Vad varje läkare behöver veta:

En minskning av röda blodkroppar, vita blodkroppar och trombocyter kallas pancytopeni.

Pancytopeni återspeglar vanligtvis benmärgens svar på icke-hematologiska tillstånd (till exempel infektion, läkemedel, inflammation, malignitet, näringsförändringar). Det är viktigt att utesluta dessa tillstånd innan man överväger mycket mindre vanliga hematologiska sjukdomar. Inställningen där de onormala räkningarna förekommer påverkar huruvida behandling behövs innan orsaken fastställs (till exempel hematokrit (Hct) under 25% hos någon som har kärlkramp, eller trombocyter mindre än 5000 hos en patient med melena etc.).

De flesta diagnoser görs genom att utföra en noggrann historia, fysisk undersökning, enkelt blodarbete och granskning av perifert blodutstryk. Det är viktigt att ta reda på den bakomliggande orsaken innan jag administrerar specifik terapi.

Vilka funktioner i presentationen kommer att leda mig mot möjliga orsaker och nästa behandlingssteg:

Tecken och symtom på pancytopeni är vanligtvis direkt proportionella till graden av cytopenier; patienter med mild pancytopeni är ofta asymptomatiska.

Tecken och symtom associerade med anemi

De flesta patienter med hemoglobin över 10 g / dl har lite i vägen för tecken och symtom, särskilt om anemi har utvecklats gradvis; akut blodförlust leder till mer akuta symtom. Följande är vanliga tecken och symtom associerade med anemi: trötthet, huvudvärk, andnöd vid ansträngning, blekhet (hud, konjunktiva, nagelsängar), hjärtklappning, svaghet och ibland kärlkramp hos äldre individer eller personer med underliggande kranskärlssjukdom.

Tecken och symtom associerade med trombocytopeni

Trombocytopeni ger sällan tecken eller symtom så länge trombocytantalet är över 30 000 per mikroliter. Undantag inkluderar fall där det förekommer samtidig förvärvad eller primär trombocytdysfunktion (till exempel myelodysplastiska syndrom eller administrering av trombocytaggregationsmedel såsom aspirin, klopidogrel, etc.,). Följande är vanliga tecken och symtom som kan hänföras till trombocytopeni: epistaxis, blödande tandkött, petechiae (vanligtvis bäst ses på de pretibiala områdena och bakre svalget), kraftig menstruationsblödning, gastrointestinal blödning, huvudvärk från intrakraniell blödning (sällsynt, och vanligtvis endast med svår trombocytopeni ).

Tecken och symtom associerade med leukopeni

Leukopeni är vanligtvis sekundärt till en minskning av antalet neutrofiler. Neutropeni som inte induceras av kemoterapeutiska medel leder sällan till tecken eller symtom förrän neutrofilantalet faller under 300 per mikroliter. Vanliga tecken och symtom på svår neutropeni inkluderar feber, frossa och frekventa infektioner. Patienter med svår neutropeni är predisponerade för bakterie- och svampinfektioner. Febril neutropeni representerar en medicinsk angelägenhet / nödsituation och är vanligtvis en indikation för inläggning på sjukhus.

Kritisk information att få i historien om en patient med pancytopeni

Att få en detaljerad historia är grundläggande. Tidpunkt för uppkomst, patientens ålder, nyligen exponering för läkemedel eller miljö, familjens historia av cytopenier och den inställning där pancytopeni utvecklades (sjukhus- kontra samhällsförvärvade) är alla viktiga faktorer som hjälper till att fokusera upparbetningen och begränsa differentiell diagnos.

Att få tidigare blodvärden kan vara särskilt användbart för att avgöra om detta är en akut, subakut eller kronisk process. Community-förvärvad svår pancytopeni, som utvecklas över dagar till veckor, är mer misstänksam för leukemi, aplastisk anemi eller exponering för läkemedel / toxiner. Alternativt är samhällsförvärvad pancytopeni som har funnits i många månader till år mer sannolikt på grund av näringsbrister eller låggradiga hematologiska störningar (såsom låggradig MDS, låggradigt lymfom, hypersplenism, stor granulär lymfocytleukemi, etc. ,).

Pancytopeni är vanligt hos sjukhuspatienter och är särskilt vanligt hos patienter med septikemi, patienter på intensivvården och patienter med svår leversjukdom. Vanligtvis är pancytopeni i denna population relaterat till septikemi, spridd intravaskulär koagulation, hypersplenism eller läkemedel.

Ålder är också en viktig faktor vid differentiell diagnos av pancytopeni. Aplastisk anemi (både medfödd och förvärvad) och virusinfektioner (HIV, Epstein-Barr-virus, Cytomegalovirus) är vanligare hos barn och unga vuxna; sjukdomar som myelodysplastiska syndrom, hårcellsleukemi, LGL-leukemi och myelofibros ses sällan hos barn och unga vuxna.

Vilka laboratoriestudier ska du beställa för att göra diagnosen och hur ska du tolka resultaten?

Upparbetningen av pancytopeni bör börja med:

• ett fullständigt blodtal (CBC) med differentiell

• ett antal retikulocyter

• en omfattande metabolisk panel

• en noggrann genomgång av perifert blodutstryk

• F12-analyser av B12 och röda blodkroppar

Viktigheten av genomblick av perifert blodutstryk med en erfaren hematolog eller patolog kan inte överdrivas betonades.

Akut pancytopeni hos en patient utan en uppenbar etiologi från historien är nästan alltid en indikation för benmärgsaspirat och biopsi. Tester för HIV och andra virussjukdomar (EBV, CMV, etc.) bör övervägas hos patienter i riskzonen.

Insikt från perifer utstrykning: Viktiga ledtrådar från röda blodkroppar och trombocytmorfologi kan missas en patient som har transfunderats så det är bäst, om möjligt, att granska perifer utstryk före transfusion.

Avvikelser i röda blodkroppar

Makrocytos är vanligt vid leversjukdom, B12-brist, folat brist och medfödda och förvärvade benmärgssvikt (till exempel aplastisk anemi, paroxysmal nattlig hemoglobinuri, MDS). Nukleära röda blodkroppar i perifer utstrykning tyder på en myelofthisk process, myelofibros eller annan infiltrerande märgstörning.

Avvikelser i vita blodkroppar

Perifera blaster är en indikation för en benmärgsbiopsi och betyder vanligtvis förekomsten av leukemi, MDS eller annan infiltrativ märgsjukdom. Förekomsten av stora granulära lymfocyter bör leda till misstankar om en virussjukdom eller LGL-leukemi. Pseudo Pelger-Huet-celler, hypogranulära och / eller dysmorfa neutrofiler bör väcka misstankar om MDS. Hyperloberade neutrofiler kan associeras med B12-brist, läkemedel eller MDS. Giftiga granuleringar och Dohle-kroppar kan ses hos patienter med sepsis.

Trombocytavvikelser

Jätteplättar kan ses i myelofibros och MDS. Den omogna trombocytfraktionen (IPF) är ett mått på trombocytproduktionen. IPF är lågt i primära benmärgsfelstörningar och förhöjt när det gäller perifer förstörelse.

Antalet retikulocyter

Detta är ett mått på produktion av röda blodkroppar och måste korrigeras för graden av anemi. De flesta patienter med pancytopeni har ett lågt absolut antal retikulocyter. Anmärkningsvärda undantag inkluderar sjukdomar som PNH, myelofthisic anemias, and myelofibrosis.

Vilka tillstånd kan ligga bakom pancytopeni:

Differentiell diagnos av pancytopeni:

Pancytopeni med hypocellulärt ben märg:

• Ärftlig aplastisk anemi (till exempel Fanconi-anemi, Shwachman-Diamond-syndrom, dyskeratosis congenita, amegakaryocytisk trombocytopeni)

• förvärvad aplastisk anemi

• MDS (15% av fallen)

• PNH

• Leukemi (sällan)

• LGL-leukemi (sällan)

• Anorexia nervosa (sällsynt)

Pancytopeni med normocellulär eller hypercellulär benmärg

Primära benmärgssjukdomar

• MDS

• Myelofibros

• Akut myeloid leukemi

• Akut lymfocytisk leukemi

• Myelofthisis

• Lymfoproliferativa störningar

• Multipelt myelom

• LGL-leukemi

• Hypersplenism

• Hårcellsleukemi

• Hemofagocytiskt syndrom

Sekundär till systemisk sjukdom

• Lupus

• Hypersplenism

• Näringsbrist (B12 eller folat)

• Virusinfektioner (HIV, CMV, EBV, etc.)

• Sepsis

• Överskott av alkohol

• Sarkoidos

• Brucellos

• Tuberkulos

När behöver du få mer aggressiva tester?

En benmärg undersökningen består av en aspirat (för att bedöma morfologi och för att utföra speciella studier såsom flödescytometri, cytogenetik, fluorescerande in situ-hybridisering etc.) och en biopsi för att bedöma cellularitet (en grov tumregel är att märgcellularitet bör vara lika med 100 minus patientens ålder). En benmärgsundersökning rekommenderas för praktiskt taget alla fall av oförklarlig pancytopeni, särskilt hos patienter med svår symptomatisk pancytopeni. Patienter med sepsis, svår leversjukdom, pancytopeni på grund av cytotoxisk kemoterapi, näringsbrister och lupus behöver inte nödvändigtvis undersöka benmärgen.

Hos patienter som misstänks ha en störning i benmärgssvikt, benmärgsaspirat, biopsi (1 till 2 cm kärna), flödescytometri, cytogenetik och ofta en undersökning av fluorescens in situ hybridisering (FISH) utföras.

Hos patienter som misstänks ha en ärftlig benmärgssvikt bör studier av kromosomfragility i perifert blod (till exempel diepoxibutan eller mitomycin-C) utföras för att utesluta Fanconi-anemi.Telomerlängd på perifert blod kan hjälpa till att utesluta dyskeratosis congenita, och genetisk analys för att leta efter mutationer i ribosomala proteingener kan hjälpa till att diagnostisera Shwachman-Diamond syndrom.

Perifer blodflödescytometri för att leta efter PNH bör utföras på alla patienter med aplastisk anemi, misstänkt PNH och vissa former av MDS, inklusive hypoplastisk MDS och vissa eldfasta anemi-patienter.

Perifera blodflödescytometri- och T-cellgenomläggningsstudier för LGL bör utföras på patienter med ihållande förhöjt antal stora granulära lymfocyter.

Patienter med B12- och folatbrist bör testas metylmalonsyra och homocystein, om diagnos är tvetydig.

Obs! Parvovirus B19 orsakar aplasi av röda blodkroppar hos patienter med förkortad överlevnad av röda blodkroppar (till exempel sicklecellsjukdom) och hos patienter med immunbrist. Det är inte en vanlig orsak till pancytopeni / aplastisk anemi. Den olyckliga termen aplastisk kris (röda blodkroppsplasi hos en patient med sicklecellsjukdom) har lett till det felaktiga antagandet att detta är en vanlig orsak till pancytopeni.

Vilka avbildningsstudier (om några) kan vara till hjälp?

Avbildningsstudier krävs vanligtvis inte vid upparbetning av pancytopeni, såvida man inte misstänker en lymfoproliferativ störning eller splenomegali. Datortomografi (CT) av bröst, buk, bäcken och / eller ultraljud i buken kan vara till hjälp i dessa situationer.

Vilka terapier ska du initiera omedelbart och under vilka omständigheter – även om grundorsaken är oidentifierad?

Blodprodukter som packade röda blodkroppar (PRBC) och blodplättar bör användas på ett klokt sätt. I den akuta situationen bör PRBC administreras för att undvika livshotande anemi och trombocyttransfusioner ska administreras för att förhindra livshotande blödning. Därefter indikeras blodprodukter för att förhindra symtom på anemi och trombocytopeni. Hematopoetiska tillväxtfaktorer, särskilt granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och granulocyt-monocytkolonistimulerande faktor (GM-CSF) bör inte ges innan etiologin av pancytopeni är känd.

Blodprodukter bör bestrålas för patienter som är immunsupprimerade eller som kan ha en underliggande störning i benmärgssvikt för att förhindra transfusional transplantat-mot-värd-sjukdom. Alla blodprodukter ska reduceras leukocytiskt för att mildra alloimmunisering och för att minska risken för viral överföring såsom CMV. Om det finns en möjlighet att stamcellstransplantation kommer att behövas i framtiden är det särskilt viktigt att undvika familjebloddonation.

Vilka andra terapier är till hjälp för att minska komplikationer?

Alloimmuniserad patienter som är mottagliga för trombocyttransfusion och som löper risk för blödning kan dra nytta av aminokapronsyra.

Vad ska du berätta för patienten och familjen om prognosen?

Prognosen för pancytopeni beror på djupet av cytopenier och den underliggande sjukdomen. Att bestämma mekanismen för pancytopeni är avgörande innan man påbörjar en slutgiltig behandling som antingen kan dölja diagnosen eller i vissa fall skada patienten.

”Vad händer om” -scenarier.

Vad händer om jag har vi genomfört den första upparbetningen inklusive benmärgsaspirat, biopsi och cytogenetik och diagnosen är fortfarande inte klar?

Vid sjukdomar som aplastisk anemi, MDS, ärftliga benmärgssvikt, autoimmuna sjukdomar, etc. är det ofta utmanande att ställa en definitiv diagnos. Det är viktigt att betona för patienten att i en del fall en enda benmärgsundersökning inte räcker för att göra en definitiv diagnos. Ibland krävs två eller tre benmärg som utförs över tiden för att fastställa en etiologi. Hänvisning till ett centrum som är specialiserat på störningar i benmärgsfel indikeras är sådana fall. Även om det ofta är frestande att prova olika terapier empiriskt i sådana fall är det alltid bättre att fastställa en diagnos innan man börjar terapi, även om det innebär ytterligare transfusioner.

Patofysiologi

Patofysiologin av pancytopeni är varierande och diskuteras i detalj i specifika sjukdomsorienterade kapitel.

Vad andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera pancytopeni?

Viktiga eller ovanliga frågor / symtom att ställa om historien

• Familjhistoria av cytopeni och / eller tidig debut leukemi / MDS kan föreslå en ärftlig benmärgssvikt

• Familjhistoria av lungfibros eller för tidigt grått hår kan vara en ledtråd för dyskeratosis congenita

• Att få gamla CBC är alltid till hjälp för att bestämma sjukdomens kroniskhet

• Kortväxt är en ledtråd att du kan ha att göra med en ärftlig benmärgssvikt; fråga om höjden hos föräldrar och syskon

• PNH-patienter kan ha buksmärtor, ryggvärk, hemoglobinuri, sväljsvårigheter och erektil dysfunktion

• Håravfall, fjärilsutslag och / eller munsår bör väcka misstankar om lupus

Viktiga eller ovanliga tecken eller upptäckter vid fysisk undersökning

• Feber, nattliga svettningar, viktminskning, lymfadenopati och muskuloskeletala smärtor är ovanliga egenskaper hos aplastisk anemi. Dessa tecken och symtom är mer typiska för autoimmun sjukdom, infektioner, lymfom eller leukemi

• Café-au-lait fläckar, hypoplastiska naglar, grått hår hos unga patienter, hästsko njurar, onormala tummar / siffror, kort staty, etc., borde väcka misstankar om en ärftlig benmärgssviktstörning

• Ett högt retikulocytantal och LDH borde väcka misstankar för PNH

• Onormal proprioception, minskade knästövningar och domningar eller parestesier bör väcka misstankar om B-12-brist

• En historia av större magkirurgi, avlägsnande av terminal ileum eller gastrisk bypassoperation, borde väcka misstanke om näringsbrist

• En påtaglig mjälte är ovanlig hos patienter med aplastisk anemi, MDS eller näringsbrister. En förstorad mjälte bör leda till en sökning efter en lymfoproliferativ sjukdom, hypersplenism, cirros etc.

Vilka andra laboratoriestudier kan beställas?

N / A

Vad är beviset?

Brodsky, RA. ”Paroxysmal nattlig hemoglobinuira”. Blod. Vol. 124. 2014. s. 2804-2811. (Översyn av patofysiologi, diagnos och hantering av paroxysmal nattlig hemoglobinuri.)

Borowitz, MJ, Fiona, EC , DiGuiseppe, JA. ”Riktlinje för diagnos och övervakning av paroxysmal nattlig hemoglobinuri och relaterade sjukdomar genom flödescytometri”. Cytometri Del B Clin Cytom. Vol. 78. 2010. s. 211-230. (Konsensuspapper på uppdrag av Clinical Cytometry Society om korrekt diagnos och övervakning av PNH.)

Alter, BP. ”Diagnos, genetik och hantering av ärftligt benmärgsfel”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007. s. 29-39. (Granskning av diagnostiskt tillvägagångssätt och hantering av ärftligt benmärgssvikt.)

Matsui, WT, Brodsky, RA, Smith, BD, Borowitz, MJ, Jones, RJ. ”Kvantitativ analys av benmärgs-CD34-celler i aplastisk anemi och hypoplastiska myelodysplastiska syndrom”. Leukemi. Vol. 20. 2006. s. 458-462. (Demonstration att CD34-antalet benmärg kan hjälpa till att skilja aplastisk anemi och hypoplastiska myelodysplastiska syndrom. av CD34 + -celler i märgen hos patienter med aplastisk anemi minskas markant. Däremot är andelen CD34 + -celler i märgen hos patienter med MDS vanligtvis normal eller förhöjd.)

Vardiman, JW, Thiele, J, Arber, DA. ”2008 års revidering av Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering av myeloida tumörer och akut leukemi: motiveringen och viktiga förändringar”. Blod. vol. 114. 2009. s. 937-951. (Konsensuspapper från WHO om klassificering av myeloida neoplasmer. Bra avsnitt om klassificering av myelodysplastiska syndrom.)

DeZern, AE, Symons, HJ, Resar, LS, Borowitz, MJ, Armanios, MY, Brodsky, RA. ”Detektion av paroxysmal nattliga hemoglobinuri-kloner för att utesluta ärftliga benmärgsfelsyndrom”. Eur J Haematol. Vol. 92. 2014. s. 467-70. (Demonstration att detektering av PNH-celler i benmärgssviktstillstånd hjälper till att utesluta medfödda former av aplastisk anemi.)

Dezern, AE, Pu, J, McDevitt, MA, Jones, RJ, Brodsky, RA. ”Burst-forming unit-erythroid analyser för att urskilja cellulära benmärgssvikt störningar”. Exp Hematol. vol. 41. 2013. s. 808-816. (Demonstration om att BFU-E-analyser kan hjälpa till att skilja primära stamcellsdefekter som MDS från ren rödcellens aplasi och LGL.)