Hypertension er en meget udbredt sygdom med en større tilknyttet risiko for kardiovaskulær (CV) sygdom og dødelighed. Størstedelen af patienterne med hypertension har brug for mere end et antihypertensivt middel for at nå og opretholde retningslinjer-anbefalet blodtryksmål (BP). At identificere den mest passende kombinationsbehandling for hver patient baseret på individuelle risikofaktorer og comorbiditeter er vigtig for risikostyring. I stigende grad er kombinationer med en pille (SPC’er) indeholdende to eller flere antihypertensive midler med komplementære virkningsmekanismer tilgængelige. Disse tilbyder potentielle fordele, herunder forenkling af behandlingsregimer, mere bekvem lægemiddeladministration og reducerede sundhedsomkostninger. Bevis fra metaanalyser har vist, at brugen af antihypertensive SPC’er sammenlignet med tilsvarende frie lægemiddelkombinationer er forbundet med signifikant højere behandlingsoverholdelse af medicin og potentielle fordele med hensyn til BP-forbedringer og bivirkninger. En stor retrospektiv databaseundersøgelse af en angiotensin II-receptorblokker (ARB) plus en calciumkanalblokker (CCB) i to lægemiddel-SPC’er har også vist større niveauer af overholdelse sammenlignet med de tilsvarende ARB / CCB-regimer med fri pille. Behandlingsoverholdelse er et vigtigt emne for en kronisk sygdom, såsom hypertension, med forbedringer i adhærens forventes at resultere i bedre langsigtede kliniske resultater, herunder nedsat CV og renal morbiditet / mortalitet. Denne gennemgang vil overveje valget af midler til kombinationsbehandling ved hjælp af SPC’er med to lægemidler og begrundelsen for brug af bestemte kombinationer hos patienter med hypertension og nedsat nyrefunktion.

Hvorfor skal tidlig kombinationsbehandling overvejes?

Verdensomspændende retningslinjer anbefaler kombinationsbehandling som en førstelinjebehandlingsmulighed for hypertension, som sandsynligvis ikke vil blive kontrolleret ved monoterapi (f.eks. 20/10 mmHg over mål-BP) på grund af beviser, der viser, at kun et mindretal af patienterne vil nå og opretholde BP-mål om monoterapi. Den nylige evaluering af de europæiske retningslinjer anbefalede også præferencebrug af produktresuméer for at forbedre overholdelsen.

Der er en række tvingende grunde til, at tidlig kombinationsbehandling skal anvendes til patienter med hypertension (tabel 1), herunder manglende effekt ved monoterapi, større BP-kontrol og dæmpning af bivirkninger forbundet med monoterapeutisk behandling. Derudover kan hypertensive patienter med comorbiditeter, såsom nyresygdom, drage fordel af yderligere virkninger af flere antihypertensive stoffer ud over dem, der er relateret til BP-sænkning.

Hvad er de foretrukne lægemiddelklasser for kombinationsregimer?

Der findes en række for det meste to-lægemiddel antihypertensive SPC’er. Foretrukne lægemiddelklasser til kombinationsregimer retter sig mod renin-angiotensinsystemet (RAS), såsom ARB’er og angiotensinkonverterende enzym (ACE) -hæmmere, CCB’er og diuretika, med selektion afhængig af individuelle patientfaktorer, herunder yderligere CV-risikofaktorer og comorbiditeter. For eksempel foretrækkes kombinationsbehandling med en RAS-blokker hos patienter med diabetes og højnormalt BP eller åbenlyst hypertension, som tilsammen giver en større risiko for nyreskader, fordi disse midler tilbyder en overlegen beskyttende virkning mod initiering og progression af nefropati. Hos patienter med nyresygdom bør antihypertensiv behandling sigte mod at målrette mod en række markører for nyre- (og CV) -risiko, såsom serumkreatinin, urinalbumin: kreatinin-forhold, mikroalbuminuri og proteinuri, normalt ved RAS-blokade med henblik på at reducere og langsommere progression til end-stage nyresygdom (ESRD) og CV-hændelser. Især mikroalbuminuri er en markør for global CV-risiko og er meget almindelig hos patienter med hypertension. Flere holdningsangivelser anbefaler også kombineret terapi, der inkluderer RAS-blokkere. American Society of Hypertension angav en præference for RAS-blokkere i kombination med enten et diuretikum eller CCB, med SPC’er i stedet for separate midler, der foretrækkes, når bekvemmelighed opvejer alle andre overvejelser. Derudover anbefaler International Society on Hypertension in Blacks (IHSB) en RAS-blokker-diuretikum eller CCB-kombination hos patienter med BP > 15/10 mmHg over målmålet.IHSB-vejledning strækker sig til at anbefale kombination med CCB over diuretika, hvor det er relevant (i fravær af ødem og / eller volumenoverbelastningstilstande) på grund af overlegenhed for hårde kliniske resultater.

På grund af CV og nyrebeskyttende virkninger af RAS hæmmere, dobbelt RAS-blokade er i øjeblikket under undersøgelse, dvs. ACE-hæmmere, ARB-kombinationer og direkte renininhibitor (DRI) kombinationer. Undersøgelser af dobbelt RAS-blokade hos højrisikopatienter har imidlertid givet blandede resultater, og nuværende bevis understøtter derfor ikke denne terapeutiske tilgang.

SPC’er, der indeholder en ARB, kan foretrækkes frem for dem, der indeholder ACE-hæmmere. ARB’er har overlegen tolerabilitet over ACE-hæmmere, som hæmmer nedbrydningen af bradykinin, hvilket fører til bivirkninger, såsom tør hoste og angioødem. Flere undersøgelser har vist, at behandling med ARB’er er forbundet med signifikant lavere hoste- og angioødem versus ACE-hæmmere. Desuden tolereres ARB’er (især telmisartan) godt hos patienter, der er intolerante over for ACE-hæmmere. På grund af deres overlegne tolerabilitet kan ARB’er være forbundet med en højere overholdelseshastighed end ACE-hæmmere. I en stor gruppe patienter i Italien var frekvensen af seponering af den indledende enkelt antihypertensive lægemiddelbehandling lavere for ARB’er sammenlignet med ACE-hæmmere (Hazard Ratio, 0,92; 95% konfidensinterval, 0,90-0,94).

Ud over at øge de BP-sænkende virkninger af thiazider og CCB’er, kan tilføjelse af en RAS-hæmmer hjælpe med at dæmpe de ugunstige metaboliske bivirkninger af thiazidmonoterapi og CCB-induceret perifert ødem. CCB-induceret perifert ødem, som sandsynligvis forekommer med dihydropyridin-calciumantagonister, er forårsaget af øget kapillartryk og strømning, der fører til øget permeabilitet og væskehyperfiltrering, synes at være ophævet ved post-kapillær dilatation og normalisering af hydrostatisk tryk induceret af RAS blokkerere. Selvom dæmpning af CCB-induceret ødem muligvis ikke er så stor som den, der ses med ACE-hæmmere, kan ARB stadig være det foretrukne valg af RAS-hæmmer på grund af deres overlegne tolerance.

Ud over at give overlegen tolerabilitet i forhold til ACE-hæmmere , kliniske forsøg har også vist, at ARB’erne, især telmisartan, giver overlegen BP-sænkning til ACE-hæmmere tidligt om morgenen såvel som i 24-timers-, morgen-, dag- og natperioderne.

Hyperlipidæmi er en anden udbredt tilstand hos hypertensive patienter. Kliniske data indikerer, at ARB’er ikke har nogen effekt på lipidmetabolisme og derfor er sikre at bruge hos patienter med hyperlipidæmi, hvilket understøtter deres valg i kombineret terapi til en bred patientpopulation. I forhold til sikkerhed antydede en analyse, at ARB’er kan være forbundet med en beskeden risiko for lungekræft; Imidlertid har mere komplette analyser af aktuelle data afvist denne erklæring.

Endelig er der et væld af data, der understøtter brugen af ARB’er hos diabetespatienter, hvilket øger begrundelsen for at vælge denne lægemiddelklasse til kombineret behandling i diabetespatienter med nedsat nyrefunktion. ARB’er og ACE-hæmmere betragtes som ækvivalente hos patienter med type II-diabetes mellitus (T2DM) med mikroalbuminuri. Hos patienter med T2DM med proteinuri og / eller nyreinsufficiens anbefales ARB’er imidlertid, fordi randomiserede kontrollerede forsøg har vist, at ARB’er forsinker progressionen af nefropati hos disse patienter. Desuden antyder kliniske data, at ARB’er kan forsinke udviklingen af diabetes hos risikopatienter og derfor forhindre CV-hændelser hos højrisikopatienter.

Den anden RAS-blokker, der skal overvejes, er aliskiren, en direkte reninhæmmer. SPC’er omfattende aliskiren med et CCB eller diuretikum er også tilgængelige. Data antyder, at DRI’er og konventionelle RAS-hæmmere udøver lignende niveauer af BP-kontrol. I modsætning til ACE-hæmmere og ARB’er er der dog i øjeblikket meget begrænsede data om virkningen af aliskiren på CV og nyreudfald. ALiskiren-forsøget i type 2-diabetes ved anvendelse af carDio-renale endepunkter (ALTITUDE) undersøgelse havde til formål at vurdere effektiviteten af alikiren til reduktion af CVr og nyrehændelser hos patienter med T2DM, men det blev stoppet tidligt på grund af manglende effekt og øgede bivirkninger, såsom som ikke-dødelig slagtilfælde, nyrekomplikationer, hyperkalæmi og hypotension. Løbende undersøgelser vil forhåbentlig give disse meget nødvendige data. Da der i øjeblikket er få beviser for at understøtte DRI-brug i denne patientpopulation, vil vi ikke overveje det yderligere i denne gennemgang.

Hvad er de foretrukne partnere for ARB-baserede kombinationer, og hvorfor kan telmisartan være en foretrukken ARB-valg?

De fleste aktuelt tilgængelige ARB-baserede produktresuméer i Europa kombinerer en ARB med enten thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid (HCTZ) eller CCB, amlodipin (tabel 2).En række kliniske forsøg har vist den overlegne antihypertensive effekt af ARB / HCTZ kombinationer og ARB / CCB kombinationer sammenlignet med monoterapi.

I øjeblikket er der otte ARB’er markedsført for hypertension: azilsartan, candesartan , eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan og valsartan. På grund af deres molekylære forskelle viser disse midler betydelig variation i deres farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber, som sandsynligvis vil påvirke klinisk effekt. Disse forskelle vedrører lipofilicitet, distributionsvolumen, biotilgængelighed, biotransformation, plasmahalveringstid, receptoraffinitet og opholdstid samt eliminering. De langvarige antihypertensive virkninger af telmisartan sammenlignet med andre ARB’er skyldes sandsynligvis, at dette middel har den længste plasmaeliminationshalveringstid på cirka 24 timer (tabel 3) samt den højeste affinitet for AT1-receptoren. Som den mest lipofile af ARB’erne har telmisartan også det højeste distributionsvolumen, hvilket letter væv / organ penetration (tabel 3). Som en delvis agonist af peroxisomproliferatoraktiveret receptor-gamma kan telmisartan desuden tilbyde fordele hos patienter med insulinresistens og glukoseintolerance såvel som hypertension. Disse unikke egenskaber ved telmisartan manifesterer sig i en række kliniske fordele, såsom langvarig BP-kontrol og CV-beskyttelse – derfor er telmisartan blevet identificeret som en guldstandardbehandling og er blevet anbefalet som en foretrukken ARB-behandlingsmulighed. Desuden er telmisartan blevet anerkendt som en vigtig terapeutisk mulighed for type 2-diabetespatienter i optimeringen af CV og forebyggelse af nyre. Disse påtegninger nominerer telmisartan som det foretrukne ARB-valg i kombinationsbehandling.

Flere undersøgelser har vist overlegenhed af telmisartan sammenlignet med andre ARB’er med hensyn til 24-timers BP-sænkende virkning, især i den tidlige morgenperiode. Når et glathedsindeks blev brugt til at evaluere den anti-hypertensive effekt 24 timer i flere stoffer, havde telmisartan 80 mg et signifikant højere glathedsindeks end ARB’erne losartan og valsartan og ACE-hæmmeren, ramipril, og var sammenlignelig med amlodipin. Telmisartan reducerer effektivt BP, når det anvendes alene eller i kombination med HCTZ eller amlodipin. Telmisartan / HCTZ har vist overlegenhed over losartan / HCTZ hos patienter med essentiel hypertension med hensyn til 24-timers ambulant BP, inklusive en BP-sænkende effekt i de sidste 6 timer af doseringsintervallet. I studiet af Micardis® på overvægtige / overvægtige type II diabetikere med hypertension (SMOOTH®) viste telmisartan / HCTZ signifikant større reduktioner i gennemsnitlig ambulant BP over hele 24-timers doseringsintervallet og i løbet af de sidste 6 timer sammenlignet med valsartan / HCTZ. I to store, placebokontrollerede forsøg viste telmisartan / HCTZ også antihypertensiv overlegenhed over valsartan / HCTZ hos patienter med trin 1 og 2 hypertension.

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er der begrænsede data om effekten af telmisartan / HCTZ sammenlignet med placebo, telmisartan monoterapi eller andre ARB-baserede kombinationer. Diabetikere, der blev udsat for Telmisartan And enalaprIL (DETAIL®) -studie, hvor mere end 80% af patienterne havde mikroalbuminuri, bekræftede effekten af telmisartan i kombination med et diuretikum. Skift af patienter med dårligt kontrolleret hypertension og mild til moderat kronisk nyresygdom fra højdosis ARB’er til telmisartan 40 mg / HCTZ 12,5 mg gav yderligere BP-reduktioner og reduceret urinproteinudskillelse, hvilket antyder, at kombinationen er effektiv i denne patientpopulation. Telmisartan / HCTZ har også vist fremragende tolerabilitet. En retrospektiv sikkerhedsanalyse af 50 undersøgelser, der evaluerede telmisartan enten som monoterapi eller kombineret med HCTZ, bekræftede, at tilsætningen af HCTZ ikke havde en negativ indvirkning på den fremragende tolerabilitetsprofil for telmisartan, som er sammenlignelig med placebo. Lignende tolerabilitetsprofiler er rapporteret for andre ARB / HCTZ-kombinationer.

Undersøgelser har også bekræftet de terapeutiske fordele ved kombineret behandling med telmisartan og amlodipin i forhold til monoterapierne ved at nå og opretholde BP-mål hos hypertensive patienter. Undergruppeanalyse af et forsøg udført på patienter med moderat til svær hypertension viste, at kombinationen telmisartan / amlodipin gav reduktioner i gennemsnitlig systolisk BP (SBP) / diastolisk BP på op til -25,7 / -19,5 mmHg hos patienter med mild renal svækkelse (estimeret glomerulær filtreringshastighed ≥ 60 ml / min / 1.73 m2) og -26,5 / -20,8 mmHg hos patienter med moderat til svær nyreinsufficiens (estimeret GFR < 60 ml / min / 1,73 m2). BP-målet < 140/90 mmHg blev opnået hos op til 76,6% af patienterne med let nedsat nyrefunktion og hos op til 75,0% af dem med moderat til svær nyreinsufficiens. I et separat 8-ugers, randomiseret, dobbeltblindt forsøg med patienter med T2DM og hypertension trin 1 eller 2 (SBP > 150 mmHg) var kombinationen telmisartan / amlodipin overlegen som initial terapi sammenlignet med amlodipin 10 mg. BP-målet på 140/90 mmHg blev nået af 71,4% af patienterne behandlet med telmisartan / amlodipin SPC sammenlignet med 53,8% af dem, der blev behandlet med amlodipin 10 mg alene. For det strengere BP-mål på ≤ 130/80 mmHg var disse satser henholdsvis 36,4% og 17,9% for henholdsvis 10 mg-grupperne telmisartan / amlodipin og amlodipin.

Ud over de gavnlige resultater på BP var tilsætning af telmisartan har vist sig at reducere forekomsten af perifert ødem induceret af amlodipin. Denne virkning menes at være medieret af reduktionen af CCB-induceret renal hyperfiltrering og proteinuri – i en nylig klinisk undersøgelse, hvor et 70% fald i urinalbumin-til-kreatinin-forholdet (UACR) blev set hos de patienter, der blev behandlet med en telmisartan og amlodipin kombination sammenlignet med amlodipin monoterapi (figur 1).

Hvad er den foretrukne kombinationsbehandling for patienter med nedsat nyrefunktion?

RAS blokkere er det anbefalede valg af behandling til patienter med nedsat nyrefunktion. Når de står over for hypertensive patienter med tegn på nyreskade, bør lægen overveje at bruge et ARB-baseret produktresumé af tolerabilitetsmæssige grunde. Valget er mange, men resulterer ofte i et valg mellem ARB / CCB og ARB / HCTZ, og det er derfor klogt at overveje evidensen for disse to kombinationstyper hos patienter med nedsat nyrefunktion.

I en randomiseret, åben undersøgelse, der sammenlignede urinalbuminudskillelse i 207 hypertensive patienter under behandling med ARB, olmesartan, i kam ination med enten HCTZ eller CCB, azelnidipin, ARB / HCTZ nedsatte UACR signifikant mere. Dette var tydeligt forbundet med større reduktioner i SBP om natten, hvilket antydede, at de forskellige nyreeffekter skyldtes forskelle i BP-sænkning. I undgåelse af kardiovaskulære hændelser gennem kombinationsbehandling hos patienter, der lever med systolisk hypertension (ACCOMPLISH), der involverede 11.506 patienter, var behandling med ACE-hæmmer, benazepril, kombineret med amlodipin forbundet med en signifikant risikoreduktion for nyresygdomsprogression samt CV-sygdom hændelser sammenlignet med benazepril / HCTZ hos hypertensive patienter med høj risiko for CV-hændelser. Faktisk oplevede 2,0% af patienterne kronisk nyresygdomsprogression i benazepril / amlodipin-gruppen sammenlignet med 3,7% i benazepril / HCTZ-gruppen (HR, 0,52; 95% CI, 0,41-0,65; p < 0,0001). Omkring 18% af de patienter, der blev indskrevet i ACCOMPLISH-studiet, havde en estimeret GFR på < 60 ml / min / 1,73 m2, hvilket tyder på nyresygdom, og 6,1% blev defineret som havende nyresygdom baseret på serumkreatininniveauer eller tilstedeværelsen af makroalbuminuri. Forskellene i de nybeskyttende virkninger af de to kombinationer skyldes sandsynligvis forskelle i niveauet af BP-kontrol, fordi 24-timers ambulant BP-kontrol var sammenlignelig i de to behandlingsarme. De signifikant større nybeskyttende virkninger fra RAS-blokkeren kombineret med amlodipin snarere end HCTZ skyldes mere sandsynligt metaboliske eller hæmodynamiske egenskaber ved den specifikke kombination.

Opfattelsen om, at thiaziddiuretika reducerer GFR og har lavere virkning i nedsat nyrefunktion kan også påvirke effekten og det nybeskyttende resultat af kombineret behandling. Derfor anbefales sløjfe-diuretika snarere end thiaziddiuretika specifikt til patienter med ESRD / proteinuria, fordi de lettere øger diurese ved lavere GFR’er.

Disse fund tyder på, at en RAS-blokker kombineret med en CCB snarere end HCTZ, kan være den valgte kombination for hypertensive patienter med høj CV-risiko, såsom dem med koronararteriesygdom med eller uden stabil angina, patienter med en metabolisk risikoprofil (f.eks. diabetes, fedme eller metabolisk syndrom) og især dem med nyresygdom .Derudover skal det bemærkes, at nogle data antyder, at thiaziddiuretika kan forringe glukosehomeostase, og at behandlingen er forbundet med en større forekomst af diabetes sammenlignet med andre antihypertensiva. Yderligere, sammenlignet med olmesartan / HCTZ, var behandling med olmesartan / amlodipin forbundet med fordelagtige metaboliske og inflammatoriske virkninger og en lavere risiko for nybegyndt diabetes hos ikke-diabetespatienter med metabolisk syndrom. Disse data forstærker antydningen om, at ARB / CCB-kombinationer kan være en foretrukken behandlingskombination, især hos patienter med samtidig metaboliske lidelser, såsom diabetes.

De genbeskyttende virkninger af ARB’er og ACE-hæmmere medieres via deres evne til at blokere RAS-aktivitet. Dette gør RAS-blokkere til den valgte behandling hos patienter med diabetisk nyresygdom og ikke-diabetisk nyresygdom med proteinuri. For ARB’erne kom beviser for retningslinjeanbefalinger fra en række kliniske forsøg (overvejende hos patienter med kronisk nyresygdom), der viste, at ARB’er var genbeskyttende uafhængigt af deres BP-sænkende virkninger (tabel 4). F.eks. Viste IRbesartan hos patienter med type II-diabetes og MicroAlbuminuria (IRMA2) undersøgelse, at irbesartan, tilsat til andre antihypertensive stoffer, kunne forhindre udvikling af diabetisk nefropati hos hypertensive patienter med T2DM og vedvarende mikroalbuminuri. Også hos patienter med T2DM viste Irbesartan i diabetisk nefropatiforsøg (IDNT), at irbesartan signifikant reducerede risikoen for det sammensatte primære endepunkt for en fordobling af serumkreatinin, ESRD eller død sammenlignet med placebo og amlodipin. Losartan demonstrerede også nybeskyttende virkninger i Angiotensin II-antagonist Losartan (RENAAL) -studiet. Derudover viste MicroAlbunuria-reduktion med VALsartan (MARVAL) -studiet større reduktion i urinalbuminudskillelseshastighed med valsartan end amlodipin til den samme BP-reduktion.

Hos hypertensive patienter har telmisartan vist renobeskyttende virkning. I DETAIL®-studiet var telmisartan ikke ringere end ACE-hæmmeren, enalapril, ved at yde langvarig nybeskyttelse målt ved ændring i GFR hos patienter med T2DM. Undersøge effekten af telmIsartan versus VALsartan hos hypertensiv type II diabetespatienter med åbenlyst nefropati (VIVALDI®) undersøgelse viste, at telmisartan og valsartan tilvejebragte lignende niveauer af nybeskyttelse hos T2DM-patienter med åbenlys nefropati målt ved ændringer i urinproteinudskillelse 24 timer i døgnet hastighed, 24-timers udskillelseshastighed i urinalbumin og estimeret GFR. I modsætning hertil viste telmisartan overlegen effektivitet til at reducere proteinuri sammenlignet med losartan, på trods af lignende BP-reduktioner hos hypertensive T2DM-patienter med åbenlyst nefropati.

Telmisartan har også vist effekt hos ikke-hypertensive patienter. Baseret på resultaterne af den pågående Telmisartan alene og i kombination med Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET®), der randomiserede 25.620 patienter med vaskulær sygdom eller diabetes med end organskader til at modtage enten telmisartan eller referencestandarden ACE-hæmmer, ramipril, eller en kombination af de to stoffer, telmisartan er den eneste ARB med en indikation for CV-forebyggelse uafhængig af BP, inklusive diabetespatienter med etableret organskade, såsom nyresygdom. ONTARGET® demonstrerede, at de to stoffer var lige så effektive til at reducere det primære sammensatte resultat af CV-død, hjerteinfarkt, slagtilfælde eller hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt (relativ risiko, 1,01; 95% CI, 0,94-1,09), men at telmisartan var bedre tolereres end ramipril. Tidligere havde ramipril vist CV-forebyggende egenskaber i HOPE-undersøgelsen (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Bevis fra ONTARGET® og Telmisartan randomiserede vurderingsundersøgelse i ACE-I intolerante forsøg med kardiovaskulær sygdom (TRANSCEND®) forsøg giver også understøttelse af nybeskyttende virkninger af telmisartan.

Retningslinjer anbefaler RAS-blokkere, såsom ACE hæmmere og ARB’er, som den valgte behandling for patienter med nedsat nyrefunktion. Andre antihypertensiva kan tilsættes, hvis BP ikke kontrolleres. Derudover understøtter spørgsmålet om tolerabilitet og bivirkninger, især forekomsten af ACE-hæmmer-induceret hoste, brugen af ARB’er snarere end ACE-hæmmere i kombinationsbehandling hos patienter med nedsat nyrefunktion.