3 Choroidens roll i ögontillväxtreglering
Choroid ligger mellan RPE och sclera. I de flesta arter kan den delas in i fem skikt histologiskt, med början från den inre (retinala) sidan: Bruchs membran, choroicapillaris, Hallers lager, Sattlers lager och suprachoroidea, med alla utom det första lagret till stor del vaskulär, även om suprachoroiden hos fåglar innehåller stora endotelfodrade utrymmen (lacunae), som liknar lymfatiska kärl. 90,91 Koroid innehåller också en mängd icke-vaskulära celler, inklusive melanocyter, fibroblaster, icke-vaskulära glatta muskelceller, och immunkompetenta celler, som stöds av kollagenösa och elastiska element. 21 Traditionellt har koroid tilldelats sina huvudsakliga funktioner, tillförsel av syre och näringsämnen till den yttre näthinnan, ljusabsorption (pigmenterad koroid), termoregulering och modulering av det intraokulära trycket. , pekar nyligen studier på en roll för koroid vid okulär fokusjustering, inklusive emmetropisering, och därmed reglering av ögontillväxt, vilket öppnar upp möjligheten till ny apeutiska tillvägagångssätt för närsynthetskontroll.21 Att belysa underliggande signalvägar och mekanismer är viktiga första steg.
Ibland kallas koroidal logi, förändringar i koroidal tjocklek som svar på pålagd defokus beskrivs först i unga kycklingar, som också visa de mest dramatiska förändringarna av alla djur som studerats. Dessa förändringar tjänar till att flytta näthinnan mot det förändrade fokusplanet. Medan choroid av unga kycklingar är cirka 250 μm tjock centralt och 100 μm tjock perifer, liknar däggdjur och primater, som svar på väsentlig påtänkt myopisk defokus, t.ex. med + 15 D-linser, ökar choroidens choroid dess tjocklek signifikant, vilket påverkar en motsvarande stor, kompenserande brytningsförändring. 21,42,92–94 Med pålagd hyperopisk defokus tunnas koroid istället för att förtjockas och drar näthinnan bakåt mot det förändrade bildplanet. I brytningsvillkor är nettoeffekterna inducerad hyperopi respektive myopi. Formberövande, som också inducerar närsynthet, orsakar också koroidal gallring, men här tjänar justeringen till näthinnans position ingen kompenserande roll. Dessa förändringar i koroidtjocklek inträffar mycket snabbt, och detekteras med högfrekvent ultraljud på några minuter hos unga kycklingar. 11,34,42,94,95 Liknande koroidresponser har dokumenterats hos andra djur, inklusive marsvin, marmosets, makaker och människor senast, även om förändringsskalan är mycket mindre än vad som observerats hos kycklingar i samtliga fall. 21,96
De mekanismer som ligger bakom ovannämnda koroidala tjockleksförändringar återstår att klargöras och Det är möjligt att olika mekanismer ligger till grund för förtjocknings- och gallringssvaren. Hittills har relaterade förändringar i blodflödet och strukturen beskrivits i kycklingar, tillsammans med tvåvägsförändringar i permeabiliteten hos den koroidala kärlsystemet, dvs. minskat under formbrist och ökat under återhämtning från formbrist myopi.97-99 Proteinet innehållet av suprachoroidala vätskor har också rapporterats minskat i formberövade ögon och ökat efter att normal syn har återställts, i överensstämmelse med anatomisk lokalisering av tjockleksförändringarna till de yttre koroidala lakunerna hos kycklingar. 21,97 Förmodligen fungerar dessa proteiner som osmotiska medel för att reglera vatteninnehållet och därmed tjockleken hos den yttre choroid, med proteoglykaner bland identifierade molekyler rapporterade vara förhöjda i ögonen som bär positiva linser eller vid återhämtning (efter avlägsnande av diffusor) .94 Det har också spekulerats i att icke-vaskulära glatta muskelceller bidra till koroidala tjockleksförändringar, genom att dra ihop sig eller slappna av vid behov.94 I vilken utsträckning observerade förändringar i koroidalt blodflöde bidrar till tjockleksförändringar via relaterade förändringar i kärldiametrar återstår att klargöras, men kan vara signifikanta, åtminstone hos däggdjur och primater vars koroider tycks sakna lakuner. RPE: s roll som tillsynsmyndighet för en eller flera av dessa händelser återstår också att fastställa. På den mest grundläggande nivån är det möjligt att RPE, genom att reglera jon- och vätskeutbyte mellan näthinnan och koroidan, bidrar till att reglera koroidtjockleken. 16,21 Alternativt kan mer komplexa signalkaskader vara inblandade. Exempelvis har två DA-receptoragonister, apomorfin och kinpirol, administrerade genom intravitreal injektion, kopplats till övergående koroidal förtjockning; båda hämmar också linsinducerad närsynthet och båda har potentiell tillgång till receptorer på RPE, även om näthinnans verkningsställen är troliga alternativ.100 Likaså har retinal glukagon kopplats till förändrad ögontillväxt och intravitreal injektion av exogent glukagon rapporteras modulera de koroidala tjockleksförändringarna som orsakas av visuella manipulationer.101
Av tillgängliga djurmodeller för närsynthet har kycklingen har mest studerats i termer av regleringsmekanismer, med glukagon och retinsyra (RA) som är föremål för ett antal studier. Bilderna för båda är komplexa. När det gäller glukagon, uttrycker kyckoroiden såväl som näthinnan glukagon och dess receptorer, 30 och koroidala glukagonproteinnivåer rapporteras öka med kortvarig (upp till en dag) positiv linsförslitning och vara oförändrad av negativa linser.102 Dessutom verkar insulin, som i allmänhet har motsatta verkningar mot glukagon, också modulera koroidaltjockleken, uppenbarligen genom en RPE-beroende mekanism, vilket demonstreras in vitro med preparat för kycklingögon, i vilket tillsatt insulin förtunnat koroid, i närvaro av antingen RPE eller RPE-konditionerat medium.101.103 Det finns också starka bevis som implicerar retinal och koroidal RA i ögontillväxtreglering.21 I förhållande till koroid visar RA tvåvägsförändringar som svar på visuella manipulationer som saktar (positiv lins och avlägsnande av diffusorer) eller accelererar (negativ lins eller diffusor) ögontillväxt.104 Koroidalt uttryck av RA-syntetiserande enzym, retinaldehyddehydrogenas 2, uppvisar också differentiella regler på med negativ och positiv linsbehandling, såväl som återhämtning från formbrist.105,106
Förutom att fungera som en fokuseringsmekanism kan koroid också spela en viktig roll för att reglera skleral tillväxt och ombyggnad. Modulering av skleral proteoglycansyntes tycks vara ett av målen för koroidal RA.106,107. Dessutom uttrycker och syntetiserar koroid en mängd olika tillväxtfaktorer och enzymer, inklusive bFGF, TGF-β, vävnadsplasminogenaktivator (t-PA) och matrismetalloproteinaser, som alla har kopplats till skleral ombyggnad och / eller reglering av ögontillväxt. 22,105,108–111 Exempelvis har TGF-β-gen under utveckling av myopi visat sig uttrycka differentiellt i koroid i kycklingar, om än inte 105,111 Trots skillnaden mellan kycklingar och trädsnäckor som noterats i förhållande till koroidalt TGF-β-genuttryck, pekar andra studier på genuttryck i både trädsnäckor och marmosets på att koroid påverkas av ögontillväxtreglering. Microarray-genprofilering applicerad på RPE / choroidpreparat från marmosets som genomgår linsbehandling av motsatta tecken, avslöjade förändrat uttryck av ett antal av de 204 screenade generna, inklusive proteintyrosinfosfatasreceptor typ B, TGF-β-inducerad och FGF-2.112 Intressant, i trädspetsen observerades liknande differentiella genuttrycksmönster i koroid med tre olika visuella manipulationer (negativ lins, formberövande och kontinuerligt mörker), vilket antyder en vanlig myopi-inducerande molekylär signalkaskad, åtminstone inom koroidet. 113,114
Nya studier av kyckling ger också ett intressant perspektiv på den potentiella roll som medlemmar i VEGF-familjen spelar i ögontillväxtreglering. De är mest kända för sina roller i angiogenes, och VEGF-antagonister som bevacizumab, en antikropp mot human VEGF, används nu allmänt kliniskt vid behandling av åldersrelaterad makulopati. De senaste åren har emellertid en utvidgning av deras kliniska användning ökat till att inkludera andra makulära patologier, inklusive myopisk makulopati.115 Resultaten att medlemmar i VEGF-familjen och deras receptorer uttrycks således i kyckling, och intravitreal injektion av bevacizumab hämmar både utveckling av form-deprivation myopi och den koroidala förtjockningen under återhämtningen från form-deprivation myopi hos kycklingar innebär en grundläggande roll för denna familj i att reglera koroidal funktion.116,117
Ytterligare studier om koroidens roll i ögontillväxt reglering och underliggande signalvägar och mekanismer kan leda till utvecklingen av nya terapeutiska tillvägagångssätt för myopi-behandling genom modulering av koroidala funktioner.
Se vidare kapitel ”Sklerala mekanismer bakom okulär tillväxt och närsynthet” (skrivet av Ravi Metlapally och Christine F. Wildsoet).
