces de bebés afectados también se han aislado de bebés sanos. Un extenso trabajo experimental en modelos animales sugiere que la translocación de la flora intestinal a través de una barrera de la mucosa intestinal que se vuelve vulnerable por la interacción de la isquemia intestinal, la inmadurez inmunológica y la disfunción inmunológica puede desempeñar un papel en la etiología de la enfermedad, propagarla y desencadenar una afectación sistémica. Tal mecanismo podría explicar la aparente protección que tienen los bebés amamantados contra la ECN fulminante.
Los estudios de investigación en modelos animales han arrojado luz sobre la patogenia de esta enfermedad. Independientemente de los mecanismos desencadenantes, el resultado resultante es una inflamación significativa de los tejidos intestinales, la liberación de mediadores inflamatorios (p. Ej., Leucotrienos, factor de necrosis tumoral, factor activador de plaquetas) y ácidos biliares intraluminales, y regulación a la baja de factores de crecimiento celular, todos ellos que conducen a grados variables de daño intestinal.
Flora intestinal anormal
En individuos sanos, el medio intestinal se caracteriza por un predominio de bifidobacterias. Esta colonización se ve reforzada por la presencia de oligofructosa, un componente de la leche materna, en el lumen intestinal. Se ha observado que los bebés que reciben alimentación con fórmula sin oligofructosa como componente tienen un predominio de organismos clostridiales.
Aunque se ha pensado durante mucho tiempo que los organismos infecciosos desempeñan un papel clave en el desarrollo de NEC, los detalles sobre este papel continúan siendo esquivos. No está claro si la infección bacteriana tiene un papel desencadenante primario en la ECN o si una lesión inicial de la mucosa intestinal permite la invasión bacteriana secundaria. ¿Es una «infección» directa con un organismo patógeno que inicia la cascada de la enfermedad, o es más compleja? Se encuentran hemocultivos positivos en el 30% de los pacientes; los organismos más comúnmente identificados son Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae. También se han identificado Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, S epidermidis, especies de Enterococcus, Clostridium perfringens y Pseudomonas aeruginosa.
Sin embargo, la investigación más reciente se centra no en especies individuales sino más bien el papel del microbioma intestinal prematuro como factor de riesgo. A diferencia de los bebés a término, el intestino prematuro se coloniza con un número limitado de especies bacterianas, la mayoría de las cuales son organismos gramnegativos de la clase Gammaproteobacteria. Denominada «colonización inapropiada» o «disbiosis», se ha demostrado en modelos animales que esta clase de bacterias produce ácidos grasos de cadena corta y otras sustancias bioactivas, lo que afecta la salud e integridad de las células epiteliales. Se sigue explorando cómo estos mediadores impactan en el intestino inmaduro. Esta línea de investigación ha sido respaldada aún más por estudios observacionales que han demostrado que los bebés amamantados (no alimentados con leche materna) y aquellos que avanzaron más rápidamente a la alimentación enteral completa tenían menos probabilidades de desarrollar NEC que sus contrapartes.
E. coli, especies de Klebsiella, Enterobacter cloacae, P. aeruginosa, especies de Salmonella, S. epidermidis, C. perfringens, C. difficile y C. butyricum crecen comúnmente en cultivos de heces. Las especies de Klebsiella, E. coli, S. epidermidis y levaduras se identifican con mayor frecuencia en cultivos peritoneales. Se cree que la infección por hongos es una infección oportunista en presencia de un sistema de defensa intestinal alterado del huésped.
Se están identificando y especializando nuevas bacterias oportunistas y patológicas, especialmente como función protectora de los probióticos sigue siendo elucidado. Las fórmulas para lactantes contaminadas con organismos como la especie Cronobacter (anteriormente llamada Enterobacter sakazakii) complican aún más el panorama sobre si la fórmula o las bacterias están implicadas en la enfermedad o, por el contrario, si la leche materna o las bacterias son protectoras.
La observación de una epidemia o un grupo de casos en un período corto en un vivero después de casos esporádicos respalda el papel clave de los organismos infecciosos en la ECN. Se sabe que el personal de enfermería padece enfermedades gastrointestinales agudas (GI) asociadas con estos brotes, y la institución de medidas de control de infecciones ha reducido en consecuencia las tasas de ECN.
Las crías de rata colonizadas con Staphylococcus aureus y Escherichia coli demostraron una mayor incidencia y gravedad de enterocolitis necrotizante en comparación con aquellas cuyos intestinos estaban poblados por diversas especies bacterianas. La señalización del receptor tipo Toll de las proteínas transmembrana de la mucosa intestinal se logra mediante la unión de ligandos bacterianos específicos que median la respuesta inflamatoria; Se cree que el carácter del medio bacteriano intestinal juega un papel en la regulación hacia arriba o hacia abajo de la inflamación intestinal a través de la señalización del receptor de peaje.
Muchos bebés prematuros reciben frecuentes exposición a agentes antibacterianos de amplio espectro, alterando aún más el entorno bacteriano intra-intestinal. Los avances en la secuenciación del genoma del microbioma intestinal de los bebés prematuros sanos y afectados, junto con las funciones de los factores inmunes y moleculares del huésped, siguen planteando más preguntas que respuestas sobre la etiología multifactorial de esta devastadora enfermedad.
El hecho de que la ECN esté relacionada con la colonización intestinal de la flora patógena está respaldado por hallazgos que muestran que la administración de flora fisiológica disminuye la incidencia de ECN. Se cree que el efecto protector de la leche materna, en parte, está relacionado con la liberación de especies de Lactobacillus que de alguna manera reparan el medio intestinal. El trabajo de Blackwood, et al sugiere que el mecanismo es más elegante: tanto los modelos in vitro como in vivo mostraron una integridad intestinal mejorada en crías de rata alimentadas con probióticos L. rhamnosus y L plantarum. Al aumentar las uniones capilares estrechas, los animales probados experimentaron menos daño intestinal en comparación con los animales de control cuando se los desafió con una toxina celular conocida.
Isquemia intestinal
Epidemiológicamente, algunos han notado que los bebés expuestos a ambientes intrauterinos marcados por un flujo sanguíneo placentario comprometido (es decir, hipertensión materna, preeclampsia, exposición a cocaína ) tienen una mayor incidencia de ECN. De manera similar, los bebés con flujo sanguíneo sistémico disminuido posnatalmente, como se encuentra en pacientes con conducto arterioso persistente o enfermedad cardíaca congénita (ambos considerados factores de riesgo de ECN), también tienen una mayor incidencia. Los bebés con conducto arterioso persistente tienen un riesgo particularmente alto de desarrollar ECN si se intenta el cierre farmacológico.
Un análisis retrospectivo comparó los resultados de la ECN en pacientes con cardiopatía congénita con los resultados de la ECN en pacientes sin cardiopatías congénitas; el estudio demostró mejores resultados en pacientes con enfermedades cardíacas. Este hallazgo un tanto contradictorio enfatiza aún más la fisiopatología multifactorial subyacente a la ECN.
Los modelos animales de isquemia intestinal inducida han identificado su importante papel en el desarrollo de la ECN. Patológicamente, la isquemia induce una respuesta inflamatoria local que da como resultado la activación de una cascada proinflamatoria con mediadores como PAF, TNF-a, complemento, prostaglandinas y leucotrienos como C4 e interleucina 18 (IL-18). Este papel potencial de quizás incluso la inflamación prenatal en la eventual aparición clínica de ECN está respaldado por una revisión sistemática reciente de la evidencia que muestra una fuerte correlación entre la corioamnionitis clínica y / o histológica prenatal y la ECN posterior.
Las alteraciones en la integridad de la unión de las células hepatobiliares dan como resultado la fuga de estas sustancias proinflamatorias y ácidos biliares hacia la luz intestinal, lo que aumenta la lesión intestinal. Los mecanismos de protección celular como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1) y la eritropoyetina están regulados a la baja, lo que compromete aún más la capacidad del bebé para generar una respuesta protectora. La posterior liberación de noradrenalina y vasoconstricción dan como resultado isquemia, seguida de lesión por reperfusión.
La necrosis intestinal da como resultado la ruptura de la barrera de la mucosa, lo que permite la translocación bacteriana y la migración de endotoxina bacteriana al tejido dañado. La endotoxina luego interactúa sinérgicamente con PAF y una multitud de otras moléculas proinflamatorias para amplificar la respuesta inflamatoria.
Los leucocitos activados y la xantina oxidasa epitelial intestinal pueden producir especies reactivas de oxígeno, lo que conduce a una mayor lesión tisular y celular. La administración experimental de inhibidores de PAF en modelos animales no ha demostrado mitigar la lesión de la mucosa intestinal. Muchos otros moduladores de la inflamación La respuesta se está estudiando tanto in vivo en modelos animales como in vitro en un intento por mitigar o prevenir la morbilidad y la mortalidad causadas por la enterocolitis necrotizante fulminante.
Inmadurez de la mucosa intestinal
La ECN es principalmente una enfermedad de los bebés prematuros. Aunque aproximadamente del 5 al 25% de los bebés con ECN nacen a término, los estudios han encontrado un riesgo notablemente menor de ECN con el aumento de la edad gestacional.Este hallazgo sugiere que la maduración del sistema GI juega un papel importante en el desarrollo de la ECN.
El recién nacido prematuro tiene numerosos deterioros físicos e inmunológicos que comprometen la integridad intestinal. La producción de ácido gástrico y pepsina disminuye durante el primer mes de vida. La insuficiencia exocrina pancreática se asocia con niveles bajos de enteroquinasa, la enzima que convierte el tripsinógeno en tripsina, lo que permite la hidrólisis de las toxinas intestinales. La secreción de moco de las células caliciformes inmaduras disminuye. La motilidad intestinal está alterada y la actividad peristáltica está mal coordinada. Por último, la inmunoglobulina A secretora (IgA) es deficiente en el tracto intestinal de los lactantes prematuros que no se alimentan con leche materna.
En el lactante prematuro, la inmadurez celular de la mucosa y la ausencia de antioxidantes maduros Los mecanismos pueden hacer que la barrera mucosa sea más susceptible a lesiones. Los agregados de células T reguladoras intestinales son una defensa de primera línea contra los patógenos luminales y pueden ser inducidos por grupos de pequeños agregados linfoides, que están ausentes o son deficientes en el lactante prematuro.
Los estudios experimentales y epidemiológicos han señalado que la alimentación con leche materna tiene un efecto protector; sin embargo, la leche materna de donante que ha sido pasteurizada no es tan protectora. La leche materna contiene inmunoglobulina A secretora (IgA), que se une a las células de la luz intestinal y prohíbe la translocación transmural bacteriana. Otros componentes de la leche materna, como IL-10, EGF, TGF-β1 y eritropoyetina, también pueden desempeñar un papel importante en la mediación de la respuesta inflamatoria. La oligofructosa estimula la replicación de las bifidobacterias e inhibe la colonización con organismos fermentadores de lactosa.
Se ha descubierto que la leche materna contiene PAF acetilhidrolasa, que metaboliza PAF; La leche materna prematura tiene una actividad de PAF acetilhidrolasa más alta (hasta 5 veces mayor en un estudio) que la leche extraída de mujeres que dieron a luz a término.
Se sospecha desde hace mucho tiempo El inicio de la alimentación enteral temprana se asocia con NEC, provocada en parte por la observación de que los bebés no alimentados rara vez desarrollan NEC. Algunas series han informado tasas reducidas de ECN cuando se reducen los volúmenes de alimentación; sin embargo, un estudio de casos y controles emparejado multicéntrico más reciente (EPIFLORE: Epidemiologic Study of Flora) que comprende datos de 64 unidades de cuidados intensivos neonatales informó lo contrario. Anteriormente, en un ensayo prospectivo aleatorizado, Book et al encontraron un aumento significativo en el desarrollo de ECN entre los bebés prematuros alimentados con una fórmula elemental hiperosmolar en comparación con los alimentados con una fórmula láctea. La compleja relación entre la alimentación y la ECN se confunde aún más por el reconocimiento de que la ECN es mucho más probable que ocurra en bebés que reciben transfusión de concentrados de glóbulos rojos (GR), especialmente en bebés que reciben alimentación enteral. Hasta un tercio de todos los casos de ECN en bebés de muy bajo peso al nacer pueden ocurrir dentro de las 24 a 48 horas posteriores a la transfusión de glóbulos rojos, con el riesgo más alto potencialmente en bebés transfundidos con la anemia más grave.
Predisposición genética innata
Los estudios en gemelos han sugerido que la susceptibilidad a la ECN puede verse afectada por un componente genético. Dada la naturaleza sutil e inespecífica frecuente de los síntomas de presentación, la identificación de un biomarcador para los bebés con mayor riesgo de desarrollar enterocolitis necrotizante podría tener un impacto significativo en las tasas de morbilidad y mortalidad.
Modelos animales se han centrado en los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que afectan negativamente las respuestas inmunitarias innatas a los antígenos bacterianos. Uno de esos SNP, descubierto en el gen que codifica la carbamoil-fosfato sintetasa I (la enzima que limita la velocidad para la producción de arginina), se ha asociado con un mayor riesgo de ECN.
Un estudio más reciente de 184 recién nacidos informó una asociación entre el SNP funcional IL-6 (rs1800795) y el desarrollo de NEC (aumento de 6 veces), así como un aumento gravedad de la ECN (aumento de siete veces en la enfermedad en estadio III) en recién nacidos de raza blanca. También hubo una asociación entre TRIM21 (rs660) (aumento de la incidencia) y TGFβ-1 (rs2241712) (disminución de la incidencia) con la perforación relacionada con la ECN.
Los bebés con genotipos distintos de varias citocinas también se han asociado con frecuencias más altas de ECN. Dada la interacción de factores inherentes, infecciosos, isquémicos, inflamatorios, iatrogénicos y ambientales, las alteraciones en la expresión de mediadores proinflamatorios y / o antiinflamatorios pueden desempeñar un papel en la susceptibilidad neonatal a la enfermedad.
Medicamentos
Numerosos medicamentos han sido implicados como factor de riesgo en la ECN. Los derivados de xantina, como la teofilina y la aminofilina, ralentizan la motilidad intestinal y producen radicales libres de oxígeno durante su metabolismo a ácido úrico.La indometacina, que se usa para tratar el conducto arterioso persistente, puede causar vasoconstricción esplácnica que conduce a una integridad intestinal deteriorada. Se sabe que la vitamina E, utilizada para tratar la retinopatía del prematuro, altera la función de los leucocitos y se ha asociado con la ECN. Los inhibidores de la secreción de ácido gástrico alteran el pH del medio intestinal, lo que posteriormente afecta a la flora intestinal. Varios estudios recientes, incluido el metanálisis, han identificado una mayor incidencia de ECN en bebés expuestos a antiácidos gástricos.
Los resultados de un estudio observacional prospectivo multicéntrico sugieren que el tratamiento con ranitidina en bebés de muy bajo peso al nacer se asocia con un mayor riesgo de infecciones, un riesgo 6,6 veces mayor ECN, y una tasa de mortalidad significativamente mayor.
Muchos de los bebés más prematuros están expuestos en el útero al sulfato de magnesio (MgSO4) administrado a la madre para una variedad de indicaciones obstétricas. Existen datos que sugieren que un efecto neuroprotector del MgSO4 en el bebé extremadamente prematuro ha aumentado aún más su uso, lo que alimenta la preocupación de un mayor riesgo de ECN en estos bebés. Sin embargo, en una cohorte retrospectiva (2011-2014) de más de 4000 bebés extremadamente prematuros, no se observaron diferencias en las razones de probabilidad para el riesgo de ECN en bebés tratados con MgSO4 (n = 2055) en comparación con aquellos sin tal exposición (n = 2300 ).
