För frisläppande: Maj 4, 2015

För första gången har forskare identifierat ett befintligt läkemedel som saktar tillväxten av den dödligaste hjärntumören i barndomen.

Läkemedlet begränsade tumörens tillväxt i en labskål och förbättrade överlevnadstiden hos möss som fick tumören implanterad i hjärnan, enligt forskare vid Stanford University School of Medicine, i samarbete med kollegor vid andra institutioner. Arbetet är anmärkningsvärt eftersom sjukdomen, en hjärnstamcancer som kallas diffus inneboende pontin. gliom, är nästan alltid dödlig och saknar en effektiv behandling.

En artikel som beskriver resultaten publicerades online den 4 maj i Nature Medicine.

”Det har gjorts över 200 kliniska prövningar av kemoterapi läkemedel för DIPG, och ingen har visat några överlevnadsfördel ”, säger Michelle Monje, MD, doktor, biträdande professor i neurologi vid Stanford och seniorförfattare till tidningen. ”Men dessa försök genomfördes innan vi visste någonting om den unika biologin hos denna tumör.”

Även om de prekliniska uppgifterna i den nya studien är uppmuntrande, varnade Monje att läkemedlet, panobionstat, behöver testas ytterligare i en noggrant övervakad klinisk prövning på människa. Forskargruppen planerar nu en sådan studie på barn med DIPG. Panobinostat godkändes nyligen av Food and Drug Administration för behandling av en form av blodcancer.

Läkemedlet reparerar en del av det cellulära maskineriet som nu är känt för att vara defekt i DIPG-tumörceller, visar den nya forskningen. ”En viktig sak som är fel med DIPG-cancerceller korrigeras av panobinostat”, säger Monje, som också behandlar DIPG-patienter i sin roll som pediatrisk neuro-onkolog vid Lucile Packard Children’s Hospital Stanford. De nya uppgifterna visade dock också att vissa DIPG-celler utvecklar resistens mot läkemedlet, vilket innebär att det sannolikt kommer att behöva kombineras med andra läkemedel för att uppnå bästa resultat hos människor. ”Jag tror inte att det här är ett botemedel, men jag tror att det kommer att hjälpa”, sa hon.

En förödande diagnos

DIPG drabbar 200-400 barn i skolåldern i USA varje år och har en femårs överlevnad på mindre än 1 procent; hälften av patienterna dör inom nio månader efter diagnos. Strålning ger bara en tillfällig utsättning från tumörens tillväxt. Dessutom är den inoperabel: Den växer genom hjärnstammen, där andning och hjärtslag kontrolleras, ”med de friska och sjuka cellerna trassliga som två ullfärger stickade ihop”, sa Monje.

Tumören har också varit svår att studera. Eftersom det inte avlägsnas kirurgiskt eller biopsieras, saknade forskare i årtionden DIPG-vävnad för att undersöka i ett laboratorium. Det förändrades för ungefär sex år sedan, när Monje och andra forskare började be patienternas familjer att överväga att donera tumörer för forskning efter patientens död. Som ett resultat 2009 var en studie under ledning av Monje den första i världen som rapporterade om en serie DIPG-celler som kunde studeras i en maträtt. Nyligen har forskare bestämt att 80 procent av DIPG-tumörer har en mutation i histon 3, ett av proteinerna som packar DNA. Mutationen skadar regleringen av DNA i celler som är involverade i cancer – en form av epigenetisk förändring.

Jag tror inte att det här är ett botemedel, men jag tror att det kommer att hjälpa.

I den nya studien undersökte forskargruppen 16 DIPG-cellinjer härledda från patients tumörer mot 83 möjliga kemoterapidroger och utsatte celler för små prover av varje läkemedel. Läkemedlen valdes eftersom de ansågs ha möjliga effekter mot hjärntumörer och redan användes hos människor eller utvecklades för mänskligt bruk.

Av de 83 läkemedlen visade endast ett litet antal löfte om att bromsa tumören cellernas tillväxt. Teamet spårade sex av läkemedlets dos-responsförhållande på DIPG-celler och valde panobinostat för vidare studie. De bekräftade sedan styrkan och mekanismen för panobinostat mot DIPG och visade att det normaliserade några av de skadliga epigenetiska förändringarna i cellerna och minskade också uttrycket av gener associerade med cancercellstillväxt.

Teamet visade vidare att , hos möss som hade DIPG-tumörer implanterade i hjärnstammarna, bromsade panobinostat direkt in i hjärnstammen tumörtillväxten. De gav också läkemedlet systemiskt genom att injicera det i möss med DIPG-tumörer och visade att tillräckligt med panobinostat nådde hjärnstammen för att förlänga djurens överlevnad.

I en skål, DIPG-celler som överlevde initiala doser av panobinostat utvecklade viss resistens mot läkemedlet, fann studien.Teamet fann emellertid också att en kemikalie som heter GSKJ4, som tidigare har visats hämma DIPG-celler, fungerade synergistiskt med panobinostat, där de två medlen motverkade kända mekanismer för epigenetisk dysfunktion i DIPG-cellerna. Även om GSKJ4 inte är godkänt som läkemedel ökar upptäckten möjligheten att utveckla kombinationer av läkemedel för att behandla DIPG.

”Målet är multimodal behandling”

”Det är uppenbart att nästa steg är att ta reda på vad vi säkert kan kombinera med panobinostat för att öka dess effektivitet, säger Monje. Förutom den planerade kliniska prövningen, som kommer att testa om panobinostat ensam förbättrar överlevnadstiden hos barn med DIPG, kommer hennes team också att screena andra läkemedel i kombination med panobinostat. ”Målet är multimodal behandling för att förbättra resultaten för barn med DIPG,” sa hon.

Pappersledande författare är Yujie Tang, doktor, en postdoktor vid Stanford; Catherine Grasso, doktor, postdoktor vid Oregon Health & Science University; och Nathalene Truffaux, doktorand, doktorand vid University of Paris-Sud.

Andra medförfattare från Stanford är postdoktorer Lining Liu, PhD, och Wenchao Sun, PhD; Life Science Research Associates Pamelyn Woo, Anitha Ponnuswami och Spenser Chen; och Tessa Johung, medicinstudent.

Andra seniorförfattare är Charles Keller, MD, som var vid Oregon Health & Science University när forskningen genomfördes och är nu vetenskaplig chef och tillfällig verkställande direktör för Children’s Cancer Therapy Development Institute i Fort Collins, Colorado; Jacques Grill, doktor, doktor vid University of Paris-Sud; och Ranadip Pal, doktor, docent i elektroteknik och datateknik vid Texas Tech University.

De samarbetade med forskare vid Université d’Evry-Val d’Essone i Frankrike; Texas barncancercenter och Baylor College of Medicine; Johns Hopkins University; National Cancer Institute; VU University Medical Center i Amsterdam; Cincinnati Children’s Hospital Medical Center; sjukhuset för sjuka barn och University of Toronto i Kanada; Children’s National Health Systems i Washington, DC; och universitetssjukhuset i Navarra i Spanien.

Finansieringen av forskningen tillhandahölls av The Lyla Nsouli Foundation, Children’s Oncology Group, DIPG Collaborative (The Cure Starts Now Foundation, Reflections of Grace Foundation, Smiles for Sophie Foundation, Cancer-Free Kids Foundation, Carly’s Crusade Foundation, Jeffrey Thomas Hayden Foundation, Soar with Grace Foundation), Accelerate Brain Cancer Cures Foundation, CureSearch for Childhood Cancer och Team Julian Foundation.

Ytterligare finansiering var tillhandahållen av National Institutes of Health (bidrag K08NS070926), Alex’s Lemonade Stand Foundation, McKenna Claire Foundation, Connor Johnson Memorial Fund, Dylan Jewett Memorial Fund, Elizabeth Stein Memorial Fund, Dylan Frick Memorial Fund, Abigail Jensen Memorial Fund, Zoey Ganesh Memorial Fund , Wayland Villars DIPG Foundation, Jennifer Kranz Memorial Fund, Unravel Pediatric Cancer, Virginia & DK Ludwig Fund for Cancer Research, Price Family Charitable Fund, Matthew Larson Foundation, Godfrey Family Fund in Memory of Fiona Penelope, Child Health Research Institute i Stanford, Anne T. och Robert M. Bass Endowed Faculty Scholarship in Pediatric Cancer and Blood Diseases, Etoile de Martin, Foundation LEMOS och Le Defi de Fortunee, Scott Carter Foundation, Semmy Foundation, Department of Defense, Marie Curie (en stiftelse i Storbritannien), spanska hälsoministeriet, St. Baldrick’s Foundation och Iron Matt Foundation.

Information om Stanfords avdelning för neurologi & Neurologiska vetenskaper, som också stödde arbetet, finns på http://neurology.stanford.edu.