Estimering af arvelighed

Arvelighed kan bredt defineres som den andel af fænotypisk variabilitet, der kan tilskrives genetiske faktorer; højere estimater antyder, at genetisk variation har stor indflydelse på variationen af et givet træk i populationen. Arvelighedsanalyse er blevet brugt i årtier til at estimere, om en given fænotype er påvirket af genetiske faktorer, og hvor stærk denne indflydelse er i forhold til ikke-genetiske risikofaktorer. Der findes adskillige teknikker til estimering af arvelighed; disse spænder fra brug af fænotypeoplysninger fra tvillinger16 eller familie stamtavledata17,18 til nyere udviklede statistiske teknikker til estimering af arvelighed baseret på genomdækkende genotypedata om ikke-relaterede individer.19

Estimering af arvelighed af et givet træk ved brug af tvilling- eller familiedata kræves ikke specifik måling af genetiske varianter. I stedet drager disse metoder fordel af den kendte delte genetiske varians blandt beslægtede individer. Det generelle princip bag arvelighedsanalyse er, at folk, der er mere genetisk beslægtede med hinanden, skal være mere ens for hinanden for fænotypen af interesse. For binære træk som søvnforstyrrelser kan man måle risikoen for gentagelse for pårørende. Det vil sige, i betragtning af at et familiemedlem er blevet diagnosticeret med en lidelse, hvad er risikoen i familiemedlemmerne for at have den samme lidelse? Denne gentagelsesrisiko i familier kan sammenlignes med risikoen for sygdom i den almindelige befolkning for at give et skøn over arvelighed. For arvelige træk bør det relative gentagelsesrisikoforhold falde, da de undersøgte familieforhold bliver mindre ens genetisk; for eksempel bør gentagelsesrisikoen hos søskende til berørte individer være større end for førstefætre til de berørte.

Resultater fra familieundersøgelser kompliceres af det faktum, at familiemedlemmer ofte deler et lignende miljø. Det kan være svært at analysere, om den højere risiko i visse familier sammenlignet med den generelle befolkning skyldes fælles genetiske risikofaktorer, fælles miljømæssige risikofaktorer eller en kombination af de to. Tvillingundersøgelser hjælper med at adskille delt genetisk varians fra andre variationskilder, fordi tvillingepar antages at have mange fælles miljøfaktorer – de er født på samme tid, har det samme intrauterine miljø og går ofte på samme skole. Med denne varianskilde kontrolleret for kan ligheder og forskelle mellem tvillinger opdeles i genetiske og miljømæssige kilder. Skøn over arvelighed er afledt af sammenligninger mellem monozygotiske og dizygotiske tvillingepar. Øget lighed i fænotype mellem monozygotiske par (som er genetisk identiske) sammenlignet med dizygotiske tvillingepar (som deler halvdelen af deres genetiske varianter med hinanden) giver bevis for arvelighed. Som præsenteret i en nylig publikation, der fastslår arvelighed af akkumulering af ydeevneunderskud under søvnmangel, er der flere supplerende metoder, der kan bruges til at evaluere arvelighed i tvillingeprøver. Vi beskriver kort disse metoder.

Som diskuteret med hensyn til præstationsunderskud under søvnmangel er 20 tre metoder til estimering af arvelighed hos tvillinger (1) klassisk arvelighedsestimering, (2) variansanalyse (ANOVA) tilgang og (3) sandsynlighedsbaseret estimering af varianskomponenter. Hver af disse metoder kan være nyttige til at sammenligne arvelighed med eksisterende litteratur såvel som til at evaluere forskellige antagelser. Klassisk arvelighed er afledt ved hjælp af forskellene i intraklassekorrelationskoefficient (ICC) statistik mellem monozygotiske (ICCMZ) og dizygotiske (ICCDZ) tvillingepar.21 Brug af disse værdier estimeres arvelighed (betegnet h2) som h2 = 2 • (ICCMZ – ICCDZ ). Ud over at estimere arvelighed kan den klassiske tilgang også give et skøn over den fælles fælles miljøvarians, der estimeres til 2 • ICCDZ – ICCMZ. Dernæst anvender ANOVA-metoden kombinationer af de monozygotiske og dizygotiske inden for tvilling og mellem-tvilling-par-middelkvadratestimater i kombination med specifikke antagelser om variabiliteten (f.eks. At den samlede variation er ens i monozygotiske og dizygotiske tvillinger) .22,23 Endelig , anvender den maksimale sandsynlighedsvarianskomponent-tilgang model-specifikke kovariansmatricer23-25 og, vigtigere, tillader undersøgelse af specifikke mønstre for genetisk transmission og beregninger af standardfejl og P-værdier forbundet med arvelighedsestimater. Disse modeller for genetisk transmission inkluderer komponenter relateret til additive genetiske effekter (A), dominerende genetiske effekter (D), almindelige miljøeffekter (C) og unikke individuelle effekter (E) .25 For eksempel antager ACE-modellen additive genetiske effekter, delte miljøer og unikke individuelle variationskomponenter.Ved sammenligning af forskellige modeller kan specifikke spørgsmål om genetisk arvsmåde vurderes. Samlet set ser vi, at hver metode til arvelighedsestimering har unikke fordele. Mens den klassiske metode giver en mere forenklet tilgang til beregningen, er fordelen ved ANOVA-modellen evnen til at vurdere specifikke antagelser om tvillingmodelens gyldighed. Selv om det potentielt er mere komplekst, kan den maksimale sandsynlighedsvarianskomponent tilgang give information om specifikke genetiske transmissionsmodeller.

Som diskuteret senere i kapitlet tillader nyere etablerede teknikker estimering af arvelighed hos ikke-relaterede individer ved samtidig at undersøge sammenhængen mellem et givet træk og alle genotypede genetiske polymorfier.19,26-28 Disse teknikker er for nylig blevet brugt og udvidet til mere nøjagtigt at opfange den mængde variation, vi kan forvente at forklare gennem genom-dækkende associeringsanalyser.

At fastslå, at et givet træk er arveligt, antyder stærkt, at underliggende genetiske faktorer spiller en rolle i bestemmelsen af fænotypen. Mange søvnrelaterede lidelser og mellemliggende fænotyper har vist sig at være arvelige i de sidste par årtier, herunder søvnvarighed, 29-31 kronotype, 32-35 respons på søvntab, 20 restless legs syndrom (RLS), 36-38 søvnløshed, 29,39-41 parasomnia, 42 obstruktiv søvnapnø (OSA), 43-49 og vigtige mellemliggende træk ved OSA (såsom kraniofaciale strukturer, 50 øvre luftvejsblødvævsvolumener, 51 og respiratoriske reaktioner på hypoxi og hypercapnia52). Blandt adfærdstræk er en af de mest arvelige de spektrale egenskaber ved elektroencefalogram (EEG) under søvn.53

Arvelighed er kun et skøn for den specifikke population, der er inkluderet i en undersøgelse. Der er ikke en ægte arvelighed for en given lidelse eller egenskab. I stedet kan arvelighed variere over tid, når miljøer ændres, og det kan være forskelligt i specifikke etniske grupper eller i bestemte aldersgrupper (se Visscher et al19 for en gennemgang af arvelighedskoncepter). For eksempel er arvelighed af søvnvarighed sandsynligvis anderledes end hos ældre voksne. Den relative betydning af gener og miljø i populationsvariation kan variere over levetiden. Derfor kan estimater af arvelighed variere væsentligt på tværs af undersøgelser.

På trods af at man observerede arvelighedsestimater på mere end 50% for nogle af disse træk, forklarer de genetiske varianter, der indtil nu er opdaget, i størrelsesordenen mindre end 5% af den kendte samlede variation i en given fænotype. At finde årsagerne til denne “manglende arvelighed” er et løbende forskningsområde, og metoder til bestemmelse af arvelighed af en given fænotype udvikler sig fortsat (for anmeldelser, se 1,2,54-56). Forklaringer til manglende arvelighed er mange, herunder stort antal almindelige varianter med små effekter, flere sjældne varianter med store effekter, utilstrækkelig mærkning af årsagsvarianter i nuværende genotypeplatforme, gen-gen- og gen-miljø interaktive effekter og andre typer genetiske variationer (såsom kopiantalvarianter og epigenetisk I sidste ende vil forklaring af den manglende arvelighed sandsynligvis kræve meget store stikprøvestørrelser og både strenge og hidtil ukendte analytiske teknikker.