La terapia inicial preferida para la anemia de enfermedad crónica La enfermedad renal (ERC) es el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). Los AEE disponibles en los Estados Unidos incluyen epoyetina alfa y darbepoetina alfa (Aranesp).

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aconseja a los médicos que consideren iniciar el tratamiento con AEE para pacientes con ERC cuando el nivel de hemoglobina es inferior a 10 g / dL, pero no define qué tan por debajo de 10 g / dL sería un umbral apropiado para iniciar el tratamiento con AEE en un paciente individual. Enfermedad renal: Las pautas para mejorar los resultados globales (KDOGI) sugieren basar la decisión de iniciar el tratamiento con AEE en pacientes con ERC no dependientes de diálisis con una concentración de hemoglobina < 10,0 g / dL en lo siguiente :

• Tasa de caída de la concentración de hemoglobina
• Respuesta previa a la terapia con hierro
• Riesgo de necesitar una transfusión
• Riesgos relacionados con la terapia con AEE
• Presencia de síntomas atribuibles a anemia

Para evaluar la respuesta al tratamiento con AEE, las pautas de KDIGO recomiendan medir la hemoglobina al menos una vez al mes durante la fase de inicio. Durante la fase de mantenimiento, se recomienda la medición al menos cada 3 meses en pacientes con ERC no dependiente de diálisis y al menos mensualmente en pacientes con ERC 5D.

En pacientes con ERC que reciben tratamiento con AEE, elevar los niveles de hemoglobina a valores normales puede empeorar los resultados cardiovasculares. El nivel óptimo de corrección de hemoglobina con terapia AEE en pacientes con anemia de ERC se abordó en dos ensayos emblemáticos publicados en 2006: el estudio de Reducción del riesgo cardiovascular mediante el tratamiento temprano de la anemia con epoetina beta (CREATE) y la corrección de la hemoglobina y los resultados en la insuficiencia renal (CHOIR) estudio. Ambos proporcionaron pruebas en contra de la corrección total de la concentración de hemoglobina (es decir, hasta al menos 13 g / dL).

Como resultado de los estudios CREATE y CHOIR, en marzo de 2007, la FDA agregó una advertencia de recuadro negro al etiquetado de epoetina alfa y darbepoetin alfa para enfatizar que el uso de estos AEE puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares graves y muerte cuando se dosifican para alcanzar una hemoglobina objetivo de más de 12 g / dL. En noviembre de 2007, la FDA declaró que «los ESA deben usarse para mantener un nivel de hemoglobina entre 10 g / dL y 12 g / dL. Mantener niveles más altos de hemoglobina en pacientes con insuficiencia renal crónica aumenta el riesgo de muerte y de reacciones cardiovasculares graves como como accidente cerebrovascular, ataque cardíaco o insuficiencia cardíaca «.

En 2011, la FDA abandonó el concepto de un rango objetivo para el nivel de hemoglobina en el tratamiento con ESA. En cambio, la FDA recomendó usar la dosis más baja de AEE suficiente para reducir la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos para cada paciente y ajustar la dosis según corresponda.

Las guías KDIGO de 2012 recomiendan que, en general, el nivel de hemoglobina en pacientes adultos con ERC no debe mantenerse por encima de 11,5 g / dL; algunos pacientes pueden tener mejoras en la calidad de vida con concentraciones de hemoglobina superiores a 11,5 g / dL (115 g / l) y estarán preparados para aceptar los riesgos, pero la hemoglobina no debe exceder los 13 g / dL. Estos objetivos están asociados con una menor mortalidad y tasas de hospitalización menos frecuentes.

En pacientes pediátricos con ERC que reciben terapia con AEE, las pautas de KDIGO sugieren una concentración de hemoglobina en el rango de 11,0 a 12,0 g / dL. Sin embargo, el comentario de la National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) sobre las pautas recomienda un rango de 11-13 g / dL, para evitar la necesidad de múltiples ajustes de dosis.

Un análisis post-hoc del estudio CHOIR mostró que un objetivo alto de hemoglobina puede estar asociado con un mayor riesgo de progresión de la ERC, que aparentemente aumenta con el tabaquismo concurrente. El ensayo para reducir los eventos cardiovasculares con la terapia Aranesp® (TREAT) dio como resultado dos informes que plantearon inquietudes sobre el uso de estrategias basadas en objetivos para controlar la anemia de la enfermedad renal crónica. El informe inicial, realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, ERC y anemia moderada, indicó un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y ninguna reducción del riesgo de muerte o de un episodio cardiovascular o renal con darbepoetina alfa.

El segundo informe señaló que cuando se aumentaban las dosis de darbepoetin alfa para alcanzar los niveles de hemoglobina objetivo en pacientes con una respuesta hematopoyética inicial deficiente, aumentaba el riesgo posterior de muerte o eventos cardiovasculares. (Consulte Enfermedad cardiovascular en Complicaciones de la anemia de enfermedades crónicas y ERC.)

Una revisión sistemática y un metaanálisis publicado en 2016 encontró que el tratamiento de la anemia por parte de la ESA para obtener objetivos de hemoglobina más altos no dio como resultado diferencias importantes en la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con ERC.

El ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado, de etiqueta abierta, de NEPHRODIAB2, que comparó el efecto de dos niveles de hemoglobina, que se llevó a cabo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y ERC en estadio 3-4, encontró que el aumento la hemoglobina en el rango normal (13-14 g / dl) con el tratamiento con AEE fue seguro pero no redujo significativamente el deterioro de la función renal ni aumentó el costo del tratamiento.

La metoxi polietilenglicol-epoetina beta (Mircera) es una epoetina pegilada (PEG-EPO) beta de tercera generación de la nueva categoría de activador continuo del receptor de eritropoyetina (CERA) que fue aprobado por la FDA en 2007 para el tratamiento de la anemia de la ERC. En los ensayos de fase 3, se administró metoxi polietilenglicol epoetina beta cada 2 o 4 semanas, y ambos regímenes alcanzaron los objetivos de hemoglobina. Las desventajas de este agente incluyen preocupaciones sobre la posibilidad de aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA). Además, en 2009, la FDA confirmó una orden judicial de 2008 contra la comercialización de metoxi polietilenglicol epoetina beta por parte de Roche debido a la infracción de varias patentes de Amgen.

En la Clínica MIRcerA Evidencia sobre la supervivencia renal en pacientes con ERC con anemia (MIRACLE-CKD) estudio, un estudio observacional prospectivo multicéntrico en 2851 pacientes japoneses no dependientes de diálisis tratados con un CERA, el resultado renal fue superior en pacientes que alcanzaron una concentración de hemoglobina de ≥11 g / dL a la semana 12 de terapia. La tasa de supervivencia renal en pacientes en el grupo de ≥11 g / dL fue del 51,47%, significativamente más alta que la tasa de 37,57% en el grupo de < 11 g / dL (P < 0.0001).

La peginesatida (hematida) es un ESA peptídico pegilado (también llamado mimético de eritropoyetina) que se une al receptor de eritropoyetina, activando así las vías de señalización intracelular. Este agente fue aprobado en los Estados Unidos en marzo de 2012 para el tratamiento de la anemia de la ERC, pero se suspendió en febrero de 2013 luego de informes posteriores a la comercialización de hipersensibilidad grave, incluidas muertes.

En los receptores de trasplante de riñón, la corrección de la anemia y la progresión de la insuficiencia renal en pacientes trasplantados encontró que la corrección de los valores de hemoglobina a 13 g / dl o más reduce la progresión de la nefropatía crónica del aloinjerto . No se observó ningún aumento en los eventos cardiovasculares.

Los estudios sobre el uso de ESA en la anemia de la ERC y las acciones de la FDA han sido seguidos por un cambio en la práctica clínica. Entre 2006 y 2015, los pacientes con ERC en los EE. UU. Tenían cada vez menos probabilidades de ser tratados con AEE y más probabilidades de recibir suplementos de hierro por vía intravenosa y transfusiones de sangre.

Efectos adversos de los AEE

El tratamiento a largo plazo con AEE se ha asociado con un aumento de la presión arterial sistémica y la aparición de convulsiones; Se ha documentado que la hipertensión es un efecto secundario común del uso intravenoso de AEE. Por esta razón, la presión arterial siempre debe controlarse de cerca en pacientes a los que se les administre dichos agentes. Se cree que el mecanismo postulado es un desequilibrio entre la endotelina y la proendotelina que conduce a una hiperreactividad a los efectos de la noradrenalina (vasoconstricción) e hiporreactividad a los efectos del óxido nítrico (vasodilatación).

Los informes de neutralización de «anticuerpos anti-epoetina» se han relacionado con la aparición inusual de PRCA en cohortes europeas, pero este hallazgo se ha atribuido a la diferencia en la inmunogenicidad de los ESA comercializados entre los EE. UU. Y Europa.

Resistencia a ESA

La definición de trabajo de resistencia a ESA es el requisito de más de 150 unidades / kg de ESA al menos 3 veces por semana o la refractariedad de respuesta repentina a un establo anterior dosis de mantenimiento, de modo que los niveles de hemoglobina caen por debajo de los niveles objetivo.

La causa más común de resistencia a los ESA es la deficiencia de hierro. Por lo tanto, es imperativo que las reservas de hierro sean adecuadas durante el tratamiento con AEE. La segunda causa más común de resistencia a los ESA es una infección crónica / estado inflamatorio, y dicha resistencia se atribuye a citocinas inflamatorias (p. Ej., IL-1).

Otras causas menos comunes de la resistencia a los ESA incluyen el hiperparatiroidismo (el mecanismo parece estar relacionado con la fibrosis de la médula ósea), así como la desnutrición severa.

Papel del hierro

Como se señaló arriba, la deficiencia de hierro es la causa identificable más común de resistencia a los ESA. Las 2 pruebas más importantes para evaluar la deficiencia de hierro son la saturación de transferrina (TSAT) y la ferritina sérica.

La importancia de estas pruebas radica en que el diagnóstico de anemia ferropénica no es realmente sencillo, ya que las posibles etiologías incluyen tanto reservas de hierro insuficientes (deficiencia absoluta de hierro) como liberación insuficiente del hierro almacenado por los tejidos reticuloendoteliales, por lo que hay muy poco hierro disponible para la eritropoyesis (deficiencia funcional de hierro).

La anemia de la ERC tiende a implicar principalmente una deficiencia funcional de hierro. Tradicionalmente, esto se caracteriza por un TSAT inferior al 20% y un nivel de ferritina inferior a 100 ng / mL; sin embargo, existe evidencia de que esos límites pueden no ser sensibles para detectar la deficiencia de hierro. En un estudio de Stancu et al en 100 pacientes con ERC (estadios 3-5), esos índices identificaron al 17% de los pacientes con deficiencia de hierro, pero la tinción con hierro en la médula ósea mostró que el 48% tenía deficiencia de hierro. En consecuencia, se debe considerar la terapia con hierro en pacientes con ERC cuya TSAT sea ≤ 30%, ya que la terapia con hierro tiene el potencial de aumentar la concentración de hemoglobina o permitir una disminución de la dosis de AEE.

Los médicos también deben ser conscientes de que, aunque un nivel bajo de ferritina tiene una alta especificidad por la deficiencia absoluta de hierro, la ferritina es un reactante de fase aguda que puede estar elevado en estados de infección crónica o inflamación. Por lo tanto, una ferritina elevada no implica necesariamente que el depósito de hierro sea adecuado o sobrecargado. Las pautas de KDIGO recomiendan una prueba de repleción de hierro si la ferritina sérica es ≤ 500 ng / ml, en pacientes con ERC con TSAT ≤ 30%. Las pautas actuales recomiendan no usar productos de hierro cuando la ferritina es de 500 ng / ml o más.

En la actualidad, se están desarrollando varios marcadores potenciales nuevos del estado del hierro y se están realizando experimentos identificar todos los componentes que pueden estar involucrados en la movilización de hierro en todo el cuerpo. Uno de estos marcadores es un péptido antimicrobiano endógeno, hepcidina. El posible papel central de la hepcidina en la patogenia de la anemia de las enfermedades crónicas ha sido objeto de numerosas publicaciones.

Hay algunos agentes más nuevos que son muy prometedores en el tratamiento de la anemia en las enfermedades crónicas o ERC. Algunos de estos han sido aprobados por la FDA, mientras que otros se encuentran en ensayos clínicos.

En enero de 2015, la FDA aprobó el pirofosfato férrico (Triferic), una terapia de reemplazo de hierro soluble, que se añade a la solución de hemodiálisis. La aprobación se basó en el estudio PRIME que mostró que el pirofosfato férrico soluble ahorra ESA. Los pacientes (n = 103) fueron asignados al azar para recibir pirofosfato férrico en dializado o dializado estándar. Los investigadores encontraron que el pirofosfato férrico era capaz de mantener la hemoglobina y no aumentar la ferritina, al tiempo que reducía significativamente el uso de ESA en un 37,1% en comparación con el dializado regular.

Triferic es un dializado diseñado para administrarse con bicarbonato líquido. La AVNU triférica (citrato de pirofosfato férrico) está diseñada para infusión intravenosa (IV) directa. En marzo de 2020, la FDA aprobó esta formulación intravenosa de reemplazo de hierro para mantener la hemoglobina en adultos con ERC dependiente de hemodiálisis (HDD-CKD).

Eficacia del pirofosfato férrico en pacientes con HDD -La ERC se estableció en dos ensayos clínicos aleatorizados, simple ciego y controlados con placebo (CRUISE 1 y 2). En ambos ensayos, la concentración de hemoglobina se mantuvo desde el inicio hasta el final del tratamiento en el grupo de CPF, pero disminuyó en 0,4 g / dl en el grupo de placebo. El tratamiento con placebo dio como resultado una disminución media significativamente mayor con respecto al valor inicial en el contenido de hemoglobina de reticulocitos (0,9 pg frente a -0,4 pg), ferritina sérica (-133,1 µg / L frente a -69,7 µg / L) que el tratamiento con FPC.

Para los pacientes con ERC que requieren suplementos de hierro, generalmente se recomienda el hierro intravenoso, ya que el hierro intravenoso alcanza consistentemente valores de TSAT y ferritina más altos que el hierro oral. Ejemplos de terapias de reemplazo de hierro por vía intravenosa incluyen las siguientes:

• Complejo de hierro dextrano (Dexferrum, INFeD)
• Hierro sacarosa (Venofer)
• Carboximaltosa férrica (Injectafer)
• Gluconato férrico (Ferrlecit)
• Ferumoxytol (Feraheme)

Alternativas emergentes a los ESA

Una alternativa a la administración de ESA exógenos es el uso de agentes que estimulan la producción de eritropoyetina endógena en tejidos renales y extrarrenales. Una clase de agentes en investigación en desarrollo trabaja para estabilizar el factor inducible por hipoxia (HIF) al inhibir las enzimas prolil hidroxilasa (PH). HIF es un regulador clave de la expresión génica eritropoyética, la absorción de hierro, el metabolismo energético, el pH y la angiogénesis; como su nombre lo indica, el HIF es inducido por hipoxia.

Los inhibidores de HIF-PH mejoran la movilización de hierro a la médula ósea e inducen niveles de eritropoyetina en sangre considerablemente más bajos pero más consistentes que los AEE.También promueven la producción de eritroferrona por los eritroblastos, lo que reduce la interferencia de hepcidina, lo que permite una mayor utilización del hierro. Además, estos agentes tienen la ventaja de administrarse por vía oral.

Actualmente se están desarrollando cuatro inhibidores de HIF-PH: roxadustat, vadadustat, daprodustat y molidustat. Todos han entrado en ensayos de fase III. Un ensayo de fase II encontró que el roxadustat fue bien tolerado y eficaz para mantener los niveles de hemoglobina objetivo en pacientes con ERC en diálisis peritoneal, tanto aquellos que habían sido tratados previamente con un AEE como aquellos sin tratamiento previo con AEE. En un ensayo de fase 2a, vadadustat aumentó los niveles de hemoglobina y mejoró los biomarcadores de la movilización y utilización del hierro en pacientes con anemia secundaria a ERC en estadio 3 o 4. Los ensayos de fase 3 de vadadustat en pacientes no dependientes de diálisis están en curso.

En 2019, se lanzaron los ensayos de fase 2 DIALOGUE 1,2 & 4 de molidustat. El DIÁLOGO 1 y 2 mostraron que durante un período de 16 semanas, la hemoglobina aumentó en los pacientes que recibieron molidustat en comparación con los que recibieron darbepoetina o placebo. El DIÁLOGO 4 no mostró una mejoría significativa frente a la epoetina, pero la cohorte era pequeña y los niveles de hemoglobina se mantuvieron dentro de los objetivos del tratamiento. Se planean más ensayos de fase 3 con cohortes más grandes.

Productos de hierro orales

Los productos de hierro orales también pueden ser útiles para el manejo de la anemia por deficiencia de hierro en pacientes con ERC que no están en diálisis. El sulfato ferroso es económico, pero también hay disponibles otros productos de hierro oral (p. Ej., Carbonil hierro, citrato férrico). El citrato férrico es un quelante de fosfato oral para el control de los niveles de fósforo sérico en pacientes con ERC en diálisis. También está aprobado por la FDA para adultos con anemia por deficiencia de hierro que tienen ERC y no están en diálisis.