Publiceringsdatum: juni 2016
Prostatacancer är den vanligaste maligniteten bland amerikanska män, med en beräknad årlig incidens på 180.890, redovisat för ett av fem nya cancerfall hos män.1 Den näst vanligaste orsaken till cancerdöd hos amerikanska män förväntas prostatacancer ta livet av 26 120 män i detta land 2016.1 För män med kastreringsresistent prostatacancer (CRPC ), medianöverlevnad varierar från nio till 34 månader, beroende på många faktorer, inklusive men inte begränsat till, närvaron av metastaser, placeringen och volymen av metastaser, förekomsten av komorbiditeter, graden av erkänd och förhörd symptomatologi, etc .2
Medan metastaser kan spridas i stor utsträckning vid avancerad prostatacancer, 3 påverkar sjukdomen huvudsakligen benutrymmet. Faktum är att prostatacancer har en affinitet att metastasera till ben, vilket ger en matris rik på faktorer som stimulerar tillväxten av tumörceller och främjar en ond cirkel av metastaser och benpatologi.4 I de tidiga stadierna av avancerad prostatacancer lossnade maligna celler från den primära tumören migrerar lokalt, invaderar blod eller lymfkärl och kan spridas i hela kroppen.4-6 En gång i blodomloppet har metastatiska celler (dvs. ”fröna”) en minskad överlevnad utanför den primära tumören (dvs. ”hemlandet”) på grund av immunförsvaret och därmed kräva lämplig ”jord” för implantation.5 Följaktligen kan ”fröna” företrädesvis migrera till ben (dvs. ”värdlandet”, såsom illustreras i figur 1) .4-6
Cirka 90% av männen med avancerad prostatacancer kommer att utveckla benmetastaser, 8 och cirka 50% av männen som konverterar från androgenkänsligt tillstånd till icke-metastatisk (M0) CRPC kommer att utveckla benmetastaser inom två år.9 Metastaseruppstår företrädesvis i ben i ryggraden, bäckenet och revbenen, där rödmärg är vanligast, 5,6 såväl som uppstår i skallen och långa ben i extremiteterna.5,6,8
Variable Migratory Pathways of Bone Metastaser – De flesta män med kliniskt lokaliserad prostatacancer som utvecklar benmetastaser kommer att göra så många år efter att den primära tumören har tagits bort, vilket tyder på en fördröjning av tiden mellan den initiala interventionella behandlingen och den första indikationen på biokemisk återfall / PSA-återfall, alltså antyder mikrometastaser.3 Metastaserande prostatacancerceller tros förbli vilande i benmärgen i flera år innan de omvandlas till en proliferativ fenotyp som driver metastatisk progression.3 Helgen-sekvensering har belyst den genomiska utvecklingen av CRPC, från initial tumörgenes, genom förvärv av metastatisk potential, till utveckling av kastreringsmotstånd.10 Resultat från genomstudier stöder teorin om progression från vila till prol iferering, varigenom tumörceller som delar ett gemensamt arv reser från en plats till en annan samtidigt som de behåller sitt genetiska avtryck.10 I dessa studier har monoklonala och polyklonala metastaserande tumörceller visat sig företrädesvis och ofta migrera mellan avlägsna platser snarare än som separata vågor från primär tumör (figur 2) .10 Dessa observationer stöder hypotesen ”frö och jord”, som hävdar att metastatisk potential inte alltid är en variabel enbart av den primära tumören utan kan förvärvas som en fördröjd händelse eller inträffa på avlägsna platser av metastaser. .10
Benmetastaser är förknippade med högre dödlighet
Benmetastatisk sjukdom indikerar en dålig prognos hos män med prostatacancer och korrelerar med signifikant dödlighet. I en dansk kohortstudie av 23 087 incidentpatienter med prostatacancer, av de 22 404 männen utan benmetastaser vid diagnosen, levde 56% vid fem år (95% konfidensintervall: 54,9-56,7), jämfört med 3% av de 2578 män som diagnostiserades med benmetastaser (95% KI: 2,2-3,4) .11 Metastasstället kan ha djupgående prognostiska konsekvenser. I en analys av 3 857 män från SEER-databasen som presenterade metastatisk prostatacancer mellan 1991 och 2009, var progression från ben till flera metastatiska platser associerad med ökad dödlighet (Figur 3) .12 I den analysen var metastasplatsen, efter justering för confounders, framkom som en oberoende prognostisk faktor. 12 Noterbart var att patienter som hade enbart benmetastaser hade 1,5 gånger högre sannolikhet för dödsfall jämfört med män med endast lymfkörningsinvolvering (P = 0,02) .12 Dessutom hade män med ben plus visceral metastaser hade 1,3 gånger högre sannolikhet för att dö kontra män som bara hade benmetastaser. 12 (se figur 3)
Effekt av benmetastaser på livskvalitet – Dödlighet överväganden, benmetastaser kan också signifikant påverka kvaliteten på livet som en konsekvens av deras associerade effekter.Medan trötthet är det mest stressande symptomet som citeras av män med mCRPC, kan 14 patienter med benmetastaser också uppleva smärta såväl som aktivitetsbegränsande livsstil, obehag, 15,16 extremitetssvaghet, 15 neurologiskt nedsatt, 17 dyspné, 15 nedsatt rörlighet, 15 förlust av urinblåsan och tarmfunktionen, 15 mild sensorisk förlust eller domningar, 15 aptitlöshet, 18 sömnstörningar.16 I synnerhet antyder en amerikansk undersökning från 2015 på uppdrag av Bayer HealthCare att nästan sju av 10 (68%) av män med avancerad prostatacancer ignorera eller underrapportera deras symtom till sina vårdgivare.19 De vanligaste rapporterade symtomen från deltagarna i undersökningen inkluderade: 19

• • Trötthet: 85%
• • Över hela kroppen smärta eller värk: 55%
• • domningar eller svaghet: 55%
• • sömnsvårigheter som ett resultat av smärta: 42%
• • svårighet utför normala aktiviteter: 40%
• • Ångest eller ångest till följd av smärta: 40%
• • Kräkningar: 25% 18
• • aptitlöshet18

Med tanke på frekvensen – och rutinmässig underrapportering – av symtom, måste vårdpersonal fokusera på och vara mer proaktiv när det gäller att diskutera symtom med sina patienter och deras vårdgivare (vanligtvis en make eller en annan familj medlem) med prostatacancer.
Ekonomisk börda för benmetastaser
Benmetastatisk sjukdom bär också en betydande ekonomisk börda för det amerikanska sjukvården, särskilt när patienter upplever skelettrelaterade händelser (SRE). En modell från SEER-databasen uppskattade en livstidskostnad för sjukvård på $ 140,501 (95% KI: $ 140,252- $ 140,780) per person för män ≥65 år som diagnostiserades med prostatacancer från 1991 till 2002. I en matchad fallkontrollstudie av hälso- och sjukvårdsutnyttjandekostnader bland 1131 äldre patienter med stadium IV metastatisk (M1) prostatacancer och SRE, fick de som genomgår ryggmärgskompression med samtidig operation en genomsnittlig kostnad på 82 868 $ (95% KI: 67 472 $ – 98 264 $). De näst dyraste SRE-grupperna var de som endast genomgick benkirurgi ($ 37.496; 95% KI: $ 29.684- $ 45.308), patologisk fraktur med samtidig operation ($ 34.169; 95% KI: $ 25.837- $ 42.501), endast ryggmärgskompression ($ 25.793; 95 % KI: 20 933 – $ 30 653), och endast patologisk fraktur ($ 14 649; 95% KI: 6537 – $ 22 761).
Är tidigare upptäckt av metastatisk bentillstånd av värde?
De betydande prognostiska och ekonomiska konsekvenserna av benmetastaser i prostatacancer har fått forskare att undersöka om tidigare upptäckt av metastaserande ben är av värde. För män med stadium M0-kastratresistent sjukdom (dvs. prostatacancer som inte har spridit sig bortom närliggande lymfkörtlar) rekommenderar gruppen Prostatacancer Radiographic Assessments for Detection of Advanced Recurrence (RADAR) en första avbildningssökning när det prostataspecifika antigenet ( PSA) -nivån är minst 2 ng / ml. Om den tidigare skanningen är negativ rekommenderar RADAR-gruppen en andra skanning när PSA är lika med 5 ng / ml och upprepar skanning vid varje fördubbling av PSA-nivån därefter, baserat på PSA-test var tredje månad. Gruppen varnar för överbildning i praktiken och rekommenderar därför inte att skanna nydiagnostiserade lågriskpatienter och de flesta medelriskpatienter. När det gäller kostnadseffektivitet rekommenderar RADAR-gruppen konventionell benscintigrafi med användning av technetium 99 (99mTc) och buk / bäcken / bröst beräknad tomografi (CT) som avbildningsmetoder för initialtestning.22 Andra nya avbildningsmetoder finns tillgängliga (Tabell 1), och RADAR-gruppen föreslår att man använder vanlig radiografi, magnetisk resonanstomografi (MRI) och 18F-natriumfluorid (NaF) med positronemissionstomografi (PET) eller CT (särskilt för detektion av osseösa metastaser); dessa tester bör utföras efter läkarens bedömning vid behov, eftersom de kan behövas för att klargöra tvetydiga skador.22,23 (se tabell 1)

Som visas i tabell 1, PET / CT-skanningar med spårämnen, såsom 18F NaF, erbjuder känslighet och specificitet som är överlägsen benscintigrafi och införlivas ofta i riktlinjer. 22
Användning av ALP och PSA för att förutsäga risk för benmetastatisk sjukdom
Alkaliskt fosfatas (ALP), när det används i kombination med PSA, kan vara en effektiv oberoende markör för att förutsäga risken för att utveckla metastaserad bensjukdom, vilket rapporterats i en studie av 203 män med asymptomatisk, behandlingsnaiv prostatacancer (tabell 2). I multivariata analyser från denna studie uppvisade kombinationen av förhöjd ALP och PSA (där patienter med antingen förhöjd PSA ELLER förhöjd ALP kategoriserades som positiva) det bästa screeningvärdet för att detektera benmetastaser, med en känslighet på 98,2% och en specificitet av 48,6% .26 ALP och PSA, tillsammans med RADAR-gruppens rekommendationer, kan således användas för att detektera uppkomsten av benmetastaser hos asymptomatiska individer.22,26 (se tabell 2)
Övervaka viktiga benrelaterade parametrar som prognostiska faktorer för total överlevnad
Flera benrelaterade parametrar, inklusive de som anges i tabell 3, har validerats som individuella prognostiska variabler för total överlevnad i patienter med mCRPC.27 I en analys av det prognostiska värdet av flera benspecifika parametrar hos 1901 patienter som var inskrivna i en internationell, multicenter, randomiserad, dubbelblind fas 3-studie, var följande faktorer signifikant associerade med längre överlevnad.27 (Se Tabell 3)
Ändra terapeutiskt tillvägagångssätt när sjukdomen fortskrider
Närvaro eller frånvaro av metastaser är en av de viktigaste faktorerna som påverkar det kliniska synsättet för att hantera prostatacancer.22 Platsen / volymen av metastaserad prostatacancer kan utvecklas över tiden för enskilda patienter, en process som har viktiga kliniska konsekvenser.22 När cancer sprider sig till benet, bör läkaren ompröva det terapeutiska tillvägagångssättet som ett som skiftar från tre inte bara den primära prostatacancer utan också för att behandla benmetastaser, eftersom kliniska terapeutiska ingrepp i metastatisk bensjukdom kan påverka resultaten.3,10 På samma sätt, när cancer sprider sig från ben till inälv, bör det kliniska tillvägagångssättet fokusera på behandling av visceralt metastaser också.28
Sammanfattning
Vid utformningen av en behandlingsplan för prostatacancer bör läkaren överväga konsekvenserna av hur metastatisk sjukdomsplats, plats och tumörbörda kan utvecklas över tiden.10,22 Avancerad prostatacancer är anmärkningsvärt för övervägande bosatt i benen.4-6 Eftersom den stora majoriteten av män med avancerad prostatacancer kommer att utveckla benmetastaser, vars närvaro indikerar en dålig prognos, är också associerad med ökad dödlighet och sjuklighet.8,12 Män med benmetastaser upplever vanligtvis flera och varierande symtom som kan påverka livskvaliteten negativt.13-18

Tidig upptäckt av benmetastaser kan därför informera kliniskt beslutsfattande och kan förhöras genom utvärdering av laboratorie-, klinisk- och patient- och vårdgivaresymptombedömning. RADAR-gruppen rekommenderar specifika strategier för att möjliggöra tidig identifiering av metastaser hos patienter med prostatacancer.22 Dessutom kan ALP plus PSA vara en effektiv markör för att förutsäga risken för metastaserad bensjukdom.26 Slutligen, eftersom prostatacancer är associerad med ökad dödlighet som sjukdom migrerar från lokaliserade till flera metastaser, 12 är det viktigt för kliniker att anpassa sitt kliniska tillvägagångssätt när sjukdomen fortskrider.22
Skriven av: Neal Shore, MD, FACS

1. Siegel, R.L., K.D. Miller och A. Jemal, Cancerstatistik, 2016. CA: en cancertidskrift för kliniker, 2016. 66 (1): s. 7-30.
2. Kirby, M., C. Hirst och E.D. Crawford, karaktäriserar den kastreringsresistenta populationen av prostatacancer: en systematisk översikt. International journal of clinical practice, 2011. 65 (11): s. 1180-92.
3. van der Toom, E.E., J.E. Verdone och K.J. Pienta, spridda tumörceller och vila i metastasering av prostatacancer. Aktuell åsikt inom bioteknik, 2016. 40: s. 9-15.
4. Yin, J.J., C.B. Pollock och K. Kelly, Mekanismer för cancermetastas till benet. Cellforskning, 2005. 15 (1): s. 57-62.
5. Bagi, C.M., skelettimplikationer av prostatacancer. Journal of musculoskeletal & neuronala interaktioner, 2003. 3 (2): s. 112-7.
6. Kingsley, L.A., et al., Molecular biology of bone metastasis. Molekylär cancerterapi, 2007. 6 (10): s. 2609-17.
7. Pienta, K.J., et al., Cancer diaspora: Metastas bortom frö- och jordhypotesen. Klinisk cancerforskning: en officiell tidskrift från American Association for Cancer Research, 2013. 19 (21): s. 5849-55.
8. Bubendorf, L., et al., Metastatiska mönster av prostatacancer: en obduktionsstudie av 1589 patienter. Human patology, 2000. 31 (5): s. 578-83.
9. Smith, M.R., et al., Sjukdom och värdegenskaper som prediktorer för tid till första benmetastas och död hos män med progressiv kastreringsresistent icke-metastatisk prostatacancer. Cancer, 2011. 117 (10): s. 2077-85.
10. Gundem, G., et al., Den evolutionära historien om dödlig metastaserad prostatacancer. Nature, 2015. 520 (7547): s. 353-7.
11. Norgaard, M., et al., Skelettrelaterade händelser, benmetastaser och överlevnad av prostatacancer: en befolkningsbaserad kohortstudie i Danmark (1999 till 2007). The Journal of urology, 2010. 184 (1): s. 162-7.
12. Gandaglia, G., et al., Inverkan av metastasplatsen på överlevnad hos patienter med metastatisk prostatacancer. Europeisk urologi, 2015. 68 (2): s. 325-34.

13. Resnick, M.J. och D.F. Penson, livskvalitet med avancerad metastaserad prostatacancer. Urologiska kliniker i Nordamerika, 2012. 39 (4): s. 505-15.
14. Colloca, G., et al., Incidens och korrelater av trötthet vid metastatisk kastreringsresistent prostatacancer: En systematisk granskning. Klinisk könsorgancancer, 2016. 14 (1): s. 5-11.
15.Farrell, C., Bone metastases: utvärdering, hantering och behandlingsalternativ. British journal of nursing, 2013. 22 (10): s. S4, S6, S8-11.
16. Autio, K.A., et al., Förekomst av smärta och smärtstillande användning hos män med metastaserad prostatacancer med användning av ett patientrapporterat resultatmått. Journal of oncology practice / American Society of Clinical Oncology, 2013. 9 (5): s. 223-9.
17. Selvaggi, G. och G.V. Scagliotti, Hantering av benmetastaser vid cancer: en översyn. Kritiska recensioner inom onkologi / hematologi, 2005. 56 (3): s. 365-78.
18. Hamilton, W., et al., Kliniska särdrag av metastaserande cancer i primärvården: en fallkontrollstudie med medicinska journaler. Den brittiska tidskriften för allmän praxis: tidskriften för Royal College of General Practitioners, 2015. 65 (637): s. e516-22.
19. MenWhoSpeakUp Prostatacancersymptomundersökning – Amerikanska resultat. 2015 27 maj 2016]; Tillgänglig från: https://www.menwhospeakup.com/prostate-cancer-survey/.
20. Stokes, M.E., et al., Livstids ekonomisk börda för prostatacancer. BMC-hälsovårdsforskning, 2011. 11: s. 349.
21. Jayasekera, J., et al., Den ekonomiska bördan av skelettrelaterade händelser bland äldre män med metastaserad prostatacancer. PharmacoEconomics, 2014. 32 (2): s. 173-91.
22. Crawford, E.D., et al., Utmaningar och rekommendationer för tidig identifiering av metastatisk sjukdom vid prostatacancer. Urologi, 2014. 83 (3): s. 664-9.
23. Koo, P.J. och E. David Crawford, (1) (8) F-NaF PET / CT och (1) (1) C-Kolin PET / CT för initial upptäckt av metastaserande sjukdom vid prostatacancer: översikt och potentiellt utnyttjande. Onkologi, 2014. 28 (12): s. 1057-62, 1064-5.
24. O ”Sullivan, GJ, FL Carty och CG Cronin, Imaging of bone metastasis: An update. World journal of radiology, 2015. 7 (8): s. 202-11.
25. Mhawech-Fauceglia, P. , et al., Prostata-specifikt membranantigen (PSMA) proteinuttryck i normala och neoplastiska vävnader och dess känslighet och specificitet i prostatadenokarcinom: en immunhistokemisk studie med användning av mutiple tumörvävnad mikroarrayteknik. Histopatologi, 2007. 50 (4): s. 472-83.
26. Moslehi, M., et al., Förutsägare av benmetastas vid iscensättning av asymptomatiska behandlingsnaiva patienter med prostatacancer. 5): s. 286-9.
27. Fizazi, K., et al., Benrelaterade parametrar är de viktigaste prognostiska faktorerna för total överlevnad hos män med benmetastaser från kastreringsresistent prostatacancer. Europeisk urologi, 2015. 68 (1): s. 42-50.
28. Halabi, S., et al., Meta-Analys Evaluating the Impact of Site of Metastasis on Overall Survival i n Män med kastreringsresistent prostatacancer. Journal of clinical oncology: officiell tidskrift för American Society of Clinical Oncology, 2016. 34 (14): s. 1652-9.