Även om den exakta etiologin för nekrotiserande enterokolit (NEC) fortfarande är okänd, tyder forskning på att den är multifaktoriell; ischemi och / eller reperfusionsskada, förvärrad av aktivering av proinflammatoriska intracellulära kaskader, kan spela en viktig roll. Fall som samlas i epidemier antyder en smittsam etiologi. Grampositiva och gramnegativa bakterier, svampar och virus har alla isolerats från drabbade spädbarn; många spädbarn har dock negativa kulturfynd.

Dessutom har samma organismer som isolerats i avföringskulturer från drabbade barn också isolerats från friska barn. Omfattande experimentellt arbete i djurmodeller tyder på att translokation av tarmfloran över en tarmslemhinnebarriär som görs sårbar genom samspelet mellan tarmiskemi, immunologisk omogenhet och immunologisk dysfunktion kan spela en roll i etiologin av sjukdomen, sprida den och utlösa systemisk involvering. En sådan mekanism kan ta hänsyn till det uppenbara skydd som ammande spädbarn har mot fulminant NEC.

Djurmodellstudier har belyst patogenesen för denna sjukdom. Oavsett utlösningsmekanismerna är det resulterande resultatet signifikant inflammation i tarmvävnaderna, frisättningen av inflammatoriska mediatorer (t.ex. leukotriener, tumörnekrosfaktor, trombocytaktiverande faktor) och intraluminala gallsyror och nedreglering av cellulära tillväxtfaktorer, alla vilket leder till varierande grad av tarmskada.

Onormal tarmflora

Hos friska individer kännetecknas tarmmiljön av en övervägande av bifidobakterier. Sådan kolonisering förstärks av närvaron av oligofruktos, en komponent av bröstmjölk, i tarmlumen. Spädbarn som får formelfoder utan oligofruktos som beståndsdel har noterats att de har en övervägande av klostridiala organismer.

Även om infektiösa organismer länge har ansetts spela en nyckelroll i utvecklingen av NEC fortsätter specifikationerna för denna roll att vara svårfångade. Om bakteriell infektion har en primär uppmuntrande roll i NEC eller om en initial tarmslemhinneskada möjliggör sekundär bakteriell invasion är oklart. Är det en rakt framåt ”infektion” med en patogen organism som startar sjukdomskaskaden, eller är den mer komplex? Positiva blodkulturer finns hos 30% av patienterna; de vanligaste organismerna är Escherichia coli och Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, S epidermidis, Enterococcus arter, Clostridium perfringens och Pseudomonas aeruginosa har också identifierats.

Nyare forskning fokuserar dock inte på enskilda arter utan snarare rollen som det för tidiga tarmmikrobiomet som en riskfaktor. Till skillnad från termspädbarn koloniseras den för tidiga tarmen med ett begränsat antal bakteriearter, varav majoriteten är gramnegativa organismer i Gammaproteobacteria-klassen. Kallad ”olämplig kolonisering” eller ”dysbios” har denna klass av bakterier visat sig i djurmodeller producera kortkedjiga fettsyror och andra bioaktiva ämnen, vilket påverkar epitelcellens hälsa och integritet. Hur dessa medlare påverkar den omogna tarmen fortsätter att utforskas. Denna undersökningslinje har stödts ytterligare av observationsstudier som har visat att ammande spädbarn (inte ammade bröstmjölk) och de avancerade snabbare till full enteral matning var mindre benägna att utveckla NEC än sina motsvarigheter.

E coli, Klebsiella arter, Enterobacter cloacae, P aeruginosa, Salmonella arter, S epidermidis, C perfringens, C difficile och C butyricum växer vanligtvis i avföringskulturer. Klebsiella arter, E coli, S epidermidis och jäst identifieras oftast på peritoneala kulturer. Svampinfektion tros vara en opportunistisk infektion i närvaro av ett förändrat värdtarmförsvarssystem.

Nya opportunistiska och patologiska bakterier identifieras och specificeras, särskilt som skyddande roll av probiotika fortsätter att belysas. Modersmjölksersättningar som är förorenade med organismer som Cronobacter-arter (tidigare kallat Enterobacter sakazakii) komplicerar ytterligare bilden om formeln eller bakterierna är inblandade i sjukdomen eller omvänt om bröstmjölken eller bakterierna är skyddande.

Observation av en epidemi eller kluster av fall under en kort period i ett barnkammare efter sporadiska fall stöder nyckelrollen hos infektiösa organismer i NEC. Barnkammare är kända för att uppleva akuta gastrointestinala (GI) sjukdomar i samband med dessa utbrott, och inrättandet av åtgärder för infektionskontroll har följaktligen minskat frekvensen av NEC.

Råttungar koloniserade med Staphylococcus aureus och Escherichia coli uppvisade ökad förekomst och svårighetsgrad av nekrotiserande enterokolit jämfört med de vars tarmar var befolkade med olika bakteriearter. Avgiftsliknande receptorsignalering av tarmslemhinnans transmembranproteiner åstadkommes genom bindning av specifika bakteriella ligander som förmedlar det inflammatoriska svaret; karaktären av tarmbakteriemiljön tros spela en roll i uppreglering eller nedreglering av tarminflammation via avgiftsreceptorsignalering.

Många prematura barn får frekventa exponering för bredspektrum antibakteriella medel, vilket ytterligare förändrar den intra-tarmbakteriella miljön. Framsteg i genomsekvensering av tarmmikrobiomet hos friska såväl som drabbade för tidiga spädbarn, tillsammans med rollerna som värdmolekylära och immunfaktorer, fortsätter att väcka fler frågor än svar om multifaktoriell etiologi för detta förödande tillstånd.

Att NEC är relaterat till tarmkolonisering av patogen flora stöds av fynd som visar administrering av fysiologisk flora minskar förekomsten av NEC. Den skyddande effekten av bröstmjölk anses delvis vara relaterad till leverans av Lactobacillus-arter som på något sätt reparerar tarmmiljön. Arbete av Blackwood et al tyder på att mekanismen är mer elegant: Både in vitro- och in vivo-modeller visade förbättrad tarmintegritet hos råttungar som matades med L rhamnosus och L plantarum-probiotika. Genom att öka kapillärtäta korsningar upplevde testade djur mindre tarmskada jämfört med kontrolldjur när de utmanades med ett känt cellulärt toxin.

Intestinal ischemi

Epidemiologiskt har vissa noterat att spädbarn som exponerats för intrauterina miljöer markerade av nedsatt blodflöde i placentan (dvs. moderns högt blodtryck, preeklampsi, kokain exponering ) har en ökad förekomst av NEC. På liknande sätt har spädbarn med postnatalt minskat systemiskt blodflöde, vilket man finner hos patienter med patent ductus arteriosus eller medfödd hjärtsjukdom (båda anses riskfaktorer för NEC), också en ökad incidens. Spädbarn med patent ductus arteriosus har särskilt hög risk för att utveckla NEC om farmakologisk tillslutning försöks.

En retrospektiv analys jämförde resultaten av NEC hos patienter med medfödd hjärtsjukdom med utfall av NEC hos patienter utan medfödd hjärtsjukdom; studien visade förbättrade resultat hos patienter med hjärtsjukdom. Detta något kontraintuitiva resultat betonar ytterligare den multifaktoriella patofysiologin som ligger bakom NEC.

Djurmodeller av inducerad tarmiskemi har identifierat dess betydande roll i utvecklingen av NEC. Patologiskt inducerar ischemi ett lokalt inflammatoriskt svar som resulterar i aktivering av en proinflammatorisk kaskad med mediatorer såsom PAF, TNF-a, komplement, prostaglandiner och leukotriener såsom C4 och interleukin 18 (IL-18). Denna potentiella roll av kanske till och med antenatal inflammation i den eventuella kliniska förekomsten av NEC stöds ytterligare av en nyligen systematisk genomgång av bevisen som visar en stark korrelation mellan klinisk och / eller histologisk korioamnionit och efterföljande NEC.

Förändringar i hepatobiliär cellövergångsintegritet resulterar i läckage av dessa proinflammatoriska ämnen och gallsyror i tarmlumen, vilket ökar tarmskador. Cellulära skyddsmekanismer såsom epidermal tillväxtfaktor (EGF), transformerande tillväxtfaktor β1 (TGF-β1) och erytropoietin är nedreglerade, vilket komprometterar ytterligare barnets förmåga att montera ett skyddande svar. Efterföljande noradrenalinfrisättning och vasokonstriktion resulterar i splanchnic ischemi, följt av reperfusionsskada.

Tarmnekros resulterar i brott mot slemhinnebarriären, vilket möjliggör bakteriell translokation och migrering av bakteriellt endotoxin i den skadade vävnaden. Endotoxinet interagerar sedan synergistiskt med PAF och en mängd andra proinflammatoriska molekyler för att förstärka det inflammatoriska svaret.

Aktiverade leukocyter och tarmepitelxantinoxidas kan sedan producera reaktiva syrearter, vilket leder till ytterligare vävnadsskada och cell Experimentell administrering av PAF-hämmare i djurmodeller har inte visat sig lindra tarmslemhinneskador. Många andra modulatorer av inflammatoriska respons studeras både in vivo i djurmodeller och in vitro i ett försök att mildra eller förhindra sjuklighet och dödlighet orsakad av fulminant nekrotiserande enterokolit.

Intestinal mucosal immaturity

NEC är huvudsakligen en sjukdom hos prematura spädbarn. Även om cirka 5-25% av spädbarn med NEC är födda på heltid, har studier visat en markant minskad risk för NEC med ökande graviditetsålder.Detta resultat antyder att mognad av GI-systemet spelar en viktig roll i utvecklingen av NEC.

Det för tidiga nyfödda barnet har många fysiska och immunologiska försämringar som äventyrar tarmens integritet. Magsyra- och pepsinproduktionen minskar under den första levnadsmånaden. Exokrin insufficiens i bukspottkörteln är associerad med låga nivåer av enterokinas, enzymet som omvandlar trypsinogen till trypsin, vilket möjliggör hydrolys av tarmtoxiner. Slemutsöndringen från omogna bägceller minskar. Tarmrörligheten försämras och peristaltisk aktivitet är dåligt samordnad. Slutligen är sekretoriskt immunglobulin A (IgA) bristfälligt i tarmkanalen hos prematura spädbarn som inte matas med bröstmjölk.

I det för tidiga spädbarnet, mukosal cellulär omogenhet och frånvaron av mogen antioxidativ mekanismer kan göra slemhinnebarriären mer mottaglig för skada. Tarmreglerande T-cellaggregat är ett förstklassigt försvar mot luminala patogener och kan induceras av samlingar av små lymfoida aggregat, som är frånvarande eller bristfälliga hos det för tidiga barnet.

Experimentella och epidemiologiska studier har noterat att utfodring med bröstmjölk har en skyddande effekt. emellertid är donator bröstmjölk som har pastöriserats inte lika skyddande. Mjölk innehåller sekretoriskt immunglobulin A (IgA), som binder till tarmens luminala celler och förbjuder bakteriell transmural translokation. Andra beståndsdelar av bröstmjölk, såsom IL-10, EGF, TGF-β1 och erytropoietin, kan också spela en viktig roll för att förmedla det inflammatoriska svaret. Oligofruktos uppmuntrar replikering av bifidobakterier och hämmar kolonisering med laktosjäsande organismer.

Mjölk har visat sig innehålla PAF-acetylhydrolas, som metaboliserar PAF; för tidig bröstmjölk har högre PAF-acetylhydrolasaktivitet (så mycket som fem gånger större i en studie) än mjölk som samlats in från kvinnor som levererades under tiden.

Man har länge misstänkt att initiering av tidig enteral utfodring är associerad med NEC, som delvis utlöstes av observationen att ofödda spädbarn sällan utvecklar NEC. Vissa serier har rapporterat minskade frekvenser av NEC när utfodringsvolymerna reduceras, men en nyare multicenter, matchad fallkontrollstudie (EPIFLORE: Epidemiologic Study of Flora) som omfattar data från 64 neonatala intensivvårdsavdelningar rapporterade det motsatta. Tidigare, i en prospektiv randomiserad studie, hittade Book et al en signifikant ökning av utvecklingen av NEC bland prematura spädbarn som fick en hyperosmolär grundformel jämfört med dem som fick en mjölkformel. Det komplexa förhållandet mellan utfodring och NEC förvirras ytterligare av erkännandet av att NEC är mycket mer benägna att inträffa hos spädbarn som får packad röda blodkroppar (RBC), särskilt hos spädbarn som matas in i munnen. Upp till en tredjedel av alla NEC-fall hos spädbarn med mycket låg födelsevikt kan förekomma inom 24-48 timmar efter RBC-transfusion, med den högsta risken som potentiellt är hos spädbarn som transfunderats med den allvarligaste anemin.

Medfödd genetisk predisposition

Tvillingstudier har föreslagit att känsligheten för NEC kan påverkas av en genetisk komponent. Med tanke på den frekventa subtila och ospecifika karaktären av att presentera symtom kan identifiering av en biomarkör för spädbarn med högre risk att utveckla nekrotiserande enterokolit ha en betydande inverkan på sjuklighet och dödlighet.

Djurmodeller har fokuserat på enkel-nukleotidpolymorfier (SNP) som negativt påverkar medfödda immunsvar mot bakterieantigener. En sådan SNP, upptäckt i genen som kodar för karbamoyl-fosfatsyntetas I (det hastighetsbegränsande enzymet för produktion av arginin), har enligt uppgift associerats med en ökad risk för NEC.

En nyare studie av 184 nyfödda rapporterade en koppling mellan den funktionella SNP IL-6 (rs1800795) och utvecklingen av NEC (6-faldig ökning) samt en ökad svårighetsgraden av NEC (7-faldig ökning av stadium III-sjukdom) hos vita nyfödda. Det fanns också en koppling mellan TRIM21 (rs660) (ökad incidens) och TGFβ-1 (rs2241712) (minskad incidens) med NEC-relaterad perforering.

Spädbarn med distinkta genotyper av olika cytokiner har också associerats med högre frekvenser av NEC. Med tanke på samspelet mellan inneboende, infektiösa, ischemiska, inflammatoriska, iatrogena och miljöfaktorer kan förändringar i uttryck av proinflammatoriska och / eller antiinflammatoriska medlare spela en roll i neonatal känslighet för sjukdomen.

Läkemedel

Många läkemedel har varit inblandade som en riskfaktor i NEC. Xantinderivat, såsom teofyllin och aminofyllin, saktar tarmens rörlighet och producerar syrefria radikaler under deras metabolism till urinsyra.Indometacin, som används för att behandla patent ductus arteriosus, kan orsaka splanchnic vasokonstriktion vilket leder till nedsatt tarmintegritet. Vitamin E, som används för att behandla retinopati av prematuritet, är känt för att försämra leukocytfunktionen och har associerats med NEC. Hämmare av magsyrasekretion förändrar pH i tarmmiljön, vilket därefter påverkar tarmfloran. Flera nyligen genomförda studier, inklusive metaanalys, har identifierat en högre förekomst av NEC hos spädbarn som exponerats för gastriska antacida.

Resultaten från en multicenter, prospektiv, observationsstudie tyder på att ranitidinbehandling hos spädbarn med mycket låg födelsevikt är förknippad med en ökad risk för infektioner, en 6,6 gånger högre risk för NEC och en betydligt högre dödlighet.

Många av de mest prematura spädbarnen exponeras in utero för magnesiumsulfat (MgSO4) som administreras till mamman för en mängd olika obstetriska indikationer. Data finns som tyder på en neuroskyddseffekt av MgSO4 på det extremt för tidiga spädbarnet har ytterligare ökat användningen, vilket väcker oro för en ökad risk för NEC hos dessa spädbarn. I en retrospektiv (2011-2014) kohort på över 4000 extremt prematura spädbarn sågs ingen skillnad i oddskvoter för risken för NEC hos MgSO4-behandlade spädbarn (n = 2055) jämfört med dem utan sådan exponering (n = 2300 ).